Update 2014: Hämatologie - A. Wacker, Reutlingen

Update Hämatologie 2014Dr. A. Wacker

Leitender Oberarzt Bereich Hämatologie und OnkologieMedizinische Klinik I

A. Wacker 2014

Multiples Myelom

Myeloproliferative Neoplasien

Lymphome und chronisch lymphatische Leukämie CLL

A. Wacker 2014

Multiples Myelom

A. Wacker 2014

Klonale Evolution bei Myelomen

Morgan & Kaiser, Hematology 2012

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Symptomatisches Multiples Myelom

„International Myeloma Working Group“, 2003

• Hyperkalzämie

• Niereninsuffizienz (myelombedingt) ( Kreatinin > 2 mg/dl)

• Anämie (Hb <10g/dl)

• Knochenläsionen (Osteolysen und/oder Kompressions-frakturen)

• Andere: Symptomatische Hyperviskosität, Amyloidose, häufige bakterielle Infektionen, Proteinurie

Indikationen für Therapie

C

R

A

B

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Therapieüberblick beim multiplen Myelom

Jung Älter Alt

Hochdosistherapie (HDT)

Altersadaptierte HDT

Kombinations-CTX

KomorbiditätMono-CTX

Dosisreduzierte Chemotherapie

50 55 60 65 70 75 80 85 Jahre

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Multiples Myelom ‐ Therapie

„Neue“ Substanzen:

1. Thalidomid („Contergan“)2. Bortezomib/Velcade®3. Lenalidomid/Revlimid®4. Pomalidomid/Imnovid®

In Studien:

5. Elotuzumab6. Carfilzomib/Kyprolis®7. Panobinostat8. Obatoclax9. Situximab10. Quisinostat11. Ixazomib12. Daratumumab

„Alte“ Substanzen:

1. Bendamustin2. Melphalan3. Cyclophosphamid4. Dexamethason5. Anthrazykline6. Vincaalkaloide7. Etoposid….

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Multiples Myelom – Neues 2014

• Zulassung für Bortezomib und Thalidomid für die Induktionstherapie vor Hochdosistherapie

• Zulassung von Bortezomib in Kombination mit Dexamethason

• Zulassung von Pomalidomid (Drittlinie) 08/2013

• s.c.‐Gabe von Bortezomib wird zunehmend Standard

A. Wacker 2014

FortschritteASH 2012: Continued Improvement in Survival in Multiple Myeloma and the Impact of Novel Agents Shaji K. Kumar et al., Mayo Clinic Rochester, MN

5-JÜR 2001-2005: 48%5-JÜR 2006-2010: 66%

Patienten > 65 Jahre5-JÜR 2001-2005: 31%5-JÜR 2006-2010: 56%

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A. Wacker 2014


Chronisch myeloische Leukämie

Primäre Myelofibrose

Polycythämia vera

Essentielle Thrombozythämie

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Chronische myeloische Leukämie

• Klonale myeloproliferative Erkrankung einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle

• Philadelphia‐Chromosom

A. Wacker 2014

Epidemiologie der CML

1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 2005;55:74-108. 2. Weisberg E, et al. Br J Cancer. 2006;94:1765-1769.3. Frazer R, et al. Ulster Med J. 2007;76(1):8-17.

Die CML macht 15% aller adulter Leukämien aus2

Inzidenz = ca. 1–2 pro 100.000/Jahr3

Mittleres Alter beim Auftreten der CML= 45 - 55 Jahre3

Geschätzte neu auftretendeKrebsfälle im Jahr 20041

Geschätzte neu auftretendeFälle adulter Leukämienim Jahr 20102

LeukämienAlle Krebsarten

CMLAndere adulte Leukämien

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Klinischer Krankheitsverlauf der CML

BlastenkriseAkzeleriertePhase

ChronischePhase

Mehrheit der mitCML‐CP

diagnostiziertenPatienten

1%‐14% Blasten (PB oder KM)Keine Symptome oderwenig milde SymptomeCa. 5‐6 Jahre

15%‐29% Blasten (PB oder KM)Multiple zytogenetischeAnomalienDauert Monate

≥ 30% Blasten (PB oder KM)Blasten bilden Tumore außerhalb des KnochenmarksRascher tödlicher Verlauf

Faderl S, et al. N Engl J Med. 1999;341(3):164-172.

