Update - Endometriose - Langfristig weniger Schmerzen und ... · Immune function and inflammation...

Prof. Dr. Thomas RömerKlinik für Gynäkologie und Geburtshilfe

Evangelisches Klinikum Köln-Weyertal

Webinar, 18.04.2018

Update - Endometriose -Langfristig weniger Schmerzen

und mehr Lebensqualität

Interessenkonflikte

Prof. Dr. Thomas Römer hat in den letzten 3 Jahren

Honorare für Vorträge und Teilnahmen an Advisory Boards

sowie Erstattungen von Reisekosten von folgenden Firmen

erhalten.

1. Aristo Pharma

2. Bayer Pharma AG

3. Ethicon

4. Exeltis Pharma

5. Dr. Kade Pharma

6. Gedeon Richter

7. Hexal AG

8. Jenapharm GmbH

9. Karl Storz GmbH

10. MSD Sharp & Dohme GmbH

Immune function and inflammation

Cell proliferation and differentiation

Ectopic endometrial cell

Pathogenese der Endometriose

Apoptosis

Ectopic implant

Chronic inflammation

ER βα

PR A B

Invasion and neoangiogenesis

ER βα

PR A B

ProgesteroneEstrogens

GnRH analogs / antagonists

aromatase inhibitors

-Estroprogestins

Progestins

SPRM

+

-

Angiogenesis

inhibitors

Statins

Botanical

extracts

- NSAIDs

Antioxidants-

Thiazolidinediones

Progestins

SPRM+SERM

1.Arruda M, Petta C, Abrao MS et al. Hum Reprod 2003;18:756

Altersabhängige Verzögerung der Diagnostik

Mean of 7 years from the onset of symptoms to diagnosis1

Endometriose in Adoleszenten

Saridogan, E. Womens Health (Lond). 2015;11(5):705-9.

Laparoskopie wegen Schmerzen Therapieresistente Unterbauchschmerzen

Dysmenorrhoe Chronische Unterbauchschmerzen

50%

Endometriose

Keine Endometriose

62%mit

Endometriose

75% mit

Endometriose

50% mit

Endometriose

70% mit

Endometriose

Evangelisches Klinikum Köln-Weyertal

Laparoskopische und histologische Diagnose der Endometriose

Patienten Alter Gruppe < 22

Jahre

2012

2013

2014

2015

2016

622

713

694

763

752

60 (9,6 %)

55 (7,7 %)

41 (5,9 %)

57 (7,5 %)

47 (6,3 %)

Gesamt 3544 260 (7,3 %)

Klinische Symptomatik und Lokalisation der

Endometriose

Klinische Symptomatik Lokalisation

Dysmenorrhö Peritonealendometriose

Dyspareunie Rectovaginale Endometriose

Rezidivierende Cystitiden Blasendachendometriose

Zyklische Narbenschmerzen Narbenendometriose

Zyklische Oberbauchschmerzen Zwerchfellendometriose

Hämaturie, zyklische Blasenendometriose

Blasenbeschwerden

Blut im Stuhl, zyklische Darmendometriose

Darmbeschwerden (meist Obstipation)

Römer (2011)

Diagnostik

• Anamnese

- Sterilität / Infertilität

• Klinik

- zyklusabhängige Schmerzsymptomatik

• Palpation

- schmerzhafter Tastbefund

• Sonographie

- Ovarialzysten

• Laparoskopie + Biopsie (Histologie!)

• (CA 125 – Serumwerte)

Endometriose

DIAGNOSTIK (Leitlinien)

➢ CA 125 ist weder zur Diagnostik noch zur

Verlaufskontrolle hilfreich

➢ eine asymptomatische Patientin ohne

Kinderwunsch bedarf nicht generell

einer Therapie (Ausnahme: z. B.

Harnleiterstenose)

➢ Histologische Abklärung zu Differential-

diagnostik anzustreben

World Endometriosis Society:

International Consensus on Endometriosis

Advices early, active pelvic pain management

“Management of pelvic pain should not be

delayed in order to obtain surgical confirmation

of endometriosis”

Johnson NP and Hummelsoj L. Hum Reprod 2013; 28(6): 1552–1568.

