Update 2018: Prophylaxe und Therapie der HCMV Infektion ... · •Klebsiella pneumoniae...

Köln | Univ.-Prof. J. Janne Vehreschild | Klinik I Für Innere Medizin

Klinische Antibiotikatherapie

Entscheidungsbaum

Klinisches Vorliegen einer

Infektion

Bakterielle Ursache

Schlechte Spontanheilung

Akute Lebensbedrohung

Drohende Folgeerkrankung

Echter Fall

83 Jahre alt, Mann

Wohnt im Pflegeheim

Diskrete Hemiparese li. nach Apoplex

Diabetes mellitus

Demenz

Bekannte Besiedlung mit ESBL E. coli und MRSA

Verringerte Nahrungs-/Trinkmenge seit 7 Tagen

Vermehrtes Schnarchen, verstopfte Nase

Seit 3 Tagen leicht flockiger Urin

Nestelt am SPK

Husten mit Auswurf

Seit 2 Tagen Temp. bis 37,6°C

Körperliche Untersuchung:

Druckschmerz über dem Abdomen, keine Abwehrspannung

Zuckt kurz bei Klopfen der Nierenlager bds.

RG schwer beurteilbar bei deutlicher bronchialer Verschleimung

Diagnostik:

•CRP 60 mg/l

•Leukozyten 13.000 /µl

•Kreatinin 1,4 mg/dl

•Urinstix Erys ++, Leuk +, Nitrit -

•Sono unauffällig

•Röntgen Thorax mit diskreten streifigen Veränderungen bds. basal

Ärztliche Perspektive

„Breite antibiotische Abdeckung“

Prof. G. Fätkenheuer

Therapiestrategien

Gezielte Therapie

Kalkulierte Therapie

Reine Empirie

Prophylaxe

Auswirkungen von Therapiestrategien

% unnötig behandelt

% profitiert

% zu spät

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

PROPHYLAXE EMPIRISCH KALKULIERT PRÄEMPTIV GEZIELT

Gezielte Therapie

•In Kenntnis von Erreger und befallenem Organ

•Frucht einer angemessenen Anamnese und Diagnostik

•Therapie nach spezifischen Leitlinien

•Unkomplizierte Blutstrom- und Atemwegsinfektionen generell 5-8 Tage ausreichend

•Effektivstes Medikament auswählen

•Überflüssiges Spektrum reduzieren

•CAVE: Keine Therapie von Standortmikrobiota

Zwischenfrage

Bei einem Patienten mit Husten und Auswurf wird Haemophilus influenzae im Sputum nachgewiesen.

a) Der Befund weißt auf eine Pneumonie hin und sollte gezielt behandelt werden.

b) Nur wenn andere Zeichen einer Pneumonie bestehen, sollte eine gezielte antibiotische Therapie auf Haemophilus erfolgen.

c) Nur wenn andere Zeichen einer Pneumonie bestehen, sollte eine kalkulierte Therapie erfolgen - unter Berücksichtigung des Haemophilus, aber auch aller anderen Pneumonieerreger.

d) Der Befund ist vollkommen irrelevant.

Cave: Standortmikrobiota

Bei positiver Kultur:

› Wo wurde die Kultur entnommen?

› Welche Bakterien waren zu erwarten?

› Ubiquitäre Bakterien oder ist Nachweis spezifisch?

› Passt der nachgewiesene Erreger zum Krankheitsbild?

Kalkulierte Therapie

•Basiert auf vermutetem oder bekannten klinischen Fokus

•Meist noch keine mikrobiologischen Befunde vorliegend

•Wenn Fokus und Gesamtstatus eine Gefährdung durch verspätete Therapie wahrscheinlich machen

•Therapiedauer nach etablierten Leitlinien

•Re-Evaluation nach ca. 3 Tagen!

