Technische Universität München

Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) und Clostridium difficile assoziierte Diarrhoe

(CDAD)

12.02.2014 Dr. med. Nina Wantia Nina.Wantia@tum.de

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Noch mehr Multi-resistente Keime?? Wie relevant sind eigentlich VRE??

• VRE= Vancomycin-resistente Enterokokken (Synonym: GRE) • Wahrscheinlich primär durch kontaminierte Lebensmittel (Wachstumbeschleunigendes

Glykopeptid Avoparcin, in D verboten) entstanden • Seit etwa 1987 tauchen VRE in deutschen Kliniken auf • Mittlerweile Platz drei der nosokomialen Infektionen in den USA • In den USA bis 50% der E. faecium Stämme Vancomycin-resistent • In Deutschland 2012 17,5% der E.faecium Isolate (www.ars.rki.de), auf Intensivstationen

22,9%

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Ein bißchen Mikrobiologie… Enterokokken sind unterschiedlich

• E. faecalis und E. faecium (erworbene Vancoresistenz) = VRE • E. casseliflavus, E. gallinarum (intrinsische Vancoresistenz) • E. avium, E.hirae, E. durans • Teil der normalen Darmflora von Mensch und Tier • Typische Infektionen sind Harnwegsinfekte, Infektionen der Gallenwege, Katheter-assoziierte Infekte

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Resistenzen bei Enterokokken

Natürliche Resistenzen Erworbene Resistenzen Cephalosporine Tetracycline Monobactame Makrolide Isoxazolylpenicilline Aminoglykoside (high level) Aminoglykoside (low level) Chloramphenicol Lincosamide (E. faecalis) Trimethoprim / Sulfamethoxazol Streptogramine (Synercid) (E. faecalis)

Fluorchinolone

Mupirocin (E. faecalis) Glykopeptide (v.a. E.faecium) Vancomycin (low level; E.gallinarum, E. casseliflavus)

Ampicillin (E. faecium) Streptogramine (E. faecium) Oxazolidinone (Linezolid) Glycylcycline (Tigecyclin) Lipopeptide (Daptomycin)

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Vancomycin-Resistenzen sind unterschiedlich

• VanA VanB (VanC, VanD, VanE, VanG)

• VanA: Kreuzresistenz zwischen Vancomycin und Teicoplanin • VanB: Vancomycinresistenz bei gleichzeitiger Teicoplaninempfindlichkeit • VanC: natürliche Resistenz (low level) gegen Vancomycin

• E.faecium cc17 mit zusätzlichen Virulenzfaktoren, ziemlich krankenhausadaptiert • Molekularbiologische Differenzierung möglch (esp+, hyl+) • CAVE: Resistenz kann auf Staphylokokken übertragen werden (MRSA!!)

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Glykopeptid Resistenzen

Phänotyp VanA VanB VanC (natürliche Resistenz)

MHK Vanco 16-100 4-32 2-32 MHK Teico 4-512 0,5-1 0,5-1 Expression Induzierbar Induzierbar Konstitutiv /

induzierbar Lokalisation Plasmid Plasmid Chromosom Übertragung + + -

Spezies E. faecium E. faecalis

E. faecium E. faecalis

E. gallinarum (VanC1) E. casseliflavus (VanC2/3)

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Epidemiologie Europa

• Resistenzen E. faecium 2012

http://www.ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/map_reports.aspx

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VRE klinisch

• VRE werden vor allem in Urin, aber auch in Wundabstrichen und Stuhlproben sowie in Bronchialsekret, Blut und Sputum nachgewiesen

• Sehr problematisch ist die VRE Endokarditis • Deutlich erhöhte Mortalität bei Immunsupprimierten

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Zusammenhang mit Antibiotikaverbrauch

• Selektion durch Antibiotika mit „Enterokokkenlücke“, z.B. Cephalosporine, Fluorchinolone, Meropenem

• Einsatz von Glykopeptiden als kalkulierte Therapie • Therapie von Antibiotika-assoziierter Colitis durch C. difficile mit Vancomycin oral

Behandlungsalternativen bei Infektionen mit VRE

• Teicoplanin (in vitro Sensibilität), Quinupristin / Dalfopristin, • Linezolid (CAVE: schnelle Resistenzentwicklung, nach etwa drei Wochen…) • Tigecyclin (erste Resistenzen bekannt..) • Daptomycin (ggf. für Endokarditis und Fremdkörperbesiedlungen)

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Darmbesiedlung nach Antibiotikagabe als Risikofaktor für VRE Infektionen

Ubeda et al.J Clin Invest. 2010 December 1; 120(12): 4332–4341.