Bestimmung der Endometriose-Läsionen durch Laparoskopie nach dem Score der American Fertility Society bzw. American Society forReproductive Medicine): rAFS/rASRM-Score

Aktuelle Klassifikation: ENZIAN• Raumachse = Kompartiment

• Immer die größere Läsion in einem Kompartiment

• B-Kompartiment mit li und re

c klinisch p Resektion, histolog. bestätigt

Inaktive Endometriose

Aktive Endometriose

Therapie der Endometriose 2018

MedikamentösChirurgisch

Zerstörung der Herde

Verhinderung neuerHerde

Exzision der

Läsionen

Adhäsiolyse

Chapron C. Ann NY Acad Sci 2004; Nezhat C. Fertil Steril 2010.

Operative Therapie

Vorteile Grenzen

• definitive Diagnose, ‘see and treat’

• Ausschluß anderer Pathologien

• Staging und Entfernen der Läsionen

• Schmerzbehandlung

• Fertilitätsverbesserung

• Wiederherstellen der Anatomie

• invasiv

• abhängig von Erfahrungen des

Operateurs

• Risiko falsch-negativer Diagnose

• Rezidivrisiko

Operative Therapie bei tief infiltrierender Endometriose

Lokalisation Operatives Vorgehen

Douglasendometriose Resektion in toto

Ligg. sacrouterinae partielle Resektion (LUNA)

Ovar komplette Resektion des Zysten-

balges

Blase Resektion Blasenwand

Ureter Ureterolyse, ggf. Resektion und

Anastomose

rektovaginal Resektion (ggf. mit Darmresektion)

extragenital komplette Resektion

Römer (2015)

Operative Therapie der Ovarial-

endometriose (Leitlinien)

Ziel: Chirurgische Entfernung per Laparoskopie (1. Wahl)

Extraktion des Cystenbalges oder Destruktion des

Zystengrundes (Elektrochirurgisch, Laser)

(Cochrane-Analyse)

Exzision der Koagulation überlegen bezüglich Schmerz-symptomatik

und Rezidiv- und Schwangerschaftsrate

CAVE: Eröffnen der Cyste und Spülen nicht adäquat (80 % innerhalb

von 6 Monaten Rezidiv!)

➢ Wird auch nicht durch eine nachfolgende GnRH-

Analoga-Therapie verringert!

Operative Therapie der Endometriome

Exzision versus KoagulationCochrane - Review

OR

Rezidivrate der Dysmenorrhoe 0,15

Rezidivrate der Dyspareunie 0,08

Rezidivrate der Unterbauchbeschwerden 0,10

Rezidivrate der Endometriome 0,41

Notwendige Zweiteingriffe 0,21

Spontanschwangerschaftsrate 5,21

Lit: Hart RJ et al. Cochrane Database Syst Rev 2008 April CD 004992

Exzision versus Koagulation von Endometriomen

Kissing ovaries

Exzision der Endometriome

Endsitus

Endometriome

• Endometriome in 4.7% (Moore JG et al. 1967) der Adnexbefunde

Laparoskopie Exzision führt zu

✓ Verlust von gesundem Gewebe (Gordts S et al., 2015)

✓ Koagulation für Hämostase zerstörte Blutversorung (Kuroda M., 2012)

✓ reduziert Stimulierbarkeit des Ovars (Somigliana E et al. 2006)

✓ senkt AMH (Hwu YM et al., 2011) (Pacchiarotti A et al., 2014)

Risikofaktoren für Rezidiv 32-40% (Liu X et al., 2007)

✓ vorausgegangene Endometriose-OP

✓ junges Alter bei der Operation

3 cm Grenze in ESHRE Leitlinien haben keine wissenschaftliche Evidenz (Dunselman GAJ et al.,

2014)

Die Entscheidung zur Operation muss immer auch unter dem

Aspekt der potentiellen Schädigung der ovariellen Reserve

getroffen werden.

Anamnese / Klinik

V.a. rektovaginale Endometriose mit Darmbeteiligung

Gynäkologische Untersuchung / Transrektale Endosonographie

Vaginalsonographie

Ggf. Rekto- und Koloskopie

ggf. MRT

Interdisziplinäre Therapieplanung

ggf. Hormonelle Vorbereitung bis zur Operation

Interdisziplinäre Operation (Gynäkologe + Chirurg)

Resektion der rektovaginalen Endometriose

ggf. mit Darmresektion / -anastomose

Medikamentöse Nachbehandlung (Minimum 3 Monate)

Langzeitmedikation Kinderwunschbehandlung

(ggf. auch IVF/ICSI)

Diagnostisches und therapeutisches Vorgehen bei

rectovaginaler Endometriose

Operative Therapie bei

extragenitaler Endometriose

➢ Narbenendometriose (besonders Sectionarbe!)