PB, peripheres Blut; KM, Knochenmark;

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Therapie der CML von 1865 - 2012

1900 19501850

Arsen Bestrahlungder Milz Busulfan

2000

Hydroxyurea

Stammzell-transplantation

Interferon-a

Imatinib

Nilotinib (2007)

Dasatinib (2006)

Bosutinib (2013)

Ponatinib (2013)

Palliative Therapie Kurative Therapie Heilung?Keine Therapie

1865 1903 1953 1964 1975 1983 1999 2005

A. Wacker 2014

Überleben nach der Diagnose CML: Zwischen 1983 und 2011

1970

2000

1990

1980

1960

2012

Deutsche CML-Studiengruppe

A. Wacker 2014

Geschätzte Prävalenz der CML in Europa bis zum Jahr 2050

0

50000

100000

150000

200000

250000

300000

350000

400000

2000 2005 2010 2015 2020 2025 2030 2035 2040 2045 2050

Präv

alen

z

Jahr

Incidence 2000: 1/100.000Incidence 2000: 1,5/100.000Incidence 2000: 2/100.000

Annahmen: Population: 500 Millionen, Mortalität: 2% pro Jahr, Inzidenz steigt um ca. 0,01/100.000 pro Jahr an

Zunahme der Prävalenz um 20%-25% pro Jahr

Adaptiert von R. Hehlmann

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Chronische myeloische Leukämie

Zugelassene Tyrosinkinaseinhibitoren 2014:

‐ Imatinib (Glivec®) Ödemneigung, GI‐NW, Myalgien‐ Dasatinib (Sprycel®) Pleuraerguss‐ Nilotinib (Tasigna®) AVK, Haut, Cephalgien‐ Bosutinib (Bosulif®) Diarrhoe, Hepatotoxizität‐ Ponatinib (Iclusig®) nur bei T315I‐Mutation !

erhebliche vaskuläre NW !

Auswahl des TKI in Abhängigkeit von Alter, Comorbidität und Risikoscore der Grunderkrankung

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Primäre Markfibrose/PMF

Ruxolitinib (Jakavi® Tbl./Novartis) seit 08/2012 zugelassen für die Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose, Post‐Polycythaemia‐vera‐Myelofibrose oder Post‐Essentieller‐Thrombozythämie‐Myelofibrose.

A. Wacker 2014

Polycythämia vera

A. Wacker 2014

Polycythämia vera

− Klonale Stammzellerkrankung mit im Vordergrund stehender EPO‐unabhängiger Proliferation der Erythropoese

−Gehäuftes Auftreten thromboembolischer Komplikationen in Abhängigkeit vom Hämatokrit

− Im Spätstadium Übergang in Myelofibrose mit hämatopoetischer Insuffizienz möglich

−Übergang in akute Leukämie möglich− In > 95 % Nachweis einer Jak2‐V617F‐Mutation

Therapie:‐ Aderlässe‐ Zielhämatokrit < 45 % anzustreben

‐ Senkung der Rate an schweren thromboembolischen Komplikationen oder Tod durch kardiovaskuläre Ereignisse um ca. 70 % bei Hk < 45 % vs. Hk 45‐50 % (NEJM 2012)

‐ Ggf. antiproliferative Therapie mit Hydroxyurea oder Interferon (jüngere Patienten)

A. Wacker 2014

Polycythämia vera

A. Wacker 2014

Polycythämia vera

Zulassung für Ruxolitinib für 2015 erwartet.

Compassionate use‐Programm für Ruxolitinib für Patienten mit HU‐refraktärer PV oder HU‐Unverträglichkeit ab Anfang 2015 in RT.