Stuhlproben von allog. Stammzelltranspl. Patienten

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Hygienemaßnahmen

• Es gibt bislang keine KRINKO Empfehlungen • Eine Empfehlung im Deutschen Ärzteblatt (Deutsches Ärzteblatt, Jg. 110, Heft 43, 25. Oktober 2013)

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Hygienemaßnahmen

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C. difficile: Historie und Bakteriologie

• Erstbeschreibung 1935 (Hall, O`Toole) : Bacillus difficilis: in Darmflora gesunder Neugeborener • Gram-positives Stäbchen, obligat anaerob Kommensale (Lebensgemeinschaft): Natürlicher Standort ist der Darm von Tier und Mensch in Darmflora von Erwachsenen 1-3% von Neonaten bis 80% Häufigste Ursache für nosokomiale Durchfallerkrankungen

Maßstab = 2 μm. Quelle: Norbert Bannert, Kazimierz Madela (2009).

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• Bildet Sporen, damit hohe Umwelt-Resistenz: • Überleben außerhalb des Colons • Resistent gegenüber Hitze, Säure, Antibiotika • und Alkohol

• Kann Toxine bilden: wichtigster Pathogenitätsfaktor • Kultur-Anzucht: charakteristischer Geruch (p-Kresol: Tigerstall, Pferdemist)

• Zellpopulation: Vegetative Zellen und Sporen • Beide Formen infektiös

Kampf G. 2008: C. difficile – was ist für eine effektive Desinfektion zu beachten?

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Toxinbildung

• Pathogene Stämme besitzen 2 Exotoxine Toxin A : Enterotoxin • Stört Elektrolyttransport • Verantwortlich für Füssigkeitsverlust und Funktionsstörungen des

Darmes Entzündungsreaktion Toxin B: Zytotoxin • Schädigt die Zellen des Kolons

• Pathogene Stämme produzieren beide Toxine, selten Toxin A (-) / Toxin B (+)-Stämme (2-3%) • 6-10% der Stämme besitzen zusätzlich ein „binäres Toxin“ (CDT)

http://www.cdiff-support.co.uk/images/cDiffLarge.jpeg

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CDAD-Symptomatik

• wässrige teilw. schleimige Durchfälle (selten blutig) • Fieber • Abdominelle Krämpfe • Leukozytose • Komplikationen: Dehydration, Hypoalbuminämie, Ödeme, Hypotension, Ileus, toxischen Megakolon, Kolonperforation, Sepsis

• Rezidiv/Reinfektion: 20-30% der CDAD-Patienten erkranken erneut (endogenes Rezidiv 50%, exogene Reinfektion 50%) • Letalität: CDAD 1-2%, PMC 6-30%

In etwa 50% der Fälle

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Zusätzliche Sterblichkeit bei C. difficile- Infektion

Alter des Patienten

N Engl J Med 2005;353:2442-9

0

2

4

6

8

10

12

14

<40J 41-50J 51-60J 61-70J 71-80J 81-90J >90J

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Pathogenese = Antibiotika-assoziierte Depletion der intestinalen Darmflora

95% der Patienten mit CDAD wurden innerhalb der letzten 14 Tage vor Krankheitsbeginn antibiotisch therapiert:

Wachstumsvorteil vegetativer C-difficile-Formen im „leeren“ Darm

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C. difficile: Kolonisation/Überwucherung unter AB

05

101520253035404550

NormalbevölkerungAntibiose >1WocheAntibiose > 4Wochen

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Übertragung Erregerreservoir • v.a. der CDAD-Patient sowie die unbelebte Umgebung des CDAD-Patienten • Weniger der asymptomatische Träger (nur 1-5% aller gesunden Erwachsenen) • Bis zu 25% aller hospitalisierten Patienten

Übertragung: fäkal-oral • Direkte Kontaktübertragung (CDAD-Patient) • Indirekte Kontaktübertragung (Hände des Personals, kontaminierte Umwelt des