➢ Endometriose Trokareinstichstelle

➢ Inguinale Endometriose

➢ Resektion in sano anstreben (geringeres Ansprechen einer

Hormontherapie)

➢ Endometriose Zwerchfell

➢ primär hormoneller Therapieversuch (hohes OP-Risiko!)

➢ Ansprechbarkeit auf hormonelle Therapien limitiert!

Nabelendometriose

Zwerchfellendometriose

Lymphknoten mit Endometriose

Endometriose Sectionarbe

Operative Therapie der Endometriose

Wenn operative Therapie, dann radikale Therapie!

Eine insuffiziente Operation kann durch eine

Hormontherapie nicht korrigiert werden, aber eine

Hormontherapie kann ein optimales Operation-

sergebnis langfristig erhalten!

Wann ist eine chirurgische Therapie indiziert?

Laparoskopie sollte idealerweise diagnostisch und

therapeutisch sein!

Hormonell therapieresistente Schmerzen

bestehende Kontraindikationen für

medikamentöse Therapie

akute Notfälle

TIE (nach Versagen hormoneller Therapie)

Malignitätsverdacht

gestörte Organfunktion

Infertilität mit Assoziation zur Endometriose

Int. Endometriosis Clinical Practical Guidelines

OP zum richtigen Zeitpunkt

Op ist nicht die alleinige Lösung

20-40 % keine Verbesserung der Symptomatik nach Op

Inkomplette Entfernung der Herde

Risiko der Op besonders bei Ovarial-, Darm- oder

Blasenendometriose

„Endometriose ist eine chronische Erkrankung“

Wann ist eine medikamentöse Therapie

erforderlich?

*Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2008.

First-line Therapie

Nach der Operation zur Reduktion

der Rezidivrate

Op ist nicht möglich oder wird

abgelehnt

Medikamentöse Therapie

Grenzen

• Operation in einigen Fällen notwendig

• mögliche Nebenwirkungen

• nicht alle geeignet für

Langzeittherapie

Vorteile

• nicht invasiv

• unabhängig von den Erfahrungen des

Operateurs

• Verschiedene Optionen verfügbar

• Langzeittherapie möglich

Möglichkeiten der medikamentösen Langzeittherapie (> 1 Jahr)

1. Kombinierte hormonale Kontrazeption (oral, vaginal)

2. Gestagene

• Systemisch (oral, Injektion)

• lokal (LNG-IUS)

3. GnRH-Analoga

• kontinuierlich (+ add back)

• intermittierend

4. Aromatasehemmer

5. SPRM (?)

Estrogene in KOK können Progression der Endometriose stimulieren

“COCs may be a ‘rescue factor’ for regurgitated endometrial glands that would otherwise undergo necrosis and resorption during the physiologically hypoestrogenic menstrual milieu”

-Vercellini P, et al. Hum Reprod Update 2011

OC user group (n=34) Control group (n=36)

Variable Mean ± SD Range Mean ± SD Range p

FSH (IU/L) 4.73±3.86 0.44-15.39 6.59±0.93 4.99-8.33 0.015

LH (IU/L) 3.46±3.17 0.38-10.39 5.76±2.52 1.43-11.29 0.005

E2 (pg/ml) 27.54 ±16.36 0.57- 62.53 43.10±2.38 24.20-104.03 0.001

(Deb et al., 2012)Mean E2 over 24 hour with oral E2V/DNG

(Zeun S et al., 2009)

Mean E2 over 24 hr with oral EE20g//LNG 100g(Endrtkat J et al., 2002)

The E treshold hypothesis - E2 >50 pg/mL needed to support the

growth of endometriosis lesions (Barbieri R., 1992)

Aufnahme von Ethinylestradiol

EE2 levels vary widely among ♀ on the same COC

Estrogene in KOK können Endometrioseprogressionstimulieren

• # 410 patients with histologically proven endometriosis –

✓ RR in current OC users [1.22 (0.60-2.52)] for all rAFS classifications [NS]

