Venöse Thromboembolie (VTE):Epidemiologie, Pathophysiologie undnat€urlicher Verlauf

Alexander Kasper und Edelgard Lindhoff-Last

1 Einführung

Die Lungenembolie und tiefe Beinvenenthrombo-se (TBVT) bilden die klinischen Manifestationender prinzipiell gleichen Erkrankungsentität, dervenösen Thromboembolie (VTE).

2 Epidemiologie

Exakte bundesdeutsche Daten zur Inzidenz derVTE fehlen. Anhand europäischer und amerika-nischer Bevölkerungsdaten gehört die venöseThromboembolie mit einer €uber alle Altersgrup-pen gemittelten Inzidenz von 1/1000 Personen/Jahr in der kaukasischen Bevölkerung zu denhäufigen Erkrankungen (Abb. 1) (White 2003;Heit 2006; Encke et al. 2009).

Die VTE ist aber vorrangig eine Erkrankungdes fortgeschrittenen Alters. Das mittlere Alterdes Auftretens einer ersten VTE liegt bei etwa60 Jahren und zwei Drittel der Patienten mit

VTE sind >60 Jahre (Torbicki et al. 2008). Mitsteigendem Alter kommt es zu einem exponentiel-len Anstieg des jährlichen Thromboserisikos.Nach einem Gipfel in der Neugeborenenperiode(5/100.000 pro Jahr) findet sich im Kindes- undJugenalter eine Inzidenz von ca. 1/100.000 (En-cke et al. 2009), 1/10.000 im Alter zwischen20 und 40 Jahren, 1/1000 bei 50- bis 60-Jährigensowie etwa 1/100 pro Jahr bei Patienten>70 Jahre(White 2003; Nordstrom et al. 1992). Das Risikoverzehnfacht sich somit etwa alle 25 Lebensjahre.Dabei zeigt das Risiko einer Erst-VTE keine Ge-schlechtsspezifität (White 2003) und der FaktorAlter gilt sowohl f€ur spontane als auch risikoasso-ziierte Ereignisse.

Daraus resultiert eine Lebenszeitprävalenz f€ureine TBVT in der erwachsenen deutschen Bevöl-kerung von 3–5 % (Rabe et al. 2009). In Sektions-studien finden sich VTE sogar in bis zu 20–25 %der Fälle (Torbicki et al. 2008; Nordstrom undLindblat 1998).

Dabei ist die Inzidenz einer symptomatischenTBVT etwa doppelt so hoch wie die einer symp-tomatischen Lungenembolie, während sich in ent-sprechenden Autopsiestudien etwa gleiche Rateninfolge teils asymptomatischer Lungenembolie-ereignisse finden (White 2003). Zwei Drittel derVTE treten im Rahmen von erworbenen, zeitlichbegrenzten Risikosituationen (Operationen, Im-mobilisation, Krankenhausaufenthalt, Tumorer-krankung) auf (Heit et al. 2001).

Im Vergleich zur kaukasischen Bevölkerungfindet sich bei asiatischer Abstammung ein

A. Kasper (*)Zentrum f€ur Radiologie, Neuroradiologie, Sonographieund Nuklermedizin, Krankenhaus der BarmherzigenBrüder Trier, Trier, DeutschlandE-Mail: a.kasper@bk-trier.de

E. Lindhoff-LastCCB Gefäß Centrum, CCB Gerinnungs Centrum, CCBCardioangiologisches Centrum Bethanien, Frankfurt amMain, DeutschlandE-Mail: e-lindhoff-last@ccb.de

# Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015H. Lehnert et al. (Hrsg.), DGIM Innere Medizin, Springer Reference Medizin,DOI 10.1007/978-3-642-54676-1_348-1

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deutlich geringeres Risiko (relatives Risiko[RR] ca. 0,2-0,3) (White 2003).

Obwohl sich die Behandlung zumindest derTBVT in den vergangenen Jahren €uberwiegendin den ambulanten Bereich verlagert hat, erfolgtenin Deutschland noch 2006 ca. 50.000 stationäreBehandlungsfälle aufgrund einer akuten TBVTund etwa halb so viele aufgrund postthromboti-scher Spätfolgen (Rabe et al. 2009).

3 Pathophysiologie undnatürlicher Verlauf der venösenThromboembolie

Virchows Postulat (Virchow 1856), dass Schädender Gefäßwand, eine gestörte venöse Hämodyna-mik (Stase) und eine gestörte Gerinnbarkeit desBlutes (Hyperkoagulabilität) ursächlich f€ur dasAuftreten von Thrombosen sind, hat bis heuteG€ultigkeit (Abb. 2).

Das Auftreten einer venösen Thromboembolieist ein multifaktorielles Geschehen und Folge desZusammenspiels patientenseitiger (dispositionel-ler) Faktoren und externer, aus dessen Umwelt auf

den Patienten einwirkender (expositioneller) Risi-kofaktoren, sodass es zu einer partiellen oder voll-ständigen Verlegung der venösen Strombahnkommt (Abb. 3, Abb. 4).