Aber weiterhin:

‐ Aderlässe mit Ziel‐Hk < 45 %‐ Hydroxyurea‐ Ggf. ASS oder Antikoagulation

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Lymphome

A. Wacker 2014

Lymphome – WHO‐Klassifikation 2008Reifzellige B‐Zell‐LymphomeChron. Lymphozyten‐Leukämie (B‐CLL)/kleinzellig‐lymphozytisches Lymphom (C91.1)Prolymphozyten‐Leukämie (B‐PLL) (C91.3)Lymphoplasmozytisches Lymphom (C83.0)Waldenström‐Makroglobulinämie (C88.0)Splenisches Marginalzonen‐Lymphom (C83.0)Haarzellen‐Leukämie (C91.4)Splenisches B‐Zell‐Lymphom/Leukämie, nicht klassifizierbar (z. B. C83.0)splenisches diffuses kleinzelliges B‐Zell‐Lymphom der roten PulpaHaarzellen‐Leukämie (s. o.)Plasmazell‐Myelom (Plasmozytom) (C90.0)Plasmazell‐Leukämie (C90.1)Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) (D47.2)Solitäres Plasmozytom (C90.3)Extraossäres Plasmozytom (C90.2)Primäre Amyloidose (E85.0–E85.9)Schwerkettenkrankheit mit ihren Unterformen (C88.2)Extranodales Marginalzonen‐B‐Zell‐Lymphom des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes (MALT‐Lymphom) (C88.4)Nodales Marginalzonen‐B‐Zell‐Lymphom (C83.0)Follikuläres Lymphom Grad 1 (C82.0)Follikuläres Lymphom Grad 2 (C82.1)Follikuläres Lymphom Grad 3 n. n. b. (C82.2), Grad 3a (C82.3), Grad 3b (C82.4)Primäres kutanes follikuläres Lymphom (C82.6)Mantelzell‐Lymphom (C83.1)Diffuses großzelliges B‐Zell‐Lymphom (DLBCL), n. n. b. (C83.3, C83.5):T‐Zell‐/histiozytenreiches großzelliges B‐Zell‐Lymphomprimäres DLBCL des ZNSprimär kutanes DLBCL des BeinesEBV‐positives DLBCL des Älteren (C88.7)Diffuses großzelliges B‐Zell‐Lymphom, assoziiert mit chronischer EntzündungALK‐positives großzelliges B‐Zell‐Lymphom (C83.3)Plasmoblastisches Lymphom (C83.3)Großzelliges B‐Zell‐Lymphom bei HHV8‐assoziierter multizentrischer Castleman‐Erkrankung (C83.8)Intravaskuläres großzelliges Lymphom (C83.8)Primäres Lymphom der serösen Körperhöhlen (C83.8)Mediastinales großzelliges B‐Zell‐Lymphom (des Thymus) (C85.2)Burkitt‐Lymphom (C83.7)B‐Zell‐Lymphom, unklassifizierbar, mit Eigenschaften von diffus‐großzelligen B‐Zell‐Lymphomen und Burkitt‐Lymphom (C83.7)B‐Zell‐Lymphom, unklassifizierbar, mit Eigenschaften von diffus‐großzelligen B‐Zell‐Lymphomen und klassischem Hodgkin‐Lymphom (C83.6)Lymphomatoide Granulomatose (C83.8)Precursor‐B‐Zell‐Lymphome (C83.5)/‐Leukämien (C91.00)B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie, n. n. b.B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit rekurrenten genetischen VeränderungenB‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(9;22)(q34;q11.2); BCR‐ABL1B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(v;11q23); MLL rearrangiertB‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(12;21)(p13;q22); TEL‐AML1 (ETV6‐RUNX1)B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit HyperdiploidieB‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit Hypodiploidie (hypodiploide ALL)B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(5;14)(q31;q32); IL3‐IGH