✓ RR in past OC users [2.79 (1.74-5.12)] for all rAFS classifications

✓ RR in past OC users [5.60 (3.20-9.80)] for severe primary dysmenorrhea

✓ RR in past OC users [16.2 (7.80-35.3)] for severe primary dysmenorrhea (DIE)

• Parameters best predict the later finding of DIE

✓ OC user for severe dysmenorrhea ≥18 years of age (8%) vs <18 (21%) [RR 4.2 (1.8-10.0)]

✓ OC use longer 8.4 vs 5.1 years ; at a younger age 16.5 vs 18.1 years [RR 4.5 (1.9-10.4)

(Chapron C et al., 2011)

Wirksamkeit auf das Endometrioserezidiv

einer postoperativer KOK-Anwendung

(>6 Monate)

Koga et al (2015)

Autor Jahr Dysmenorrhoe Chronische UBS Dyspareunie

Seracchioli et al. 2010 ++ n.s. n.s.

Vlahos et al. 2013 ++ + n.s.

Vercellini et al. 2003 + n.s. n.s.

Tammahasamut et

al.

2012 +++ + n.s.

50

Wirksamkeit einer postoperativen

medikamentösen Therapie (>6 Monate) auf das

Rezidivrisiko von Endometriomen (RCT)

Autor Jahr Medikation Patient (n) Follow-

up

(Monate)

Ergebnisse

(Rezidivrate)

P Wert

Seracchioli

et al.

2010 zyklisch OC/

kontinuierlich

OC/EM

75/73/69 24 Zyklisch OC

(14,7%)/kontinui

elrich OC

(8,2%)/EM

(29%)

<.005

Wong et al. 2010 LNG-IUS/

Depot-MPA

15/15 36 Kein Rezidiv in

bei den

Gruppen

NS

Cucinella

et al.

2013 KOK mit

Desogestrel/OC

mit

Gestodene/OC

mit Dienogest/EM

43/44/43/38 24 Desogestrel

(26,5%)/

Gestodene

(31,8%)/

Dienogest

(20,5%)/

EM (74,7%)

<.005 (all

KOK vs.

EM)

Koga et al. (2015)

51

Autor Jahr Medikation Patient (n) Follow-

up

(Monate

)

Ergebnisse

(Rezidivrate)

P Wert

Takamura

et al.

2009 OC für 24

Monate /EM

34/39 24 KOK

(2,9%)/EM

(43,5%)

<.001

Lee et al. 2010 GnRHa 3 or 6

Monate+OC/G

nRHa 3 oder 6

Monate allein

175/187 35

(12-114)

GnRHa+KOK

(7,4%)/

GnRHa allein

(28,9%)

<.001

Vlahos et al. 2013 zyklisch OC/

kontinuierlich

OC

mindestens 6

Monate

167/85 21/23 zyklisch KOK

(16,6%)/

kontinuierlich

KOK (9,1 %)

<.05

Koga et al. (2015)

Wirksamkeit einer postoperativen

medikamentösen Therapie (>6 Monate) auf das

Rezidivrisiko von Endometriomen (Kohortenstudie)

• POP is proved for reducing pain & suppressing the anatomic extent of endometriosis lesions

• Dienogest is approved for treating endometriosis and maybe better than OC pills as a first

line therapy

• OC pills is not indicated for endometriosis

• Estrogen component of OC pills may be counterproductive in an estrogen-dependent disease

e.g. endometriosis

Gestagene besser als KOK!

GnRH-Analoga:

• GnRH-Analoga führen zu ausgeprägtem Estrogen-Mangel und zu

Nebenwirkungen wie Hitzewallungen, Scheidentrockenheit und

Libidoverlust

• der wichtigste limitierende Fakt ist eine Beschleunigung des Verlustes

an Knochenmasse

• Behandlung deshalb auf 6 Monate begrenzt

• Anwendung von GnRH-Analoga gemäß FI auf Frauen mit histologisch

bestätigter Endometriose beschränkt

• Behandlungsdauer kann um einige Monate verlängert werden,

wenn man hormonelle Substanzen hinzufügt, durch die einige

Nebenwirkungen der starken Estrogen-Suppression verhindert werden

(„Add-back“-Therapie)

GnRHa nach operativer Therapie: effektiv in der Prävention von Rezidiven

• Randomisierte Multicenterstudie

mit 269 Patienten

• GnRHa (n=133),

• Ohne Therapie (n=136)

• Rezidivfrequenz nach 1 und 2

Jahren evaluiert

Rezidivfrequenz

in der Gruppe mit GnRHa 1. Jahr: 13.1 %, 2. Jahr: 23.5 %

ohne Therapie: 1 Jahr: 21.4 %, 2. Jahr: 36,5 %

Expektatives

Management

Goserelin

3.6 Tag – 6 Monate

Die postoperative Anwendung von GnRHa verlängert

die rezidivfreie Zeit.

