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Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 1

• Aufgaben der Toxikologie

• Kontakte mit Stoffen

• Arten der Einwirkung von Chemikalien

• Einteilung von Giftstoffen und ihrer biologischen Wirkung

• Untersuchungsmethoden in der Toxikologie

• Schließen vom Experiment auf den Menschen

Inhalte


Inhalt

Arten der Einwirkung von Chemikalien

Toxikokinetik• Resorption (Aufnahme)• Verteilung• Metabolismus (Biotransformation)• Elimination (Ausscheidung)

Toxikodynamik• Dosis• Wirkungsort• Wirkungsart


Phasen der toxischen WirkungExposition

ResorptionVerteilungMetabolisierungAusscheidung

ZerfallAuflösungetc.

Stoff-Rezeptor-Wechselwirkungam Zielorgan

Effekt

Expositionsphase

Toxikokinetische Phase

Toxikodynamische Phase

Stoff verfügbarfür die Resorption

Stoff verfügbar für den Effekt(Biologische Verfügbarkeit)


Inhalt





Wege der Resorption, Verteilung und Ausscheidung von Fremdstoffen

Magen-Darm-Trakt Lunge Haut

Ingestion Inhalation Dermale Exposition

Blut und LympheLeber

Galle Niere Lunge

Faeces Urin Atemluft Sekrete

Verschiedene Organe und Gewebe(z.B. Knochen, Fettgewebe,Auge, Nervensystem)

Embryo / Fetus

Sekretorische Drüsen

(Nach Eisenbrand, Metzler: Toxikologie für Chemiker)


Resorption: Für die Aufnahme von Fremdstoffen relevante Grenzflächen

• Haut

• Schleimhaut

• Alveolarepithel

• Darmepithel


Resorption: Transportmechanismen

+-

Biologische Membran

kleine, polareMoleküle

spezielleMoleküle

lipophileMoleküle

großePartikel

Filtration, Diffusiondurch Proteinporen

Carrier-vemittelter aktiver Transport;erleichterte Diffusion

Diffusion durch dieLipidschicht

Endocytose



Resorption: Ingestionstrakt

Abschnitte• Mund• Speiseröhre• Magen• Dünndarm• Dickdarm• Mastdarm

Einflußgrößen• Substanzeigenschaften• Oberfläche• Verweildauer• pH-Wert• Durchblutungsgrad


Resorption: pH-Werte in verschiedenen Körperbereichen


Bereich pH-WertMundhöhle 6,2-7,2Magen

aktiv 1,0-3,0in Ruhe bis 7,0

DünndarmabschnitteDuodenum 4,8-8,2

Jejunum 6,3-7,3Ileum 7,6

Dickdarm (Colon) 7,9-8,0Mastdarm (Rektum) 7,3-7,4

Blut 7,35-7,45Rückenmark 7,3-8,0Schweiß 4,0-6,8Muttermilch 6,6-7,0Harn 4,8-7,5


Resorption: Ionisationsgrad und Resorption im Magen-Darm-Trakt

NHCOOH 2

Magen pH 1

Darm pH 6

COOH COO-

NH2 NH 3+

NH2

NH 3+

COO-

COOH


pH-WertAnilin

in % nicht-ionis ierter Form

Benzoesäure in % nicht-

ionis ierter Form

1 0,01 99,92 0,1 993 1 904 10 505 50 106 90 17 99 0,1

Abhängigkeit des Ionisationsgrades vom pH-Wertfür Anilin (pK -Wert 5) und Benzoesäure (pK -Wert 4)a a

Beispiel: Anilin und Benzoesäure


Resorption: Atemtrakt

Gasaustausch zwischen Alveolen (Lungenbläschen) und Blutkapillaren

große Oberfläche (50-100m²) kurze Diffusionsstrecke (ca. 1µm) gute Durchblutung (ca. 5l pro Minute im Ruhezustand) gute Resorption unpolarer Stoffe schlechte Resorption polarer Stoffe wasserlösliche Stoffe werden im oberen Atemtrakt zurückgehalten schwer wasserlösliche Stoffe können die Alveolen erreichen Aerosole mit Teilchengrößen < 5µm können ebenfalls die Alveolen

erreichen


Dermale Penetration


dermale Adsorption

dermale Absorption

perkutanePenetration

Hornschicht(Stratum corneum)

Epidermis

Dermis (corium)

Zirkulation

Wichtige Begriffe


Resorption: Haut

Schutz des Organismus gegen Einflüsse von außenBarriere für polare Stoffe lipophile Stoffe können die Hautbarriere leicht durchdringenBarrierefunktion abhängig vom Wassergehalt der HornschichtManche Lösungsmittel können die Penetration durch die Haut

begünstigen


Verteilung

Die Verteilung eines Fremdstoffes im Organismus ist abhängig von

• seinem Penetrationsverhalten durch biologische Membranen

• seiner Affinität zu den verschiedenen Kompartimenten des Organismus

• der Durchblutung der verschiedenen Organe und Gewebe


Verteilung: Durchblutung verschiedener Organe und Gewebe


Organ ml Blut / min x kg

% Gesamtblut Organgewicht (% des KG)

Lunge 5.000 100 1Nieren 4.500 22 0,3Herzmuskel 800 5 0,4Magen, Darm, Leber 750 20 3,5Gehirn 550 15 2Haut 50 5 7Skelettmuskel 30 15 43Fettgewebe 5 2 15Bindegewebe 10 1 7


