Versorgungsfokus CED 2016

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Versorgungsfokus CED CHRONISCH-ENTZÜNDLICHE DARMERKRANKUNGEN 2016 mit einem Beitrag von Dr. med. Bernd Bokemeyer, und Prof. Dr. med. Stefan Schreiber

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Versorgungsfokus

CEDCHronisCH-EntzünDliCHE

DarmErkrankungEn

2016mit einem Beitrag von Dr. med. Bernd Bokemeyer, und Prof. Dr. med. Stefan Schreiber

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Versorgungsfokus

CHronisCH-EntzünDliCHE DarmErkrankungEnmit einem Beitrag von Dr. med. Bernd Bokemeyer, Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis Mindenund Prof. Dr. med. Stefan Schreiber, Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

CED

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54 Versorgungsfokus ChronisCh-entzündliChe darmerkrankungen

Vorwort

Biosimilars als CHanCE für DiE tHErapiE DEr CHronisCH-EntzünDliCHEn DarmErkrankungEn

Biosimilars werden schon seit 2007 bei der Patientenbehandlung

eingesetzt und besitzen mittlerweile in ihren Therapiefeldern

eine hohe Relevanz für die Versorgung. Die im Therapiealltag

gesammelten Erfahrungen haben bestätigt, dass Biosimilars bei

Wirksamkeit, Qualität und Sicherheit absolut gleichwertig mit den

Erstanbieterpräparaten sind, aber zusätzlich relevante Preisvor-

teile bieten.

Im Vergleich zu bisher verfügbaren Biosimilars ist der monoklonale

Antikörper Infliximab aufgrund seiner Molekülgröße und der Ent-

wicklungsdauer von sechs bis acht Jahren ein nochmals komple-

xeres Arzneimittel.

Infliximab-Biosimilars haben bereits Ende 2013 die hohen Anfor-

derungen der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) erfüllt und

ihre Zulassung erhalten. Mit dem Gütesiegel der EMA-Zulassung

ist die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit der Infliximab-Biosimi-

lars nachgewiesen.

Im Februar 2015 ist, nach Patentablauf des Erstanbieterpräparats,

mit Infliximab der erste biosimilare monoklonale Antikörper in

Deutschland auf den Markt gekommen und steht somit für die Ver-

sorgung bereit. Die Entscheidung über die individuelle Behandlung

eines Patienten mit Infliximab-Biosimilars liegt dabei ausschließ-

lich beim behandelnden Arzt.

Infliximab ist das erste Biosimilar, das zur Therapie von chronisch-

entzündlichen Erkrankungen, also von rheumatischen Gelen-

kerkrankungen, Plaque Psoriasis und chronisch-entzündlichen

Darmerkrankungen (CED) zugelassen ist.

Damit entstehen neue Chancen für eine verbesserte Patientenver-

sorgung. Denn die Infliximab-Biosimilars bringen erstmalig Wett-

bewerb in diesen Wirkstoffmarkt und können so dazu beitragen,

bestehende Versorgungslücken zu schließen und mehr Patienten

zu niedrigeren Kosten zu versorgen.

Mit dem vorliegenden „Versorgungsfokus Chronisch-Entzündliche

Darmerkrankungen“ möchten wir über einige grundlegende

Aspekte der Biosimilars, deren Chancen für die Versorgung der

Patientinnen und Patienten und insbesondere über deren Einsatz

zur Behandlung von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa informie-

ren. Einen Beitrag hierzu leisten die CED-Experten Dr. med. Bernd

Bokemeyer (Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis Minden)

und Prof. Dr. med. Stefan Schreiber (Klinik für Innere Medizin I,

Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel) mit einem

Artikel über die Rolle der Biosimilars in der Therapie chronisch-

entzündlicher Darmerkrankungen.

Versorgungsfokus CHRonISCH-EnTZünDlICHE DARMERKRAnKUnGEn

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Was sind Biosimilars?

1Ein Biosimilar ist ein

Folgeprodukt eines ehe-

mals patentgeschützten

Biopharmazeutikums.

2Biosimilars müssen

für ihre Zulassung deut-

lich umfangrei chere

nachweise er bringen

als Generika.

3 Ein zugelassenes

Biosimilararzneimittel ist

genauso wirksam und

sicher wie das

Referenzarzneimittel.

5 Die Zulassung durch

die EMA ist ein »Gütesie-

gel«, auf das sich Ärzte

und Patienten verlassen

können.

4 Das zentralisierte

Zulassungsverfahren bei der

EMA gewährleistet den hohen

Qualitäts- und Sicher -

heitsstandard der zuge-

lassenen Biosimilars.

7 Biosimilars gleichen

der Referenzarznei in

dem Maße, wie sich

unterschiedliche Chargen

der Referenzarznei un-

tereinander gleichen.

8 Biosimilars können zu

einer bedarfsgerechten

Versorgung der Patien-

tinnen und Patienten mit

modernen Biopharma-

zeutika beitragen.

6 Ein Biosimilar ist

in der Anwendung, Dosie-

rung und Wirksamkeit abso-

lut vergleichbar zum

originalwirkstoff.

10 Wo immer möglich, sollte

aus Kostengründen das

Biosimilar eingesetzt

werden.

9 Biosimilars sind eine

Möglichkeit, Wettbewerb zu

den teueren Biopharma-

zeutika zu generieren.