•Beispiele:

•Pneumonie

•Pyelonephritis

•Spontan bakterielle Peritonitis

•Eitrige Wundinfektion

Entscheidungsstrategie

Fokus erkennen Ursache bedenken Diagnostik einleiten Erregerspektrum

festlegen

Bekannte Kolonisation

berücksichtigen

Selektionsdruck beachten

Kontraindikationen abwägen

Koinfektionen weiter behandeln

Triagezeitraum festlegen

Behandlung beginnen

« Le microbe, c'est rien, le milieu, c'est tout! »

Pierre Jacques Antoine Béchamp

* 15.10.1816 in Bassing

† 15.04.1908 in Paris

Schematisierung der häufigen endogenen Bakterien bei Infektionen

Gram-negativ - Haemophilus influenzae Escherichia coli Klebsiella spp. Bacteroides spp.

Gram-positiv Staphylococcus aureus β-hämolysierende Streptokokken

β-hämolysierende Streptokokken Enterokokken (BSI) Pneumokokken

Enterococcus spp.

Nosokomial Pseudomonas spp. Candida spp. MRSA

E. coli Klebsiella spp. ESBLE

VRE ESBLE Pseudomonas spp. 4MRGN Clostridium difficile Candida spp.

Schematisierung der häufigen Infektionserkrankungen nach Flora

Erysipel

Abszess, Furunkel, Karbunkel

Port-, ZVK-Infektionen

Wundinfektionen

Otitis

Pneumonie

Sinusitis

Tonsillitis

Appendizitis

Cystitis, Pyelonephritis

Cholecystitis

Sigmadivertikulitis

Multiresistente Besiedlung

I

• Escherichia coli

• Klebsiella pneumoniae

• Citrobacter freundii

II

• Pseudomonas aeruginosa Wildtyp

• Enterobacter cloacae

III

•Acinetobacter baumanii

•Pseudomonas aeruginosa mit Resistenzen

•ESBL

IV

•Carbapenem-Resistenz

I

• Streptokokken Gruppe A

• Vergrünende Streptokokken

II

• Staphylococcus aureus

• Streptococcus pneumoniae

• Enterococcus faecalis

III

• MRSA

• Enterococcus faecium

IV

• VRE

• VRSA

Gra

m-p

ositiv

Gra

m-n

egativ

N

osokom

ial

Penicilline für die empirische Therapie

PAS = Pseudomonas aeruginosa; CNS = Koagulase-negative Staphylokokken; BL- = Enterobakterien ohne Betalaktamase; BL+ Enterobakterien mit Betalaktmase;

ESBLE = ESBL-produzierende Enterobacteriaceae; VRE = Vancomycin-resistente Enterokokken; MRSA = Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus

Teilweise wirksam Größtenteils wirksam

I II III IV I II III IV

VRE MRSACNS

E.faeciumMSSA Pneumok. Streptok. E. faecalis H.influen. BL- BL+

cAMP

ESBLEPAS 4MRGN P.O. I.V. Anmerkung

Penicillin + ++ (+) Anaerobier

+ ++ (+) Anaerobier

+ ++ (+) Anaerobier

(+) ++

++ (+) Anaerobier

++ (+) Anaerobier

++ (+) Anaerobier

++ (+) Anaerobier

Haut

OAW

Darm

Haut

OAW

Darm

Amoxicillin/Clavulansäure, Ampicillin/Sulbactam

Piperacillin

Grampositiv Gramnegativ

Ampicillin, Amoxicillin

Flucloxacillin

Piperacillin/Tazobactam

Ertapenem Ertapenem

Imipenem/Meropenem

Nosokomial Nosokomial

Cephalosporine für die empirische Therapie




VRE MRSACNS


cAMP

ESBLEPAS 4MRGN P.O. I.V.