Patienten)

Vermutete Inkubationsphase: 3 Tage • Primärepisode selten endogen; weitere Episoden häufiger endogen

Technische Universität München Kombinierter Stämme !) und Toxine A und B ELISA: Toxin A UND B)

Diagnostik

• Klinik: antibiotika-assoziierte Diarrhoe (oder sehr selten Ileus) und • Mikrobiologischer Nachweis von C.difficile Toxin A oder B im Stuhl

• Zweistufiges Verfahren: GDH-Screening plus Toxinnachweis • Nachweis von Clostridium difficile mit Kultur auf speziellen Nährböden

bei anaeroben Bebrütung mit Toxinnachweis und/oder • Endoskopischer Nachweis einer pseudomembranösen Colitis

Die einmalige Einsendung einer Stuhlprobe zu Beginn der Krankheitsepisode reicht aus

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Hygienemaßnahmen bei CDAD

Isolierung Einzelzimmer in jedem Fall, wenn persönliche Hygiene des Patienten nicht

gewährleistet ist (unkontrollierte Durchfälle, Inkontinenz, Demenz etc.) Eigene Toilette Keine gemeinsame Unterbringung mit immunsupprimierten Patienten Kohortenisolierung möglich Aufhebung der Isolierung wird klinisch begründet (>48 Stunden keine

Durchfälle mehr (keine „Negativtestung“ erforderlich); Erreger ist mitunter bis 6 Wochen nach Therapieende nachweisbar!

Meldepflicht bei schwer verlaufenden Erkrankungen (Rezidiv, Verlegung auf ITS, Kolektomie, Tod, Nachweis von Ribotyp 027)!!

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CDAD-Prävention: Besondere Händehygiene

Kampf G. 2008: C. difficile – was ist für eine effektive Desinfektion zu beachten?

• Einmalhandschuhe: Vorsicht vor Erreger-Verschleppung • Alkohol. Desinfektion: reduziert CD-Zelle > 5 Logstufen / 30 sec • Waschen /Seife: reduziert CD-Sporen ca. 2 Logstufen / 10 sec

Nach Kontakt mit CDAD-Patienten: Zuerst Händedesinfektion (Abtötung vegetativer C. difficile Formen), anschließend Händewaschen (Abtöten von bakteriellen C.difficile Sporen)

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CDAD-Prävention: Flächen-Dekontamination

• CDAD-Patienten: 10.000-10 Mio Keime /g Stuhl

• CD-Träger (erwachsen): 1.000-100.000 Keime /g Stuhl

• CD-Kontamination: patientennahe Flächen

• Bei Untersuchungen: CD über Wochen in Staub nachgewiesen

• Konsequenz: Reinigung + Flächen-Desinfektion

• Wisch-R/D: täglich, Schlussdesinfektion (!):

Sporen-wirksam, z.B. Sauerstoff-Abspalter (z.B. Perform)

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Hygienemaßnahmen Barrieremaßnahmen • Tragen von Kittel und Handschuhen bei Tätigkeiten am Patienten • Nach Benutzung im Zimmer entsorgen, Händedesinfektion, dann

Händewaschen) Umgebungsmaßnahmen • Auf oxidativ wirksames Desinfektionsmittel umstellen Reinigungsfirma

benachrichtigen • Eigene Toilette • Funktionsbereiche sowie Krankentransport rechtzeitig über CDAD

informieren

Empfehlungen des Robert Koch-Institutes zu Hygienemaßnahmen bei Patienten mit Durchfällen aufgrund von toxinbildendem Clostridium difficile (Aktualisiert: Dezember 2008)

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Zusammenfassung

VRE • VRE sind Vancomycin-resistente Enterokokken, in Deutschland in der Regel E. faecium • Etwa 20% der E. faecium Isolate resistent • Enterokokken sind Darmkeime (nicht sanierbar!) • Besonders pathogen für Immunsupprimierte und Dialysepatienten

CDAD • C. difficile häufisgste Ursache für nosokomiale Diarrhoe • Schwere Verlaufsformen sind meldepflichtig • Isolierungsmaßnahmen werden empfohlen • Händedesinfektion, danach Händewaschen! • Flächendesinfektion mit Sauerstoffabspaltern