B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(1;19)(q23;p13.3); E2A‐PBX1 (TCF3‐PBX1)Precursor‐T‐Zell‐Lymphome (C83.5)/‐Leukämien (C91.00)Precursor‐T‐lymphoblastisches LymphomPrecursor‐T‐Zell‐lymphoblastische LeukämieReife/periphere T‐Zell‐Lymphome und neoplastische NK‐Zell‐ErkrankungenT‐Zell‐Prolymphozyten‐Leukämie (PLL) (C91.6)T‐Zell‐Leukämie der granulierten großen Lymphozyten (LGL) (C91.7)Chronische lymphoproliferative Erkrankung der NK‐ZellenAggressive NK‐Zell‐LeukämieT‐Zell‐Leukämie/‐Lymphom des Erwachsenen (HTLV1‐positiv) (C91.5)Lymphoproliferative Erkrankungen der Kindheitsystemische EBV‐positive T‐Zell‐lymphoproliferative Erkrankung der KindheitHydroa‐vacciniformia‐ähnliches LymphomMycosis fungoides (C84.0)Sézary‐Syndrom (C84.1)Primär kutane CD30‐positive T‐Zell‐lymphoproliferative Erkrankungen (C86.6)Primär kutane periphere T‐Zell‐Lymphome, seltene Subtypenprimär kutanes gamma‐delta‐T‐Zell‐Lymphom (C86.1)primär kutanes CD8‐positives zytotoxisches T‐Zell‐Lymphomprimär kutanes CD4‐positives klein/medium T‐Zell‐LymphomExtranodales NK/T‐Zell‐Lymphom vom nasalen Typ (C86.0)T‐Zell‐Lymphom vom Enteropathie‐Typ (C86.2)Hepatosplenisches T‐Zell‐Lymphom (C86.1)Subkutanes Pannikulitis‐artiges T‐Zell‐Lymphom (C86.3)Angioimmunoblastisches T‐Zell‐Lymphom (C86.5)Peripheres T‐Zell‐Lymphom, n. n. b. (C84.4)Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK‐positiv/negativ (C84.6, C84.7)Hodgkin‐Lymphome (C81)Noduläres Lymphozyten‐prädominantes Hodgkin‐Lymphom (C81.0)Klassisches Hodgkin‐Lymphomnodulär‐sklerosierend (C81.1)lymphozytenreich (C81.4)gemischtzellig (C81.2)lymphozytenarm (C81.3)Histiozytische und dendritische NeoplasienHistiozytisches Sarkom (C96.8)Langerhans‐Zell‐Histiozytose (C96.6)Langerhans‐Zell‐Sarkom (C96.4)Interdigitating dendritisches SarkomFollikuläres dendritisches SarkomFibroblastischer retikulärer ZelltumorIndeterminanter dendritischer ZelltumorDisseminiertes juveniles Xanthogranulom (D76.3)Posttransplant. lymphoproliferative Erkrankungen (PTLD) (C88.7)Frühe Läsionenplasmozytische Hyperplasieinfektiöse‐Mononukleose‐ähnliche PTLDPolymorphe PTLDMonomorphe PTLD (B‐ und NK‐Zell‐Typ)Klassisches Hodgkin‐Lymphom Typ PTLDAndere iatrogen induzierte Immundefizienz‐assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen

A. Wacker 2014

0

20

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Non-Hodgkin‘s Lymphomas - U.S. Male Incidence by Age1973-1975 vs. 1997-1999, All Races

Rates per 100.000 males

Age at diagnosis

1973-19751997-1999

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Häufigkeitsverteilung von B-Zell NHL(Tumorregister München)

andereDiffus –

großzellige Lymphome

B - CLL Follikuläre Lymphome

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Chronisch lymphatische Leukämie CLL

A. Wacker 2014

Klinik CLL

Häufig Zufallsbefund im Blutbild (Leukozytose)

Schmerzlose Lymphknotenschwellung

Milzvergrößerung

Anämie oder Thrombopenie

Gehäufte Infekte

B‐Symptomatik‐ Fieber‐ Nachtschweiß‐ Gewichtsverlust

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Therapieindikationen nach IWCLL

− zunehmendes Knochenmarkversagen−ausgeprägte, zunehmende oder symptomatische Splenomegalie−ausgeprägte, zunehmende oder symptomatische Lymphadenopathie− zunehmende Lymphozytose mit einem Anstieg von > 50% in 2 Monaten oder Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monate.