++

++

++

(+)

++

+

++

++

++

++

Haut

OAW

Darm

Haut

OAW

Darm

Ceftolozan/Tazobactam

Ceftazidim/Avibactam Ceftazidim/Avibactam

Cefipim Cefipim

Ceftarolin

Ceftobiprol

Cefuroxim-axetil


Cefalexin, Cefadroxil

Cefazolin

Cefaclor

Nosokomial Nosokomial

Cefoxitin, Cefuroxim

Cefixim, Ceftibuten

Ceftriaxon, Cefotaxim Ceftriaxon, Cefotaxim

Ceftazidim Ceftazidim

Ceftolozan/Tazobactam


Merksätze Betalaktame

•Cephalosporine haben keine nennenswerte Aktivität gegen

•Anaerobier

•Enterokokken (Ausnahme Letztgenerationscephalosporine)

•Cephalosporine haben allgemein ein breiteres Spektrum, ohne dabei eine bessere „Abdeckung“ einer Standortflora zu erreichen

•Außer Cefalexin und Cefadroxil erreicht bei oraler Therapie kein Betalactam ausreichende Wirkspiegel für Blutstrom- und Knocheninfektionen oder schwerwiegende Infektionen

Andere Antibiotika für die Empirische Therapie




VRE MRSACNS


cAMP

ESBLEPAS 4MRGN P.O. I.V. Anmerkung

++ ++ (+) E. faecalis bei HWI

++ ++ (+) intrazelluläre Bakterien, (+) Anaerobier

++ ++ (+) intrazelluläre Bakterien

++ ++ (+) intrazelluläre Bakterien

Doxycyclin ++ ++ (+) intrazelluläre Bakterien

++

+ ++

++ ++ (+) Anaerobier

** ** ++ (**) Synergie

++ (+) Anaerobier

** ++ (**) nicht bei Pneumonien

++ ++

++ ++ (+) Anaerobier

Haut

OAW

Darm

Haut

OAW

Darm

Tedizolid

Linezolid

Gentamicin/Tobramycin


Ciprofloxacin

Moxifloxacin

Levofloxacin

Makrolide

Doxycyclin

Tigecyclin

Trimethoprim/Sulfomethoxazol Trimethoprim/Sulfomethoxazol

Clindamycin

Nosokomial

Vancomycin, Teicoplanin, Dalbavancin, Telavancin

Daptomycin

Nosokomial


Spezielle Erregergruppen

• Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae

• Behandlung: Fluorchinolone, Makrolide, Doxycyclin

Intrazelluläre („atypische“)

Bakterien

• Clostridium perfringens, Bacteroides spp.

• Behandlung: Penicilline, Clindamycin, Vancomycin, Metronidazol

Anaerobier

Annahmen und Vereinfachungen bei der kalkulierten Therapie

Kein Spektrum kommt ohne grampositive Kokken aus

Nur das Hautspektrum darf gramnegative Erreger ignorieren

Einsparungen des Spektrums erwägen in Abhängigkeit von:

• Klinischer Zustand

• Dynamik des bisherigen Verlaufes

• Ausbreitung der Infektion

• Möglichkeit der Nachbeobachtung

• Compliance des Patienten

• Sicherheit der Diagnose

Selten fulminante Krankheitsverläufe bei:

• Enterokokken

• Koagulasenegative Staphylokokken

• Intrazellulären Bakterien

• Viren

Jedes Schema muss bei Nachweis von Erregern angepasst werden!

Zwischenfrage

Ein stationärer Patient wird nach einer Traverso-OP (Pankreas) auf Visite

hypoton, tachykard und fiebernd angetroffen. Aufgrund einer SO2 von 92% veranlassen

Sie eine Nativ-CT der Lunge. Der Radiologe beschreibt global diskrete streifige Infiltrate, basal betont.

a) Der Patient hat eine nosokomiale Pneumonie

b) Der Patient hat eine Viruspneumonie

c) Der Patient hat eine PCP

d) Der Patient hat eine Lungenembolie

e) Der Befund ist Ausdruck eines beginnenden ARDS

f) Der Befund ist für die akute Situation nicht relevant

(Rein) Empirische Therapie

• Erfolgt ohne eindeutigen Fokus

• Re-Evaluation nach ca. 3 Tagen!