Diese Thromben können unbehandelt zu appo-sitionellemWachstum und zur Embolisierung nei-gen, sodass die Lungenembolie in der Regel alssequenzielles Geschehen auf dem Boden von pri-mär in der venösen Peripherie entstandenen und

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pro 1000

Inzidenz Ca. 1:1000 pro JahrIn Deutschland somit ca. 80.000 pro Jahr

Olmstedt, USA Bretagne, Frankreich

5

4

3

2

1

0

Alter Alter

1-19

MännerFrauen

20-39 40-59 60-74 >751-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >80

Abb. 1 Inzidenz der Thrombose im Landesbezirk Olmstedt in Minnesota, USA und in der französischen Bretagne inAbhängigkeit vom Alter in Jahren. (Nach Moerchel und Kroeger 2007)

Endothelschaden Hyperkoagulabilität

venöse Stase

Abb. 2 Virchow-Trias

2 A. Kasper und E. Lindhoff-Last

sekundär embolisierten Blutgerinnseln beruht.Bei anatomisch vorbestehendem Rechts-Links-Shunt (auf kardialer oder pulmonaler Ebene) kannes dar€uber hinaus zur Embolisierung in die arte-rielle Strombahn im Sinne einer paradoxen Embo-lie kommen.

Der Verlauf einer VTE ohne Antikoagulationlässt sich nur grob abschätzen, da sich die heuti-gen Therapiestrategien €uber Jahrzehnte entwi-ckelt und etabliert haben und placebokontrollierteStudien – zumindest in Zusammenhang mit pro-ximalen TBVT (d. h. proximal der tiefen Unter-schenkelleitvenen) und Lungenembolie proximal

der Subsegmentebene – aus ethischen Gr€undenheute nicht mehr durchf€uhrbar sind.

3.1 Risikofaktoren für eine venöseThromboembolie

Die Intensität des thrombogenen Stimulus wirdeinerseits von expositionellen (wie Trauma, Ope-ration, Immobilisation) und andererseits vondispositionellen (wie Alter, Karzinom, Thrombo-philien) Faktoren beeinflusst (Schellong 2011).

Operation

BMI > 30

Immobilisation

MalignomvenöseThrombose

Orale Kontrazeptiva

Angeborene odererworbene Thrombophilie

Abb. 3 VenöseThromboembolie alsmultifaktoriellesGeschehen

Abb. 4 Thromboserisiko in Abhängigkeit vom Lebensalter nach Sucker

Venöse Thromboembolie (VTE): Epidemiologie, Pathophysiologie und nat€urlicher Verlauf 3

Die endogenen, individuellen, in ihrer Gesamt-heit aber nur zum Teil erfassbaren Komponentenkönnen als Erklärung dienen, warum bei gleichemexpositionellem Risikofaktor manche Patienteneine VTE entwickeln, andere aber nicht, undwarum nach TBVT häufig ein erneutes Rezidiv-ereignis meist in einer erneuten TBVT besteht.Nach einer Lungenembolie besteht das Rezidiv-ereignis mit einer dreifach höheren Wahrschein-lichkeit in einer erneuten Lungenembolie (Schell-ong 2011).

4 Pathophysiologie undnatürlicher Verlauf der tiefenVenenthrombosen

Unter anatomischen Aspekten wird im Bereichdes tiefen Venensystems zwischen proximalem(popliteo-femoro-iliaco-caval bzw. axillo-subkla-viäre Thrombosen) und distalem (Unterschenkel-leitvenen undMuskelvenen bzw. Armvenen distalder V. axillaris) tiefen Venensystem sowie demepifaszialen Venensystem unterschieden.

Sofern nicht explizit anderweitig deklariert,wird in Zusammenhang mit dem Begriff der tiefenVenenthrombose in der Literatur in der Regeleine proximale tiefe Leitvenenthrombose (Ma-jor-Thrombosen) verstanden. Epifasziale Throm-bosen/Thrombophlebitiden und isolierte Unter-schenkelvenenthrombosen können unter demBegriff Minor-Thrombosen oder „minmal throm-botic disease“ zusammengefasst werden undunterscheiden sich bzgl. Risiko des Progresses,des Auftretens einer Lungenembolie sowie auchin Hinsicht auf den Schweregrad eines postthrom-botischen Syndroms substanziell von proximalentiefen Venenthrombosen.

Die Ausbildung einer TBVT beginnt meist inden Unterschenkelvenen, von wo aus sie zu einerproximalen TBVT aszendieren und ung€unstigen-falls embolisieren kann. Im Weiteren resultierteine zunächst entz€undliche Reaktion und ggf. einebindegewebige Organisation evtl. nicht vollstän-dig endogen lysierter Thromben mit unvollständi-ger Rekanalisation. Aus einer persistierendenDrainagestörung resultiert eine chronisch throm-bembolische Hypertonie (CTEPH) nach Lungen-

embolie bzw. eine chronisch ambulatorischevenöse Hypertonie nach TBVT. Letztere kannebenso durch Zerstörung der Venenklappen trotzRekanalisation des Venensegments als Spätfolgeeiner TBVT auftreten. Als Folge kann sich einmehr oder weniger schwer ausgeprägtes post-thrombotisches Syndrom entwickeln.

Alle Stadien der VTE können – m€ussen abernicht – symptomatisch verlaufen. Die Entwick-lung von Symptomen hängt von der Ausdehnungder Thrombose, der Kollateralisierung sowie demAusmaß der vaskulären Obstruktion und sekundä-ren Entz€undungsreaktion ab (Kearon 2003).

Jedoch nimmt eine Thrombose keinen zwangs-läufig progredienten Verlauf. Wenn die hämosta-seologische Balance – z. B. bei fr€uhem Sistierender prothrombotischen Risikofaktoren – wiedereintritt, kann der Progress auch zum Stillstandkommen und die endogene Fibrinolyse einenspontan-abortiven Verlauf herbeif€uhren. Was indiesem Zusammenhang fehlt, sind verlässlichePrädiktoren einer Aszension, die f€ur das valideAbschätzen des Risikos eines Progresses undeiner Lungenembolie im individuellen Fall zwin-gend erforderlich sind (Schellong 2011).