Verteilung: Verteilungsräume und Speicher

Proteine• Plasmaproteine• Hämoglobin• Gewebsproteine

Wasser• Plasma• Intrazellulärflüssigkeit• Extrazellulärflüssigkeit

Fett

Knochen


Verteilung: Verteilungsräume

leicht diffusibles interstitielles Wasser (11%)

schwer diffusibles interstitielles Wasser (10%)

transzelluläres Wasser (2%)

Plasmawasser (4%)

intrazelluläres Wasser (34%)

feste Zellbestandteile (15%)

Mineralien (4%)

Körperfett (20%)

feste Körperbestandteile (39%)

Gesamtkörperwasser (61%)

Zellmasse (49%)

Extrazelluläres Wasser (27%)


Metabolismus: Reaktionstypen im Rahmen der Biotransformation

Phase I

• Oxidation(Hydroxylierung, N-Oxidation und N-Hydroxylierung,Desaminierung, N- und O-Desalkylierung, Sulfoxidation)

• Reduktion(Nitro-, Azoreduktion)

• Hydrolyse(Amid-, Esterhydrolyse)

Phase II

• Konjugation(mit Glucuronsäure, Glycin, Sulfat;Methylierung, Acetylierung)


Phase IOxidation

Phase IIKonjugation

OH COOHO

O

OH

OHHO

Benzol Phenol Phenyl-ß-D-glucuronid

Metabolismus: Beispiel


Metabolismus: Katalyse von Oxidationen durch Cytochrom P-450

Hydroxylierung von Aliphaten

Epoxidierung von Alkanen und Alkinen

Oxidation von Heteroatomen (N, S)

Oxidative Desulfurierung

Hydroxylierung von Aromaten

Epoxidierung von Aromaten

Oxidative Desaminierung

Oxidative Desalkylierung

Cytochrom P-450


Metabolismus: Metabolische Aktivierung - elektrophile Metabolite -

Fremdstoff

elektrophilerMetabolit

stabiler Metabolit

kritischesNucleophil

unkritischesNucleophil

Toxischer Effekt Ausscheidung


Metabolismus: Metabolische Aktivierung, zelluläre Zielmoleküle und Effekte

Fremdstoff

elektrophilesKation

Radikal aktivierterSauerstoff

Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren

CytotoxizitätGentoxizitätKanzerogenesesonstige toxische Effekte


Metabolismus: Beispiel Benzol


Metabolismus: Beispiel n-Hexan


Metabolismus: Beispiel Bildung freier Radikale aus Tetrachlorkohlenstoff


Metabolismus: Beispiel Methylenchlorid


Metabolismus: Beispiel Vinylchlorid


Metabolismus: Beispiel Schwefelkohlenstoff


Elimination: Ausscheidungswege

• Nieren

• Leber-Darm

• Lunge

• Schweißdrüsen

• Brustdrüse


Inhalt





Dosis: Paracelsus

Alle dinge sind gifft

und nichts ist ohn gifft;

allein die dosis macht,

daß ein ding kein gifft ist.

Paracelsus (1493 - 1541)


Dosis-Wirkungsbeziehung

• Viele Substanzen zeigen eine S-förmige Dosis-Wirkungskurve• LD50 (Letale, also tödliche Dosis, bei der 50 Prozent der einer Substanz

ausgesetzten Individuen nach einmaliger Applikation (Exposition) zu Tode kommen

1.0 10.0 100.0 1000.00

50

100

DOSE (mg/kg)

Toxi

city

No-Effect Level

Dosis (mg/kg)

Toxi

zitä

t

LD50


Andere Dosiswirkungsbeziehungen

Schwelle: definierter No Effect Level Linear: Keine Wirkungsschwelle Hormesis = geringe Dosis Stimulierung / hohe Dosis Hemmung

(bekannter Effekt von Strahlung, Hormonen, Vitaminen, Drogen: U-förmige Dosis-Wirkungskurve

Dosis

güns

tigna

chte

ilig

Linear model

Schwelle Hormesis

Effe

kt


NOAEL and LOAEL

• NOAEL (NO Observed Adverse Effect Level): Höchste Dosis bei der keine adversen Effekte beobachtet wurden.

• LOAEL (Low Observed Adverse Effect Level): Niedrigste Dosis bei der noch adverse Effekte beobachtet wurden.


Toxizität nach wiederholter Gabe

• Toxizität nach wiederholter, längerfristiger Gabe (oral, dermal, inhalativ)

– subakut– subchronisch– chronisch

Kon

zent

ratio

n am

Zie

lorg

an Toxischer Bereich

1

2

3

ABC

EinmaligeDosis

A

B

C


Dosis: Mengenangaben

1 Tropfen ca. 0,05 ml1 Kaffeelöffel ca. 5 ml1 Kinderlöffel ca. 10 ml1 Eßlöffel ca. 15 ml1 Likörglas ca. 25-50 ml1 Kaffeetasse ca. 100-150 ml1 Wasserglas ca. 200 ml1 Bierglas ca. 300-500 ml


Wirkort und Wirkart: Zielorgane und Gewebe

Entscheidend für den Ort und die Art der Wirkung sind:

• die Verteilung eines Fremdstoffes im Organismus(Affinität zu Kompartimenten)

• seine Affinität zu spezifischen Rezeptoren


Wirkort und Wirkart: Typen von Rezeptoren




Zusammenfassung: Arten der Einwirkung von Chemikalien

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