• Typische Auslöser:

•Fieber

•Inflammatorische Biomarker

•Verschlechterung von RR / Puls / Katecholaminbedarf

•Verschlechterung von SO2 / BGA

•Hautzeichen ohne Erfüllung der Galen-Kriterien

› Positive Beispiele:

•Septischer Schock

•Fieber bei Neutropenie < 200 /µl

Die Biomarkerfalle

Biomarker Falsch positive Befunde durch…

Fieber, CRP, BSG Allergien Autoimmunerkrankungen Arzneimittel Fremdkörperreaktion Hämatome Hirnschäden Nicht-bakterielle Infektionen Operation Trauma Tumorleiden

Procalcitonin Arzneimittel Malaria Pilzinfektionen Trauma Tumorleiden

Antibakterielle Prophylaxe

Hohes Infektionsrisiko

Drohende schwere oder lebensbedroh-liche Infektion

Prophylaxe gegen

typische Erreger

Peri-interventionelle Prophylaxe • Endokarditis

• Gastrointestinale Endoskopie • Transcatheter aortic valve implantation

Case 3 Long-term prophylaxis against auto-

infection by commensals

Prophylaxe gegen spezifische Bakterien • Post-Splenektomie / funktionelle Asplenie

• Rezidivierender HWI • Sekundärprophylaxe / Suppressionstherapie bei kontaminierten

Implantaten

Prophylaxe gegen Autoinfektionen durch Kommensalen • Spontan-bakterielle Peritonitis • Prolongierte Neutropenie

• Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung

Spezielle Fragen: Penicillinallergie

Penicillin T-Zell Antigene

Pen

icill

ine

Cep

hal

osp

ori

ne

Romano A et al.; J Allergy Clin Immunol 2016

Vorgehen bei Penicillin-Allergie

Macy E; Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2015 Salkind AR et al.; JAMA 2001 Vaisman A et al.; JAMA Internal Medicine 2017

Reaktionstyp Bedeutung

Milde Typ IV Reaktionen: - Juckreiz - Ausschlag ohne Nesselbildung - Arzneimittelexanthem - Anamnestisch nicht bestätigter Aktenvermerk

a) Stationäre Reexposition mit H1-/H2-Blocker bei Erstdosis und/oder Gabe einer reduzierten Testdosis

b) Verwendung von Cephalosporinen der 3./4.-Generation oder Carbapenemen

Schwere Typ II-IV Reaktionen: - Serumkrankheit - Stevens-Johnson Syndrom - Toxische epidermale Nekrolyse - Akute interstitielle Nephritis - DRESS

Alle Betalaktame vermeiden

Typ I Reaktion: - Anaphylaxie - Angioödem - Asthma - Urtikaria

Verwendung von Cephalosporinen der 3./4.-Generation oder Carbapenemen unter Gabe von Antihistaminika bei Erstdosis und/oder Gabe einer reduzierten Testdosis

80-90% der Patienten mit anamnestischer Penicillinallergie haben keine

nachweisbare Allergie

Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln

Fazit Antibiotikatherapie

Immer Krankheitsmodell entwickeln und gezielte oder kalkulierte Therapie anstreben

Ohne definiertes Krankheitsbild keine empirische Therapie, außer:

› Zeichen der schweren Sepsis (qSOFA: AF > 21/min, Systole < 101 mmHg, GCS < 15)

› Neutropenie < 500 /µl

Kalkulierte Therapie richtet sich nach:

› Erregerherkunft

› Antibiotischer Vortherapie

› Komorbidität

› Krankheitsschwere

Fazit Antibiotikatherapie - Zweifelsfälle

Günstige Rahmenbedingungen:

› Jung, stabil, wenig Komorbidität

› Gute Vitalzeichen

› Gut zu beobachten

› Gute Scores (ECOG, Karnofsky, CRB-65, MASCC..)