Man muss davon ausgehen, dass lediglichca. 15–25 % der symptomatischen isolierten Un-terschenkelvenenthrombosen unbehandelt zu ei-ner proximalen TBVT aszendieren. Diese Aszen-sion tritt meist innerhalb der ersten 1–2 Wochenauf (Kearon 2003; Kearon et al. 2012; Torbickiet al. 2008; Kap. ▶Venöse Thromboembolie(VTE): Primärprophylaxe und Therapie). Dar€uberhinaus kommt es bei isolierten Unterschenkelve-nenthrombosen nur sehr selten zu einer sympto-matischen Lungenembolie (Kearon 2003).

Dies ist wahrscheinlich durch die wesentlichgeringeren Gefäßdurchmesser der paarig ange-legten Unterschenkelvenen im Vergleich zu denproximalen, meist singulär verlaufenden Beinve-nen bedingt. Embolien aus den Unterschenkelve-nen sind kleiner und können wahrscheinlich dahereher klinisch asymptomatisch verlaufen unddurch das endogene Fibrinolysesystem klinischunbemerkt wieder lysiert werden.

Auch distale Thrombosen in Zusammenhangmit chirurgischen Eingriffen f€uhren selten zu As-zensionen. Ein Großteil der Thrombosen entsteht

4 A. Kasper und E. Lindhoff-Last

bereits intraoperativ in den Unterschenkelvenen.Etwa die Hälfte dieser isolierten, klinischasymptomatischen Unterschenkelvenenthrombo-sen (iUVT) lösen sich unter medikamentöser-Thromboseprophylaxe innerhalb von drei Tagenspontan auf, und nur etwa ein Sechstel aszendiertzu einer proximalen Leitvenenthrombose (pTBVT)(Kearon 2003). Das Risiko einer postoperativenVTE ist nach größeren Eingriffen in den ersten zweibis drei postoperativenWochen am höchsten, bleibtjedoch auch dar€uber hinaus f€ur die Dauer von zweibis drei Monaten erhöht. Das Risiko ist abhängigvon der Art des Eingriffs und dem Ausmaß persis-tierender prothrombotischer Risikofaktoren (Kea-ron 2003; Torbicki et al. 2008).

Das Aszensionsrisiko isolierter Muskelve-nenthrombosen zu einer proximalen TBVT istnoch niedriger anzusetzen (Kearon et al. 2012;Kap. ▶Venöse Thromboembolie (VTE): Primär-prophylaxe und Therapie) und liegt in ähnlicherGrößenordnung wie das Risiko einer epifaszialenThrombose/Thrombophlebitis, aus der sich imVerlauf ohne antikoagulatorische Behandlung inlediglich etwa 5 % eine TBVT/Lungenembolieentwickelt. Allerdings ist bei etwa 25 % der Pa-tienten mit epifaszialen Thrombosen bereits zumZeitpunkt der Diagnosestellung zusätzlich eine –nicht selten klinisch asymptomatische – TBVTnachweisbar (Lautz et al. 2010; MacDonaldet al. 2003; Schwarz et al. 2001, 2010; Decoususet al. 2010a, b).

Dies ist insbesondere f€ur die Entscheidung f€uroder gegen eine Therapie bei Minor-Thrombosenund/oder sehr hohem Blutungsrisiko von Rele-vanz, da ein substanzieller Teil der Patienten mitisolierter Unterschenkelvenenthrombose keinerBehandlung bedarf und damit unnötig einem be-handlungsbedingten Blutungsrisiko ausgesetztwerden w€urde.

Bei einer proximalen TBVT oder Lungenem-bolie sind dagegen unbehandelt ein symptomati-sches Rezidiv oder ein Progress innerhalb vondrei Monaten in ca. 50 % der Fälle zu erwarten(Kearon 2003; Torbicki et al. 2008).

Eine TBVT lässt sich bei 70–80 % der Patien-ten mit symptomatischer Lungenembolie nach-weisen (Kearon 2003; Torbicki et al. 2008; Schell-ong 2011), zwei Drittel davon beziehen die

proximalen Leitvenen mit ein. Weniger als einViertel dieser Thrombosen ist symptomatisch(Kearon 2003).

Umgekehrt lässt sich bei 40–50 % der Patien-ten mit einer proximalen TBVT bildgebendeine – oft asymptomatische – Lungenembolienachweisen (Kearon 2003; Torbicki et al. 2008).

5 Pathophysiologie derLungenembolie

Die unterschiedlichen klinischen Präsentationender Lungenembolie von blanden asymptomati-schen Verläufen bis hin zum Schock und Kreis-laufstillstand und somit die Fr€uhletalität sindabhängig vom Ausmaß der Verlegung des Quer-schnitts der pulmonalarteriellen Strombahn undder daraus resultierenden Rechtsherzbelastungsowie von einer evtl. vorbestehenden kardialenBeeinträchtigung (Schellong 2011).

Eine Lungenembolie wird hämodynamischrelevant, wenn sie mit einer pulmonalarteriellenQuerschnittsverlegung >30–50 % einhergeht(Torbicki et al. 2008).

Dabei wird die Schwere einer Lungenembolieheute nicht mehr nach morphologischen (Ausdeh-nung der Lungenembolie), sondern funktionellenKriterien (Schock, Hypotonie, echokardiographi-sche Rechtsherzbelastung, BNP/NT-pro-BNP,Toponin T/I) eingeteilt. Diese ber€ucksichtigendie vorbestehende kardiopulmonale Reserve undkorrespondieren besser mit der Prognose als einemorphologische Schweregradeinteilung (Tab. 1)(Torbicki et al. 2008).