Rationale für die Anwendungen von Gestagenen in der Therapie der Endometriose

Lazzeri L, et al. J Endometriosis 2010;2:169–181;

Kappou D, et al. Minerva Ginecol 2010;62:415–432;

CrosignanI P, et al. Hum Reprod Update 2006;12:179–189

Reduktion der Serum-

estradiolspiegel

Immunmodulatorische

Effekte

Anti-entzündliche

Effekte

Dezidualisierung und Atrophie

des Endometriums

Hemmung der Matrix-

Metalloproteinase

Antiangiogenetischer Effekt

Gestagene

Gestagen Transformationsdosi

s

(mg/Zyklus)

Verfügbare Dosis

(mg/Tablette)

Dienogest (DNG) 6 2

Desogestrel (DSG) 2 0,075

Chlormadinonazetat

(CMA)

25 2

Medroxyprogesteron-

azetat (MPA)

50 5

Dydrogesteron (DYD) 140 10

Transformationsdosen verschiedener

Gestagene im Vergleich

Zur Endometriose-Therapie erforderliche

Gestagendosen

Gestagen Empfohlene Dosis

in mg /Tag

Anzahl der

Tabletten/Tag

Dienogest (DNG) 2 1

Desogestrel (DSG) 0,2 – 0,4 3 – 5

Chlormadinonazetat

(DMA)

4 – 8 2 – 4

Medroxyproges-

teronazetat (MPA)

20 – 100 4 – 20

Dydrogesteron (DYD) 20 – 60 2 – 6

Vergleich der Gestagene bezüglich

der Endometriose-Therapie

Dienogest Andere orale Gestagene

(DSG, CMA, MPA, DYD)

Zulassung Ja Nein

Erforderliche Dosierung 2 mg / Tag Hochdosiert (das 2-20-

Fache der üblichen Dosis)

Gestagen-bedingte

Nebenwirkungen bei

erforderlicher Dosierung

Gering Häufig

Direkte Wirkung auf

Endometriose-Läsionen

Nachgewiesen Nicht nachgewiesen

Einfluss auf die

Knochendichte

Nein Ja (bei höherer Dosierung)

Plazebo-kontrollierte

Studien

Liegen vor Nicht vorhanden

Köhler et al. Int J Gynaecol Obstet. 2010

Auswirkung von Dienogest auf den

Schweregrad der Endometriose nach rAFS/rASRM-

Score

Effekt von DNG auf den rAFS-Score

Endometriotic lesion in the Douglas pouch from one of the first patients treated with

dienogest 2 mg/day for 24 weeks*

Befund vor DNG-Therapie Befund nach 6 Monaten DNG

*Copyright Prof. G. Köhler

Note: The vessels indicated by the short arrows are for orientation

rAFS = Revised Classification of the American Fertility Society

Effekt über 15 Monate

Petraglia F, et al. Arch Gynecol Obstet 2012.

Langzeit-Extension-StudieDauer des DNG-Effektes auf den Schmerz

Anhaltender Effekt

Rückgang der Unterleibsschmerzen(Mittel ± SEM)

Nichtunterlegenheit gegenüber Leuprorelinacetat

nachgewiesen (P = 0,0004)

Strowitzki et al. Hum Reprod 2010

0

10

20

30

40

50

60

70

0 4 8 12 16 20 24

VA

S s

co

re (m

m, m

ean ±

SE

M)

Weeks of treatment

Dienogest, 2 mg

Leuprolide acetate

Effekte von DNG auf Schmerz und Endometriomenach Resektion der Lig. sacrouterina bei TIE

Dienogest

5 % Dienogest

6,7%

Keine Medikation

31,3%

Keine Medikation

43.2%

Gruppe ohne Medikation(%) DNG Gruppe (%)

Anzahl der Patienten 67 59

Therapiedauer - 31±17.6 Monate

Beobachtungszeitraum (Monate) 28 ± 17.6 35 ±17.6

.