−autoimmunhämolytische Anämie und/oder autoimmune Thrombozytopenie ohne Ansprechen auf Steroide und andere Standardtherapien

−mindestens eines der folgenden krankheitsbedingten Symptome:● ungewollter Gewichtsverlust ≥ 10% innert 6 Monaten● relevante Einschränkung der Leistungsfähigkeit (ECOG PS ≤ 2)● Fieber > 38,0° C während ≥ 2 Wochen ohne Hinweise auf Infektion● Nachtschweiss während ≥ 1 Monat ohne Hinweise auf Infektion

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Prognose CLL

1. Office for National Statistics. Interim Life Tables, UK. 2008; 2. Montserrat E. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006; 279–284.3. Binet JL, et al. Cancer 1981; 48:198–206; 4. Rai KR, et al. Blood 1975; 46:219–234.

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Therapie CLL (DGHO‐Leitlinie)

A - Alemtuzumab, allo SZT - allogene Stammzelltransplantation, B - Bendamustin, BSC - Best Supportive Care, C - Cyclophosphamid, Clb - Chlorambucil, C -Cyclophosphamid, CR - komplette Remission, F - Fludarabin, P - Prednison, PD - Progress, PR - partielle Remission, R - Rituximab, SD - stabile Erkrankung,w & w - abwartendes Verhalten;

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Obinutuzumab (GAZYVARO®)

B-Zelle

Effektorzelle

GAZYVAROTM ist ein neuartiger, glykomodifizierter Typ-II-Anti-CD20 Antikörper.Der Antikörper zerstört die bei der CLL stark vermehrten B-Lymphozyten über zwei Haupt-mechanismen:

stark ausgeprägter direkter Zelltod

hohe Rate Anti‐körperabhängige

zelluläre Zytotoxizität

GAZYVAROTM

Niederfellner G et al. Blood 2011; 118:358–367; Ferrara C et al. Biotechnol Bioeng 2006; 93:851–861; Mössner E et al. Blood 2010; 115:4393–4402; Herter S et al. Posterpräsentation ASH 2010 (Abstract 3925); Alduaij W et al. Blood 2011; 117:4519–4529

Andocken an das CD20 Protein auf der Oberfläche des B-Lymphozyten und Auslösung

eines nicht-apoptotischen, durch Lysosomen vermittelten

Zelltods

Hohe Affinität zum FcγRIII-Rezeptor auf Effektorzellen des Immunsystems (z.B. NK-Zellen, Makrophagen) und dadurch ausgeprägte

ADCC

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Obinutuzumab (GAZYVARO®) – CLL11

Goede V et al. N Engl J Med 2014; 370:1101-1110

Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß Prüfarztbeurteilung

*

*

*

GAZYVARO: 1,000 mg Tage 1, 8 und 15 Zyklus 1; Tag 1 Zyklus 2–6, alle 28 TageMabThera: 375 mg/m2 Tag 1 Zyklus 1, 500 mg/m2 Tag 1 Zyklus 2–6, alle 28 TageChlorambucil: 0.5 mg/kg Tag 1 und Tag 15 Zyklus 1–6, alle 28 Tage

A. Wacker 2014


PFS

PFS

OS

OS

Goede V et al. N Engl J Med 2014; 370(12):1101–1110

A. Wacker 2014


Goede V et al. N Engl J Med 2014; 370(12):1101–1110

A. Wacker 2014


Zulassung 07/2014:

GAZYVARO in Kombination mit Chlorambucil wird bei erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) angewendet, die aufgrund von Begleiterkrankungen für eine Therapie mit einer vollständigen Dosis von Fludarabin nicht geeignet sind.