Eine ausgedehnte Embolie kann den pulmo-nalvaskulären Widerstand und damit die rechts-ventrikuläre Nachlast €uber das Maß erhöhen, dasder rechte Ventrikel kompensieren kann. DieFr€uhmortalität einer symptomatischen Lungen-embolie liegt bei ca. 10 % in der ersten Stunde(Kearon 2003) – typischerweise unter dem Bildeiner elektromechanischen Entkoppelung. Bis zu90 % der Todesfälle nach Lungenembolie ereig-nen sich in den ersten 24 Stunden. Die Mortalitätder Lungenembolie lässt sich durch eine adäquateAntikoagulation von 30 % auf 2–8 % senken(Torbicki et al. 2008).

Venöse Thromboembolie (VTE): Epidemiologie, Pathophysiologie und nat€urlicher Verlauf 5

Der nicht an eine erhöhte Nachlast adaptierterechte Ventrikel kann in der Regel einen mittlerenpulmonalarteriellen Druck >40 mmHg nichtkompensieren (Torbicki et al. 2008). Bei 5–10der Patienten mit Lungenembolie sinkt das Herz-zeitvolumen dadurch unter eine kritische Grenze,und sie präsentieren sich im kardiogenen Schock(Kearon 2003). Etwa die Hälfte der kreislaufstabi-len Patienten mit symptomatischer Lungenembo-lie weisen Zeichen einer Rechtsherzbelastung(Echokardiographie, BNP) bzw. des Myokard-schadens (Troponin) auf (Kearon 2003; Torbickiet al. 2008).

6 Mortalität venöserThromboembolien

Die Mortalität nach VTE ist hoch mit einer 30-Ta-ges-Fr€uhmortalität nach erster TBVT von 5–10 %und nach Lungenembolie 10–15 % (White 2003),wobei die Mortalität insbesondere bei sekundärenLungenembolien infolge Begleiterkrankungen25–30 % erreichen kann.

Im längerfristigen Verlauf gleicht sich dieMor-talität zwischen TBVT und Lungenembolie anund liegt bei etwa 15 % nach einem Jahr und bei

25–30 % nach drei Jahren, wobei Alter und Tu-morerkrankungen die wesentlichen unabhängigenRisikofaktoren darstellen (White 2003).

Risikofaktoren f€ur ein reduziertes Überlebennach VTE sind definiert durch ein höheres Alter,männliches Geschlecht, niedriges Körpergewicht,Herzinsuffizienz, chronische Lungenerkrankung,schwere neurologische Erkrankung sowie aktiveTumorerkrankung (Heit 2006). Bezogen auf dieLungenembolie sind die folgenden Symptomemiteiner erhöhten Mortalität assoziiert: Synkope,Hypotonie (Heit 2006) sowie Zeichen der Rechts-herzbelastung (Echokardiographie, Troponin,BNP) bei normotensiven Patienten (Heit 2006).

7 Rezidivrisiko venöserThromboembolien

Während Antikoagulation einen effektiven Schutzvor einem Rezidiv bietet (Risikoreduktion80–90%)(Agnelli et al. 2013;Schulmanet al. 2013;EINSTEIN-Investigators 2010), beeinflusst dieDauer der Antikoagulation nach Beendigung jen-seits initialen Konsolidierungsphase von drei Mo-naten das langfristige Rezidivrisiko nicht (Heit2006; Agnelli et al. 2001).

Tab. 1 Risikostratifizierung entsprechend der erwarteten lungenembolieassoziierten Frühmortalität (modifiziert nachKonstantinides et al. 2014)

30-Tages-Mortalität

Risikomarker und -scores

SchockoderHypotonie1

PESI KlasseIII-Voder sPESI �1 Punkt

RVDysfunktion2

kardialeBiomarker3

hoch 3–25% + (+) 4 + (+)4

intermediär intermediär-hoch - + beides positiv

intermediär-niedrig - + keines oder nur eines vonbeiden positiv

niedrig �1% - - Bestimmung optional; fallsbestimmt, dann beidesnegativ

PESI = pulmonary embolism severity Index; sPESI simplified pulmonary embolism severity Index1Definiert als systolischer Blutdruck<90 mmHg oder systolischer Druckabfall�40 mmHg f€ur>15 min und sofern nichtverursacht durch neu aufgetretene Arrhythmie, Hypovolämie oder Sepsis2Rechtsventrikuläre Dysfunktion bildgebend echokardiographisch (RV-Dilatation, Hypokinesie der freien RV-Wand,erhöhter systolisch pulmonalarterieller Druck PAPsyst.) oder computertomographisch (RV-Dilatation)3erhöhtes kardiales Troponin I oder T (Myokardschaden) oder BNP/NT-proBNP (ventrikuläre Dysfunktion)4bei klinischen Hochrisiko-Kriterien (Schock, Hypotonie) ist es nicht notwendig, eine weitere Risikostratifizierunganhand Scores oder Biomarkern vorzunehmen5im Falle sekundär auftretender klinisch-hämodynamischer Dekompensation