Yamanaka A. et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017 Sep;216:51-55.

Prävalenz der EndometriomePrävalenz des Endometriosebedingten Schmerzes

(VAS score ≥ 4)

64

Morotti et al. (2014)

64

DNG bei Patienten mit persistierenden

Endometrioseschmerzen während der Therapie

mit NETA

• 25 Frauen mit symptomatischer rektovaginaler Endometriose mit

persistierenden Schmerzen nach 6 Monaten NETA

• Behandlung verändert zu 2 mg DNG

• nach 6 Monaten: Verbesserung von VAS (UBS, Dyspareunie), Anstieg

von Qol-Score

• keine signifikanten Veränderung der Endometrioseknoten

• „NETA-resistente“ Patienten mit rektovaginalen Endometriose

Symptomen haben einen Nutzen von einer DNG-Behandlung

Langzeittherapie mit DNG 2 mg

6 Monate? (GnRH-Analoga)

15 Monate? (Dauer der Studie)

Langzeittherapie notwendig?

Jährliche Prüfung der Indikation

Dienogest Langzeitanwendung über 5 Jahre zurPrävention von Endometriomen nach Operationen

✓ 568 Frauen (32,8 ±5,7 Jahre):

✓ 151 Dienogest

✓ 417 Placebo

✓ Beobachtungszeitraum - 5 Jahre

✓ Visanne Anwendung - 60 Monate

Rezidivfrequenz: Placebo: 69%,

Dienogest: 4%

Long-term administration of dienogest reduces recurrence after excision of endometrioma.

Yoshiaki Ota. Journal of Endometriosis and Pelvic Pain Disorders 2015; 7(2): 63-67

Dienogest

Plazebo

Blasenendometriose: Reduktion nach 6 Monaten Therapie mit 2 mg DNG

vorher nachher

Römer (2015)

Blasenendometriose

DNG – hoch effektiv

Multicenteranalyse (Köln, Ottawa, Sao Paulo)

22 Patientinnen mit Blasenendometriose (VAS=8)

- Reduktion der Symptome (n=11; VAS = 2)

nur 50 % benötigte Operation

World Endometriosis Congress, Sao Paulo (2014)

Indikationen für die Langzeittherapie mit 2mg Dienogest (>60 Monate)

Indikationen zur Langzeittherapie n

-Operation einer rektovaginalen Endometriose mit Darmresektion 8

-Operation einer Blasenendometriose mit Teilresektion 5

-Zwerchfellendometriose (Operation abgelehnt oder inkomplett 2

-Darm- und Blasenendometriose (Operation abgelehnt) 5

-Rezidivierende Endometriose ( 2 Laparoskopien) 17

Gesamt 37

Römer (2018)

VAS-Score (vor der letzten Operation oder Therapiebeginn)

Patien

ten

n

Ausgangs

wert vor

Therapie-

beginn

oder

Operation

12

Monate

DNG 2

mg

24

Monate

DNG 2

mg

36

Monate

DNG 2

mg

60

Monate

DNG 2

mg

Vor OP 22 70 10 10 20 20

Vor

Therapie-

beginn

(ohne

OP)

15 80 20 20 30 30

Gesamt 37 75 15 15 25 25

Römer (2018)

Hormonserumparameter nach 60 Monaten DNG 2 mg-Therapie

Parameter Resultate Referenzbereich

(frühe

Follikelphase)

Estradiol

LH

FSH

Progesteron

28 12

2,0 1,5

10,2 4,5

26 15,0

20-144 pg/ml

1,1-18,8 mIU/ml

2,5-10,2 mIU/ml

20-81 ng/dl

Römer (2018)

Postmenopausale Frauen Frauen im reproduktiven Alter (30 – 400 pg/mL)

ESTRADIOL

KONZENTRATION

pg/mL

pmol/L

36.7 73.4 110.1 146.8 183.5 220.3 293.7256.9 330.4 367.1

Endometriotic

lesion growth

and bone loss

are minimized

Barbieri. J Reprod Med. 1998.