LYN

SYK

BCR

BTK

PLCγ2

PKC

AKT

mTOR

p70s6k elf4E

GSK‐3 NF‐kβpathway

Critical Signaling Pathways and New Targeted Agents in B‐Cell Malignancies

• BCR signaling is required for tumor expansion and proliferation

• BCR signaling up‐regulated in B‐cell malignancies

• New inhibitors are targeting multiple components of BCR signaling including PI3K delta, BTK, and SykIbrutinib

CC-292GDC-0834ACP-196

┬

IdelalisibIPI-145TGR-1202GS-9820AMG-319

FostamatinibGS-9973

PI3Kdelta

Clinical Care Options Oncology

A. Wacker 2014

• Koentwicklung von Janssen und Pharmacyclics

• Orales, small-molecule, inhibitor der BTK, einmaltäglicher Einnahme

• Bildet eine kovalente Bindungan BTK und verursacht einehoch potente Inhibition >24h

• Induziert Wachstumshemmungund Apoptose in B-Zell-Tumoren

• Kein zytotoxischer Effekt auf andere Immunzellen (T-Zellenoder NK-Zellen)

Ibrutinib: First‐in‐Class Covalent Inhibitor der Bruton Tyrosine Kinase (BTK)

Honigberg LA et al, Proc Natl Acad Sci USA.107:13075, 2010Herman SEM et al: Blood 117:6287-6296, 2011

Ponader, et al., ASH Meeting Abstracts 116:45, 2010

A. Wacker 2014

• Stratifizierung nach:• Refraktäre Erkrankung gegenüber einer Chemo-Immuntherapie mit

Purinanaloga (kein Ansprechen oder ein Rezidiv innerhalb von 12 Monaten)• Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer 17p13.1-Deletion (del17p)

Aufnahme von Juni 2012 April 2013

• Offene, randomisierte, multizentrische Phase III-Studie

• Patienten mit Vorbehandlung einer CLL oder eines SLL; nicht geeignet für Behandlung mit Purinanaloga

RANDOMISIERUNG

Ibrutinib oral 420 mg einmal täglich bis zu PD oder nicht akzeptabler Toxizität

n=195

Ofatumumab i.v.12 Verabreichungen über 24 Wochen (Startdosis von 300 mg,

gefolgt von 2000 mg pro Woche über 7 Wochen und dann alle 4 Wochen über

einen Zeitraum von 16 Wochen)n=196

Crossover zu Ibrutinib 420 mg

mit durch IRC bestätigter PD nach Studienende

(n=57)

1:1

Studiendesign RESONATE (PCYC‐1112)

IRC, unabhängiger Prüfungsausschuss; i.v., intravenös; PD, progressive Erkrankung.

n = 391

STUDIENENDE

Byrd JC, et al. N Engl J Med. 2014;371(3):213‐23Resonate

A. Wacker 2014


Medianes PFS nicht erreicht

(PFS-Rate: 88%nach 6 Monaten)

Medianes PFS von 8,1 Monaten

(PFS-Rate: 65 % nach 6 Monaten)

Resonate

78%‐ige Reduktion des Risikos für Progression

oder Tod unter Ibrutinib

A. Wacker 2014


OS-Rate für Ibrutinib:90 % nach 12 Monaten

vs.OS-Rate für Ofatumumab:

81 % nach 12 Monaten

*Der Überlebenseffekt basierte auf einer Analyse, in der die Daten zur Zeit des Crossovers zensiert wurden.

Resonate

57%ige Reduktion des Risikos für Tod unter

Ibrutinib

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Ibrutinib ‐ Nebenwirkungen

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Ibrutinib ‐ Lymphozytose

• Eine Lymphozytose trat bei der Behandlung mit Ibrutinib bei 78% der Patienten auf (Höchstwert nach median 4 Wochen)

• Die Lymphozytose trat bei den Patienten oft in Verbindung mit einer Verkleinerung der Lymphknoten, der Milz als auch einer Verbesserung der Zytopenie auf

• Bei 79 % der Patienten normalisierte sich die Lymphozytenzahl im Verlauf oder reduzierte sich um 50 % des Ausgangswertes