6 A. Kasper und E. Lindhoff-Last

Nach VTE-Ereignis zeigt das Rezidivrisikonach Beendigung der Antikoagulation einen zeit-abhängigen Verlauf und ist nach spontanemEreignis mit 8–12 % im ersten Jahr am höchsten(Agnelli et al. 2013; Schulman et al. 2013;EINSTEIN-Investigators 2010; White 2003; Heit2006). Nach f€unf Jahren steigt das Rezidivrisikokumulativ auf 20–30 % an, liegt nach zehn Jahrenbei 30–50% (White 2003; Heit 2006) und ist nachLungenembolie und TBVT etwa gleich hoch(Kearon 2003). Verschiedene Faktoren modifizie-ren die Höhe des Rezidivrisikos (Abb. 5). Dabeiist die relative Risikoerhöhung durch hereditäreThrombophilien wie die heterozygote Faktor-V-und Faktor-II-Mutation mit 1,0-1,5-fach nurgering, und ausgeprägter auf das 1,5- bis2,5-Fache f€ur Inhibitormängel oder das Antipho-spholipid-Syndrom erhöht. Die resultierendeabsolute Risikoerhöhung f€ur das Rezidivthrom-boserisiko liegt jedoch damit deutlich höher alsdie absolute Risikoerhöhung f€ur das Auftreteneines ersten venösen Thromboseereignisses, da

dieses primäre absolute Risiko meist lediglichum 1–2 % (1:1000/Jahr als basales Risiko � rela-tive Risikoerhöhung entsprechend thrombophi-lem Risikofaktor) pro Jahr liegt.

Bei Patienten mit einer Lungenembolie kommtes in ca. 60–70 % der Fälle erneut zu einer Lun-genembolie, wohingegen bei Patienten mit iso-lierter TBVT im Rahmen eines Rezidives in etwa80 % der Fälle mit einer erneuten TBVT zu rech-nen ist (White 2003; Kearon 2003). Damit ist dasMortalitätsrisiko im Rahmen einer Rezidiv-VTEnach Lungenembolie als Initialmanifestation 2-bis 3-fach höher anzusetzen als nach initialerTBVT (Kearon 2003).

8 Venöse Thromboembolien undMalignome

Eine enge Assoziation zwischen dem Auftretenvenöser Thromboembolien und malignen Erkran-kungen ist seit den Erstbeschreibungen von Jean-

Abb. 5 Risikofaktoren f€ur eine Blutung und Faktoren mit entsprechendem relativen Risiko im Hinblick auf eine venöseRezidivthromboembolie (Nach Lindhoff-Last 2011)

Venöse Thromboembolie (VTE): Epidemiologie, Pathophysiologie und nat€urlicher Verlauf 7

Baptiste Bouillard 1823 und Armand Trousseau1865 bekannt (Abb. 6).

Mit Diagnose einer VTE besteht bei etwa 20 %der Patienten eine bekannte, aktive maligne Grun-derkrankung (Wun und White 2009; Timpet al. 2013; Blättler et al. 2010), und eine VTEkann die Erstmanifestation einer bis dahin nochundiagnostizierten TU-Erkrankung darstellen.

Je nach Ausmaß des Screeningprogrammes(„limited“ in Form von Anamnese, klinischerUntersuchung, Basislabor, Röntgen-Thorax vs.„extensiv“ mit zusätzlicher Durchf€uhrung einerSonographie des Abdomens oder einer CT sowieBestimmung von Tumormarkern) lassen sich50 % bzw. 70 % dieser okkulten Malignomedetektieren. Somit lassen sich bei ca. 4 % derPatienten bereits kurzfristig nach stattgehabteridiopathischer VTE Tumoren nachweisen, inner-halb eines Jahres liegt die Rate bei etwa 6 %.

Dabei ist das Risiko eines okkulten Malignomsnach idiopathischer VTE drei- bis viermal höher

als nach einer risikoassoziierten VTE (Detek-tionsrate 2 % vs. 6 % direkt nach Auftreten derThrombose bzw. 2,5 % vs. 10 % nach 12 Mona-ten). Kein Konsens besteht dagegen bzgl. desUmfangs des Screeningprogrammes, da unklarist, ob sich hierdurch tatsächlich die Mortalitätreduzieren lässt bzw. eine Kosteneffektivität be-steht (Carrier et al. 2008). Üblicherweise wirddaher ein limitiertes Screeningprogramm (s.o.)unter ggf. zusätzlicher Aktualisierung der alters-und geschlechtsspezifischen Vorsorgeuntersu-chungen empfohlen (Blättler et al. 2010). Eineweiterf€uhrende Diagnostik ist nur im Einzelfallbei sich aus den Screeninguntersuchungen ergeb-enden Verdachtsmomenten erforderlich (Tab. 2).

Das Risiko des Auftretens einer Thrombose imVerlauf einer Tumorerkrankung liegt 4- bis 7-fachhöher als bei nicht onkologischen Patienten (Timpet al. 2013; Horsted et al. 2012; SISET-Leitlinievon Imberti et al. 2009), das absolute Risiko istmit 1–8% pro Jahr(Timp et al. 2013) sehr variabel

Abb. 6 Risikofaktoren f€ur eine malignomassoziierte venöse Thromboembolie

8 A. Kasper und E. Lindhoff-Last

und liegt durchschnittlich bei 2 % (Metaanalysevon Horsted et al. 2012). Das Thromboserisikohängt dabei wesentlich von der Tumorentität unddem Stadium der Tumorerkrankung ab, ist in denersten Monaten nach Diagnose der Erkrankungam höchsten und nimmt im weiteren Verlaufstetig ab.

Dar€uber hinaus hängt möglicherweise dasRisiko einer VTE mehr von der Proliferationsratedes Tumors ab als von seiner Ausdehnung (Wunund White 2009).

Die 1-Jahres-Sterblichkeit erhöht sich mit Auf-treten einer Thrombose (Hazard Ratio ca. 2- bis

3-fach erhöht im metastasierten Stadium und 2-bis 10-fach erhöht im lokoregionären Stadium(Abb. 7) (Wun und White 2009).