Das therapeutisches Fenster für die

Behandlung der Endometriose

Langzeitergebnisse nach 60 Monaten (2mg Dienogest)

→ Schmerzreduktion anhaltend

- alle VAS < 20 mm

→ Nebenwirkungen:

- gelegentlich depressive Phasen (4 Patienten)

- Blutungen (> 12 Monate Anwendung)

(7 Patienten) Therapie: 5-7 Tage Einnahmepause

Effekt auf Schmerz wichtiger als gelegentliche Blutungen oder depressive

Phase (spezielle Patientengruppe!)

Römer (2015)

Klinische Probleme bei der Anwendung

von DNG 2 mg

1. Blutungsstörungen in der ersten 3 Monaten: ca. 20 %

der Anwenderinnen

• Beginn am 1. Zyklustag oder nach Gestagentest

• Anwendung von 4 mg DNG in den ersten 6-8 Wochen

(geringe Blutungsrate) ggf. auch initial 2 Monate

GnRH-Analoga

• Blutungen vom atrophen (dünnen) Endometrium →

Einnahme beenden und Neubeginn nach 5 Tagen

Klinische Probleme bei der Anwendung

von DNG 2 mg

2. Kontrazeption

• FAQ der Patienten

• Off-label

• Ovulationsstudien zeigen kontrazeptive Sicherheit

• Eigenes Vorgehen:

umfassende Information 1. off-label-use für Kontrazeption

und Aufklärung der 2. Risiken und Nutzen vergleichbar einer

Patientin Progesteronpille

3. Pearl-Index vergleichbar einer POP

4. exakte Einnahme notwendig

5. zusätzliche Kontrazeption in den ersten

6-8 Wochen empfohlen

Vermeidung von multiplen Operationen.

Möglichst (perfekte) Operation pro Patientin,

sonst medikamentöse Therapie nutzen

Stellenwert der medikamentösen Therapie

bei Endometriose

Postoperatives Management nach operativer Therapie der Endometriose

77

Kein aktueller Kinder-

wunsch

Kinderwunsch

adjuvante hormonale

Therapie

Kinderwunschbehandlung

(abhängig von Ausdehnung

und Lokalisation der

Endometriose und anderen

Fertilitätsfaktoren)

✓Infertilität ist eines der Symptome der Endometriose

✓Endometriose-Patientinnen erzielen schwerer eine

Schwangerschaft, in manchen Fällen nur mit Unterstützung

durch IVF

✓Eine verlängerte hormonelle Therapie und der Zeitpunkt der

IVF spielen eine wichtige Rolle in der Strategie, Infertilität zu

überwinden

✓Aktuell gibt es keinen Konsens über Typ, Dauer und

Zweckmäßigkeit der verschiedenen medizinischen

Interventionen vor einem IVF-Zyklus für Patienten mit

Endometriose-bedingter Infertilität.

Introduction

Muller V, et al. Dienogest treatment after ovarian endometrioma removal in infertile

women prior to IVF. Gynecol Endocrinol, 2017, 33 (Sup 1): 18-21.

Einschlusskriterien:

• 144 infertile Frauen im reproduktiven Alter

(23 - 42 Jahre) nach laparoskopischer

Entfernung von Endometriomen, die IVF

planen

• Operative Behandlung ≤ 4 Monate

vor Rekrutierung

• Basal FSH-Spiegel < 12.0 IU/L und

AMH ≥ 0.5 ng/mL

• Keine Endometriome zum Zeitpunkt der

kontrollierten ovariellen Stimulation

(rekombinantes FSH + Antagonisten)

Design und Patientenpopulation

Prospektive Kohortenstudie

Ausschlusskriterien:

• BMI ≥ 30 kg/m2

• Myome ≥ 2 cm im Durchmesser und/oder

verformte Gebärmutter

• Adenomyose Stufe III/IV, Diagnose

per Ultraschall

• Kontraindiktionen COS oder

Schwangerschaft

IVF – invitro fertilization, FSH – follicle stimulating hormone, AMH – antimullerian hormone, BMI – body mass index, COS –

controlled ovarian stimulation

Muller V, et al. Dienogest treatment after ovarian endometrioma removal in infertile women prior to IVF. Gynecol Endocrinol,

2017, 33 (Sup 1): 18-21.

Gruppe 1 – 38 Pat. mit Dienogest 2 mg/tgl.