Ungünstige Rahmenbedingungen:

› Mindestens ein qSOFA Kriterium erfüllt

› Kann nicht effektiv nachbeobachtet werden

› Erhebliche Immunschwächung

› Schwere Infektionen in der Vorgeschichte

• Beobachtung • Schmaleres Spektrum

• Antibiotika-Triage • Verbreitertes Spektrum

Fazit Antibiotikatherapie - Durchführung

Akut auftretende Infektionen sind mit kurzen, intensiven Therapien erfolgreich zu behandeln

Die Hypothese der Resistenzselektion durch zu kurze Therapien ist widerlegt

Die Untergrenze des Möglichen ist in vielen Bereichen wahrscheinlich nicht erreicht

Klinisch stabile Patienten können bei den meisten Krankheitsbildern früh oralisiert werden

Verlängerte Therapien bei:

• Erregerreservoir

• Schlechter Penetration von Antibiotika am Infektionslokus

• Langsam wachsenden Erregern

Fallbeispiele

Patient 1

› 25 Jahre alt

› Männlich

› Keine Vorerkrankungen

› Seit 7 Tagen Gliederschmerzen, Abgeschlagenheit, Rhinorrhoe, Halsschmerzen

› Seit gestern Fieber bis 38,4°C

Patient 1


› 37,8°C

› Puls: 85/min.

› RR 125/70 mmHg

› Schmerzen beim Vorbeugen

› Klopfschmerz über den Sinus maxillares

Weitere Diagnostik?

Patient 1

• Blutgasanalyse Normalbefund

• Differentialblutbild Normalbefund

• Klinische Chemie: CRP 7 mg/l

• Röntgenbild mit Verschattung von Sinus maxillaris und frontalis

Ihre Empfehlung?

Patient 2

• 54 Jahre alt

• Mann

• Kleinzelliges Bronchialkarzinom

• COPD

• Ambulante Verabreichung von Cisplatin + Etoposid

• Jetzt Fieber in der Neutropenie

• Schmerzen im Mund, schlapp, sonst keine fokalen Beschwerden

Patient 2


› T: 38,6°C

› RR: 120/70 mmHg

› Puls: 86/min.

› O2 Sättigung: 91%

› Diskrete Mukositis

› Diffuser abdomineller Druckschmerz

› Portsystem rechts pektoral

Patient 2

Diagnostik:

› Labor:

CRP: 120 mg/l

PCT: 4,3

› Röntgen Thorax:

Emphysemaspekt, regredienter Tumor

Infiltrat „kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden“

› Blutkulturen werden asserviert

Welche Spektren sind zu bedenken?

Welches Antibiotikum ist geeignet?





Enterococcus spp.




Patient 3

Patient 3

Beim Hausarzt:

› 56 Jahre alt

› Männlich

› War seit Jahren nicht beim Arzt

› Adipositas

› Unwohlsein, Schwellung, Schmerzen im Gesicht seit 3 Tagen

Patient 3


› Erythem ist schmerzhaft und überwärmt

› T: 38,4°C

› Puls: 90/min.

› RR: 100/50 mmHg


Patient 3

Labor:

› Leukozyten: 15,4 x1E9/l

› CRP: 180 mg/l

› PCT: 6,5 µg/l

› Kreatinin: 1,4 mg/dl

› Quick: 58 %


Welche Spektren sind zu bedenken?

Welches Antibiotikum ist geeignet?





Enterococcus spp.




Patient 4

• 54 Jahre alt

• Männlich

• Reanimation bei Myokardinfarkt

• Anschließend Aspirationspneumonie

• Aktuell Tag 18 auf der Intensivstation

• Pat. extubiert, noch somnolent

• Kardiopulmonal zuletzt stabil

• Jetzt Fieber bis 38,2°C

• Piperacillin/Tazobactam seit 9 Tagen

• Vancomycin seit 6 Tagen

Patient 4


› Puls: 130/min.

› RR: 100/50 mmHg


Patient 4

Labor:

› CRP: 120 mg/l (Vortag: 30 mg/l)

› PCT: 0,6 µg/l

› LDH: 250 U/l

› Leukozyten 19.000 /µl

› Urinsediment unauffällig


Pationt 4





Enterococcus spp.




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