Tumorassoziierte Thrombosen treten gehäuftbilateral auf und sind doppelt so häufig iliacocavaloder in den proximalen Armvenen lokalisiert imVergleich zu Patienten ohne Tumoren (8,5vs. 4,6 %; 22,6 vs. 14 % bzw. 9,9 vs. 4,8 %) (Timpet al. 2013).

Das Rezidivrisiko nach stattgehabter VTE liegtbei Tumorpatienten 2- bis 3-fach höher als beiPatienten ohne Karzinom. Dies gilt auch f€ur dasRezidivrisiko unter Antikoagulation (Timp et al.

Tab. 2 Untersuchungen nach Krebsfr€uherkennungsrichtlinie (www.g-ba.de)

Untersuchung Alter Geschlecht Häufigkeit Erläuterungen

Genitaluntersuchung(zur Fr€uherkennung vonGebärmutterhalskrebs)

Ab demAlter von20 Jahren

Frauen Jährlich Gezielte AnamneseInspektion des MuttermundesZytologische Untersuchung (Pap-Test)Gynäkologische TastuntersuchungBeratung

Brustuntersuchung(zur Fr€uherkennung vonBrustkrebs)

Ab demAlter von30 Jahren

Frauen Jährlich Gezielte AnamneseInspektion und Palpation der Brust undder regionalen LymphknotenAnleitung zur SelbstuntersuchungBeratung

Hautkrebsscreening Ab demAlter von35 Jahren

FrauenundMänner

Alle 2 Jahre Gezielte AnamneseStandardisierte Ganzkörperinspektioneinschließlich des behaarten Kopfesund aller KörperhautfaltenBeratungIm Falle eines verdächtigen Befundesweitere Abklärung durchdermatologischen Facharzt

Prostatauntersuchung Ab demAlter von45 Jahren

Männer Jährlich Gezielte AnamneseInspektion und Palpation des äußerenGenitaleTastuntersuchung der Prostata und derregionalen LymphknotenBeratung

Dickdarm- undRektumuntersuchung

Im Altervon50–54Jahren

FrauenundMänner

Jährlich Gujak-Test auf okkultes Blut im StuhlBeratung

Koloskopie Ab demAlter von55 Jahren

FrauenundMänner

ZweiUntersuchungenim Abstand von10 Jahren

Zwei Koloskopien im Abstand von10 Jahrenoder Gujak-Test alle zwei JahreBeratung

Mammographiescreening Im Altervon50–69Jahren

Frauen Alle zwei Jahre Gezielte AnamneseMammographieDoppelbefundung derRöntgenaufnahme durch zweiunabhängige Untersucher

Venöse Thromboembolie (VTE): Epidemiologie, Pathophysiologie und nat€urlicher Verlauf 9

2013; ESMO-Leitlinie von Mandala et al. 2011;Lee und Peterson 2013). Hier zeigen sichVitamin-K-Antagonisten nur etwa halb so effektivwie die Antikoagulation mit niedermolekularemHeparin, sodass unter Vitamin-K-Antagonistenmit einem Rezidivrisiko in der Größenordnungvon 10–15 % nach sechs Monaten und 15–20 %nach zwölf Monaten zu rechnen ist (Leeet al. 2003; Prandoni et al. 2002; CLOT: Leeet al. 2003; Main-Lite; Hull et al. 2006; CAN-THENOX: Meyer et al. 2002; ONCENOX: Deit-cher et al. 2006). Die Effektivität neuer/direkteroraler Antikoagulazien in diesem Zusammen-hang wird zur Zeit noch im Rahmen entsprech-ender Studienprogramme untersucht.

Neben dem Einfluss der Tumorerkrankungselbst, erhöht sich das Thromboserisiko auchbehandlungsbedingt (z. B. durch die Tumorope-ration, Chemotherapie, Hormontherapie, antian-giogenetische Faktoren, hämatopoetische Wachs-tumsfaktoren, zentralvenöse Katheter) (Timpet al. 2013):

– Operation: etwa 2-fache Risikoerhöhung(Timp et al. 2013)

– Chemotherapie: etwa 7-fache Risikoerhöhungim Vergleich zu Karzinompatienten ohne Che-motherapie (ESMO-Leitlinie von Mandalaet al. 2011)

9 Venösen Thromboembolienund Chemotherapie

Das chemotherapieassoziierte Thromboserisikobleibt auch mit Abnahme der Tumormasse beste-hen (Lechner und Weltermann 2009), was daraufhindeutet, dass die Chemotherapie selbst einenunabhängigen prothrombotischen Risikofaktordarstellt (Tab. 3).

Die zugrunde liegenden Pathomechanismensind komplex, nur wenig verstanden und dasspezifische Risiko einzelner Substanzen kaumabzuschätzen, da diese meist im Rahmen einerPolychemotherapie eingesetzt werden (Tab. 4)(Übersicht bei Lechner und Weltermann 2009).