6 Monate vor IVF

Gruppe 2 – 70 Pat. mit 6 Injektionen Triptorelin 3.75 mg

alle 28 Tage vor dem IVF Zyklus

Gruppe 3 – 36 Pat. ohne Hormontherapie

Patientenpopulation

2-3 day

225 IU FSH

14 mm leading

follicle

GnRH antagonist

administration

1-3 follicules with

diameter 17 mm

Ovulation trigger

Oocyte pick up

35 – 36 hrs

IVF / ICSI

✓ Embryotransfer an Tag 3

✓ Endpunkt – klinische Schwangerschaft

✓ Follow up bis Geburt bei allen Patienten, Anzahl Lebendgeburten!



IVF-Protokolle: keine signifikanten Unterschiede in Dauer der kontrollierten

orvaiellen Stimulation.

In Gruppe 3 (ohne Hormontherapie vor IVF):

• Mittlere Dosis/Zyklus von r-FSH war statistisch signifikant höher

• Median der Follikelzahl mit Durchmesser ≥ 14 mm und Anzahl der

während oocyte pick-up gewonnenen cumulus-oocyte complexes war

signifikant niedriger

• Abbruchrate war 4,5-fach höher als in Gruppe 1 (DNG)

und 2-fach höher als in Gruppe 2 (a-GnRH)

Ergebnisse (1)



Ergebnisse (2)



✓ Herausforderungen bei Endometriose-bedingter Infertilität sind:

verringerte ovarielle Reserve, schlechte Response auf Stimulation,

beeinträchtigte Qualität reproduktiver Zellen sowie der endometrialen

Rezeptivität

✓ Optimierung der IVF-Ergebnisse durch verlängerte suppressive hormonelle

Therapie im Vorzyklus – qualitative und quantitative Parameter zeigen sich

verbessert in der DNG-Gruppe.

✓ Bedenken bzgl. GnRH: Obwohl nachweislich suppressiv effektiv in der

Behandlung, bestehen Bedenken bzgl. der endometrialen Rezeptivität und

wegen Nebenwirkungen.

✓ DNG könnte eine Alternative für Endometriose-Patienten sein, da es

anti-inflammatorisch wirkt und die endometriale Rezeptivität verbessert und

somit einen positiven Einfluss auf Schwangerschaftsausgang haben kann.

✓ Erste Studie zur Effektivität von IVF-Protokollen nach verschiedenen

hormonellen Therapien bei Endometriose.

Diskussion



Aktueller Stand der Hormontherapie

der Endometriose

OC - Therapie bei geringer Endometriose

Gestagene - Therapie bei ausgeprägterer

Endometriose

- Therapie bei Rezidiven

(Langzeittherapie bei inoperabler

Endometriose)

GnRH-Analoga - ausgedehnte therapieresistente

Endometriose

- vor IVF-Behandlung

The Patient Experience Matters

The “Pragmatic Approach” to

treatment of endometriosis

Treat the Patient

NOT THE LESIONS

Vercellini P. et al. Endometriosis: current and future medical therapies. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008

Endometriose-Update 2018

1. Auch bei Adoleszenten mit Unterbauchbeschwerden und

Dysmenorrhoen muss an Endometriose gedacht werden.

2. Eine frühzeitige Diagnose und Therapie verhindert eine

Chronifizierung der Erkrankung

3. Wenn eine Laparoskopie durchgeführt wird, dann sollte diese auch

primär therapeutisch geplant werden. Das 3-Stufen-Konzept ist

obsolet.

4. Eine primäre gezielte hormonelle Therapien, auch ohne histologische

Sicherung, ist eine alternative Behandlungsoption.

5. Eine operative Therapie ist bei klarer Indikation vorteilhaft (z.B.

Endometriosezysten)

Endometriose-Update 2018

6. Nach operativer Therapie ist eine adjuvante hormonelle Therapie zu

empfehlen.

7. Gestagene sind die Therapie der Wahl. Die Unterschiede in der

Wirksamkeit und den Nebenwirkungen sind zu beachten.

8. Eine adjuvante hormonelle Therapie verbessert nicht die Fertilität nach

operativer Therapie bei Kinderwunsch.

9. Hormonelle adjuvante Therapien müssen bei entsprechender

Wirksamkeit und akzeptierten Nebenwirkungsprofil zeitlich nicht

limitiert.

10. Besonderheiten beim Vorliegen einer Adenomyosis sind zu beachten.

LNG-IUS sind hier die First-line-Therapie

Vielen Dank!

Update - Endometriose - Langfristig weniger Schmerzen und ... · Immune function and inflammation...

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