• Patienten mit unmutierten oder mutierten IgHV‐Genen entwickelten eine Lymphozytose in einer ähnlichen Frequenz (77% vs 83%)

• Aber, bei Patienten mit unmutierten IgHV‐Genen normalisierte sich die Lymphozytenzahl schneller und häufiger

Mediane, prozentuale Veränderung der absoluten Lymphozytenzahl (ALC) und der Summe der Produkte der Lymphknoten-Durchmesser (SPD) für alle

Patienten

PCYC-1102

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Ibrutinib (Imbruvica®)

Zulassung Oktober 2014:

IMBRUVICA ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL).

IMBRUVICA ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukamie (CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.

A. Wacker 2014

Ibrutinib (Imbruvica®)

Zu beachten:

Einnahme 1 x tgl. mit einem Glas Wasser

Darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft oder Bitterorangen eingenommen werden

Keine Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren

Keine Kombination mit Kumarinen

Cave in Kombination mit anderen Antikoagulanzien !

In Abhängigkeit von der Größe des Eingriffs prä- und postoperativ für 3-7 Tage pausieren

A. Wacker 2014

Idelalisib (Zydelig®)

A. Wacker 2014

Idelalisib (Zydelig®) – Study 116

Rituximab (6 months)Idelalisib (150 mg BID)

Placebo (BID)Rituximab (6 months)

Disease

Progression

Screen

Double-BlindInitial Therapy Blinded Dose Open-Label

Extension Study 117

Idelalisib (150 mg BID)

Idelalisib (300 mg BID)

Interim Analyses

and Unblinding

Blinded, Independent

Review

Double-BlindContinuous

Therapy

Randomizationand

Stratification

Primary Study 116

Independent Review

Patienten mit relabierter CLL (Median 3 Vortherapien, 90 % mit R)

A. Wacker 2014

Idelalisib (Zydelig®) – Study 116

Overall SurvivalProgression Free Survival

A. Wacker 2014

Idelalisib (Zydelig®) – Trial 116

(n%, (95% CI)02; 101)* Idelalisib + R(n=102)

Placebo + R(n=101) P-value

Overall response 77% (68‐85)NEJM: 81%

15% (9‐23)NEJM: 13% <0.0001

≥50% reduction in lymph nodes 92% (85‐97)NEJM: 93%

6% (2‐13)NEJM: 4% < 0.0001

Coutre, ASCO, 2014, Poster #7012

Improved ORR (OR = 17.3; p < 0.0001) and LNR (OR = 165.5; p < 0.0001)

Lymph Node Response

A. Wacker 2014

Idelalisib (Zydelig®)

Zulassung Europa 09/2014

Zydelig wird in Kombination mit Rituximab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) angewendet:

• die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder• als Erstlinientherapie bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation bei Patienten, die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet sind.

Zydelig wird als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), das refraktär gegenüber zwei vorausgegangenen Therapielinien ist, angewendet.

A. Wacker 2014

Idelalisib (Zydelig®) ‐ Nebenwirkungen

VERY COMMON SIDE EFFECTS4 (may affect more than 1 in 10 people)

InfectionsNeutropoeniaDiarrhoea/colitis 20-40 % Grad 3-4 (> 7/d) 4-13 %Increase in transaminase levels 25-45 % Grad 3-4 (> 5-20 x ULN) 6-13 %Rash 10 % Grad 3-4 (> 30 % BSA) 1-2 %PyrexiaIncreased triglycerides

COMMON SIDE EFFECTS4 (may affect up to 1 in 10 people)

Pneumonitis 3-6 % Grad 3-4 3-4 %

Bei Auftreten von NW Therapie pausieren und umgehend Rücksprachemit behandelndem Hämatologen !

A. Wacker 2014


Therapiealgorithmus (vereinfacht):

fitgo go

unfitslow go

Update 2014: Hämatologie - A. Wacker, Reutlingen

Health & Medicine

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