PankreasGehirn ~ 10%MagenNiere/HarnblaseUterusLunge ~ 5%Leukämien/LymphomeKolonOvarMelanomMPS ~ 2%KnochenProstata

Abb. 7 Tumorart und VTE-Risiko im ersten Jahr (pro100 Patientenjahre), stadienunabhängig (im disseminiertenStadium ca. 2� höher, im lokoregionären Stadium ca. 2�geringer). (Nach Wun et al. 2009)

Tab. 3 Khorana-Score: Risiko einer venösen Thromboembolie in den ersten 2–3 Monaten unter Chemotherapie. (NachKhorana et al. 2008)

Patientencharakteristika Score

Tumorlokalisation

- Sehr hohes Risiko (Magen, Pankreas) 2

- Hohes Risiko (Lunge, Lymphom, gynäkologisches Malignom, Harnblase, Hoden) 1

Thrombozytenzahl vor Chemotherapie �350/nl 1

Hämoglobin <10 g/dl oder Einsatz erythropoietischer Wachstumsfaktoren 1

Leukozytenzahl vor Chemotherapie >11/nl 1

Body-Mass-Index �35 kg/m2 1

Score von 0: <1 % VTE-RisikoScore von 1–2: 2 % VTE-RisikoScore von >2: 7 % VTE-Risiko

10 A. Kasper und E. Lindhoff-Last

10 Frauenspezifische Aspekte dervenösen Thromboembolie

Frauen und Männer haben ein vergleichbares Le-benszeitrisiko bzgl. der Entwicklung einer venö-sen Thromboembolie. Jedoch besitzen Frauen einhöheres VTE-Risiko während der Reproduktions-phase aufgrund der Exposition gegen€uber hor-monellen Risikofaktoren im Rahmen hormonellerKontrazeption oder einer Schwangerschaft.

Das basale absolute Risiko einer VTE liegt imreproduktionsfähigen Alter zwischen dem 20. und40. Lebensjahr in der Größenordnung von3/10.000 pro Jahr (Lidegaard et al. 2011).

Bei der Anwendung hormoneller Kontrazepti-va ist das Risiko am größten zeitnah zum Beginnder Anwendung (Starter-Effekt) (Middeldorp2013), d. h. etwa doppelt so hoch wie in der lang-fristigen Anwendung und bleibt nach dem erstenJahr auf konstantem Niveau dauerhaft erhöht.

Das relative Risiko ist zwar in Zusammenhangmit der postmenopausalen Hormonersatztherapiegeringer (relatives Risiko: 2-fach erhöht), jedochliegt das basale VTE-Risiko bereits mit 1,5/1000Patientenjahre altersbedingt höher (Encke et al.2009).

10.1 Hormonelle Kontrazeption

Bis vor einem Jahrzehnt beruhte die hormonelleKontrazeption vorrangig auf dem Einsatz oralerKontrazeptiva. Die Dosis des enthaltenen Ethiny-lestradiol wurde dabei im Verlauf der letzen30 Jahre stetig reduziert, sodass heutzutage keineoralen Kontrazeptiva mit hohem (50 μg Ethiny-lestradiol) Östrogenanteil mehr eingesetzt wer-den. Parallel dazu wurden neue Progesteronder-ivate entwickelt (Lidegaard 2013). Zunehmendmehr werden auch bei jungen Frauen östrogen-freie s.c. Implantate und Spiralen zur Kontrazep-tion eingesetzt (ACOG 2011).

Bei Vorhandensein einer hereditären (oder er-worbenen) Thrombophilie erhöht sich das abso-lute Risiko aufgrund des höheren basalen Risikos.Dabei ist zu unterscheiden, in welchem Setting dieThrombophilie nachgewiesen wurde: Frauenhaben ein 2-fach höheres Risiko allein aufgrundder Tatsache, dass eine VTE bereits bei einemerstgradigen Verwandten vor dem 50. Lebensjahraufgetreten ist im Vergleich zu Frauen, bei denendie Veranlagung im Rahmen eines ungezieltenScreenings zufällig nachgewiesen wurde. Beimehr als einem betroffenen erstgradigen Ver-

Tab. 4 Risiko einer venösen Thromboembolie assoziiert mit verschiedenen Chemotherapeutika. (Nach Lechner undWeltermann 2009 und Mandala und Tondini 2012)

Chemotherapeutikum Risiko im Verlauf der Behandlung

Cisplatin-basierte Regime 10–20 %

5-Fluoruracil 15 %

Methothrexat ?

Vincaalkaloide und Taxane Eher nicht erhöht

L-Asparaginase Erhöht nach initialer Hypofibrinogenämie(2–30 %)

All-trans-Retinolsäure Erhöht

Glukokortikoide Erhöht

Selektive Östrogenrezeptormodulatoren(Tamoxifen)

1–3 % (2–4� erhöht)

+ Chemotherapie Um 10 %

Aromataseinhibitoren Eher nicht erhöht

Thalidomid und Analoga Mono <5 %

+ Steroide 3–26 %

+ Steroide undChemotherapie

12–28 %

Bevacizumab Erhöht

Tyrosinkinaseinhibitoren Eher nicht erhöht

Venöse Thromboembolie (VTE): Epidemiologie, Pathophysiologie und nat€urlicher Verlauf 11

wandten ist das Thromboserisiko bereits 4-facherhöht (Tab. 5).

Da jedoch auch eine ungewollte Schwan-gerschaft mit einem erhöhten Thromboserisikoeinhergeht, liegt das VTE-Risiko unter der allei-nigen Kontrazeption mit Kondomen auf ähnlich-em Niveau wie das unter kombiniert hormonellerKontrazeption (Middeldorp 2013).

Nach bereits stattgehabter VTE liegt das Rezi-divrisiko 2- bis 3-fach höher, wenn die kombi-niert-hormonelle Kontrazeption fortgef€uhrt wird,und ist 4-fach erhöht bei Anwendung eines post-menopausalen Hormonersatzes. Eine östrogen-haltige Kontrazeption gilt daher nach stattgehab-ter VTE als kontraindiziert (Tab. 6 und 7).

10.2 Venösen Thromboembolienund Schwangerschaft

Eine Schwangerschaft geht physiologisch mitVeränderungen einher, die das Risiko f€ur VTEerhöhen. Dies beinhaltet einen Anstieg prokoagu-latorischer Faktoren (Faktor II, VII, VIII und X,vonWillebrand Faktor, PAI 1 und 2), einen Abfall

antikoagulatorischer Faktoren (Protein S) sowieauch anatomische Veränderungen im Sinne einervenösen Stase durch Kompression der Beckenve-nen und der V. cava inferior durch den gravidenUterus. Während Blutungskomplikationen in Ent-wicklungsländern die f€uhrende Ursache derm€utterlichen Sterblichkeit darstellen, ist in derwestlichen Welt die Lungenembolie und dieschwangerschaftsassoziierte TBVT eine relevan-tere Ursache kurz- wie langfristiger Morbidität.

In allen Trimena vergleichbar ist dasVTE-Risiko während der Schwangerschaft ca. 5-fach erhöht und verkompliziert damit 1–2 von1000 Schwangerschaften (Middeldorp 2013;Lidegaard 2013; James et al. 2006). Die Hälftedieser Ereignisse tritt präpartal, die andere Hälfteim Wochenbett auf (ACOG 2011; Jameset al. 2006). Zu 80 % handelt es sich um eineisolierte TBVT (Lidegaard 2013; James 2011;James et al. 2006), die wiederum zu 70–80 %das linke Bein betrifft (Lidegaard 2013).

Während im 1. und 2. Trimenon die Thrombo-sen meist distal im Unterschenkelbereich begin-nen und dann nach proximal aszendieren, entste-hen die Thrombosen im 3. Trimenon primär im

Tab. 5 Ungefähre Zahl der Frauen, die auf eine hormonelle Kontrazeption verzichten m€ussten, um eine VTE zuverhindern (nach Middeldorp 2013)

Personengruppe Anzahl

Allgemeinbevölkerung 5000

Ein erstgradiger Verwandter mit VTE vor dem 50. Lebensjahr 2000

Mehr als ein erstgradiger Verwandter mit VTE vor dem 50. Lebensjahr 1500

Faktor-V-Leiden, heterozygot 200–400

Prothrombin 20210A, heterozygot 200–400

Inhibitormangel 50

Tab. 6 Klassifizierung der Gestagene

1. Generation Norethisteron

2. Generation LevonorgestrelNorgestimat

3. Generation DesogestrelGestodene

4. Generation Drospirenon

Nicht klassifiziert CyproteronacetatChlormadinonacetatDienogestEtonogestrelMedroxyprogesteron

12 A. Kasper und E. Lindhoff-Last

Beckenbereich vor allem links, bedingt durch dieKompression der Iliakalvenen durch den Uterussowie durch die linke Vena iliaca communis€uberkreuzende Beckenarterie.

Postpartal liegt das venöse Thromboserisikodeutlich höher und ist im Vergleich zu nichtschwangeren Frauen um den Faktor 20–80 erhöht(Jackson et al. 2011). Nach Sectio liegt das Risiko2- bis 5-fach höher als nach unkomplizierter va-ginaler Entbindung (Encke et al. 2009; James2011), ist aber ohne zusätzliche Risikofaktorenmit 1/1000 Postpartalphasen absolut gesehen den-noch auf einem niedrigen Niveau, sodass diesnicht per se eine medikamentöse Thrombosepro-phylaxe peri- und postoperativ rechtfertigt.

Den wichtigste Risikofaktor f€ur das Auftreteneiner schwangerschaftsassoziierten Thrombosestellt eine bereits stattgehabte venöse Thrombo-embolie dar. Das in diesem Rahmen ohnehin er-höhte Rezidivrisiko ist dann additiv im Rahmeneiner Schwangerschaft noch einmal zusätzlich umdas 3- bis 4-Fache erhöht.

Das Risiko einer VTE muss die Risiken undUnannehmlichkeiten aufwiegen, die mit einereventuellen medikamentösen Thromboseprophy-laxe einhergehen. Daher ist eine entsprechende

Prophylaxe nicht grundsätzlich bei jeder Art vonThrombophilie indiziert, sondern die Indikationist abhängig von dem zu erwartenden absolutenRisiko während der Schwangerschaft bzw. in derPostpartalphase (Bates et al. 2012a, b; Lussanaet al. 2012).

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Tab. 7 Hormonelle Kontrazeptiva und relative Risikoerhöhung bez€uglich venöser Thromboembolie (nach Lidegaard2013; Lidegaard et al. 2009, 2011, 2012; van Hylckama Vlieg et al. 2009, 2010; Stegemann et al. 2013)

KontrazeptivumRelativesRisiko (ca.)

Keine hormonelle Kontrazeption 1

Orale hormonelleKontrazeptiva

Östrogen-Gestagen-Kombinationen

>50 μgEthinylestradiol

+ Gestagen der. 1. oder2. Generation

5–6

<50 μgEthinylestradiol

+ Gestagen der 1. oder2. Generation

2–3

+ Gestagen der 3. oder4. Generationoder+ Cyproteronacetat

4–6

Gestagenmonopräparate DesogestrelLevonorgestrelNorethisteron

<1

Parenterale hormonelleKontrazeptiva

Pflaster Ethinylestradiol Norelgestromin 7–8

Vaginalring Ethinylestradiol Etonogestrel 6–7

i.m. Depot Medroxyprogesteron 3,5

s.c. Implantat Etonogestrel 1,5

GestagenbeschichtetesIntrauterinpessar

Levonorgestrel <1

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