Versorgungsfokus CHronisCH-EntzünDliCHE DarmErkrankungEn Versorgungsfokus CHronisCH-EntzünDliCHE DarmErkrankungEn

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Dr. med. Bernd Bokemeyer, Gastroenterologische

Gemeinschaftspraxis Minden

Prof. Dr. med. Stefan Schreiber, Klinik für Innere Medizin I,

Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

infliximaB-Biosimilars in DEr tHErapiE CHronisCH-EntzünDliCHEr DarmErkrankungEn

EinleitungDie Behandlung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

(CED) wurde im letzten Jahrzehnt mit der Entwicklung von gezielt

anti-inflammatorisch wirkenden biotechnologisch hergestellten

Proteinen (Anti-TnF-α-Antikörper) revolutioniert. Dadurch erga-

ben sich erstmalig Möglichkeiten, die Krankheitsaktivität und den

Krankheitsverlauf des M. Crohn (MC) und der Colitis ulcerosa (CU)

effektiv zu kontrollieren.

In der Europäischen Union (EU) und in den USA sind derzeit vier

verschiedene Anti-TnF-α-Biologika für die Therapie von Morbus

Crohn und/oder Colitis ulcerosa zugelassen: Infliximab, Adalimu-

mab, Certolizumab Pegol und Golimumab. Zu diesen Anti-TnF-

α-Antikörpern gibt es umfangreiche Zulassungsstudien in den

jeweiligen Indikationen. Aufgrund des auslaufenden Patent-

schutzes für den Anti-TnF-α-Antikörper Infliximab zum Februar

2015 wurden erstmalig Infliximab-Biosimilars entwickelt.

Biosimilars sind in der Definition der Europäischen Arzneimittel

Agentur (EMA) Biologika, die nach dem Auslaufen des Patentes

eines Referenzarzneimittels auf den Markt kommen und eine hohe

Ähnlichkeit mit dem originalpräparat ohne klinisch relevante Dif-

ferenzen im Hinblick auf Qualität, Sicherheit und Effektivität auf-

weisen1,2. In einer neuen Definition werden sie auch als eine andere

»Version« des originalmoleküls bezeichnet.

Abb.1Struktureller Vergleich

von Erstanbieter-

Infliximab (grün) und

biosimilarem Infliximab

(blau) durch Röntgen-

kristallographie

Versorgungsfokus CHronisCH-EntzünDliCHE DarmErkrankungEn Versorgungsfokus CHronisCH-EntzünDliCHE DarmErkrankungEn

Quelle: Jung et al, mAbs 6:5, 1163–1177; oktober 2014.

AB

90°

Es handelt sich also im Gegensatz zu chemischen Generika nicht

um identische, aber doch um weitgehend ähnliche Substanzen, was

daran liegt, dass die Produktionsbedingungen, die lebende Zellen

benötigen, nicht vollständig kopiert werden können. Biosimilars

sind also keine pharmakologische Weiterentwicklung eines bereits

vorhandenen Wirkstoffs, sondern die Abbildung des Patentschutz

verlierenden Biologikums (Abb. 1).

Zulassungsschritte für BiosimilarsIn der EU gibt es klare Vorgaben zur Herstellung und Zulassungs-

verfahren von Biosimilars, die weltweit als weitgehender Standard

anerkannt werden und auch von der Food and Drug Administration

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1110 Versorgungsfokus ChronisCh-entzündliChe darmerkrankungen

mittel darzulegen. Einerseits muss zur Zulassung des Biosimilars

eine pharmakokinetische Vergleichsuntersuchung und anderer-

seits eine klinische Phase-III-Studie in der sensitivsten Indikation

(»most sensitive indication«) im Vergleich mit dem originator vor-

liegen. Bei den Infliximab-Biosimilars wurden die ankylosierende

in den USA (FDA) teilweise übernommen wurden1, 2, 3. nach diesen

strengen Kriterien der EMA erfolgt die Zulassung von Biosimilars

in Europa. Voraussetzung ist, dass ein Biosimilar bezüglich seiner

physikalisch-chemischen Eigenschaften und seiner biologischen

Aktivität mit dem originator vergleichbar ist. Etwaige Abwei-

chungen dürfen keine Auswirkungen auf die Qualität, Sicherheit

oder Wirksamkeit haben. Des Weiteren müssen die pharmazeu-

tischen Formulierungen, die benötigte Dosis sowie der Darrei-

chungsweg des Biosimilars mit denen des Referenzarzneimittels

identisch sein. Das Zulassungsverfahren bei der EMA ist daher

nicht mit der Entwicklung von Generika gleichzusetzen, sondern

entspricht in Teilen eher dem Zulassungsprozess, wie er bei neuen

Biologika Anwendung findet, mit dem Unterschied, dass die prin-

zipielle Frage der klinischen Wirksamkeit schon durch die Vor-

studien zum Referenzprodukt geklärt sind. (Abb. 2).

Generika sind im Gegensatz zu Biosimilars relativ kleine Moleküle,

die wie z. B. Acetylsalicylsäure mit 180 Dalton problemlos durch

chemische Synthese identisch kopiert werden. Biologika, insbe-

sondere Antikörper, sind dagegen viel komplexere, deutlich größere

und dreidimensional strukturierte Proteine (z. B. Infliximab mit

149.000 Dalton), die nicht unproblematisch zu kopieren sind. Hier

müssen die Biosimilars die identische Abfolge der Proteinsequenz

nachweisen, aber es können sich in der Sekundär- und Tertiär-

struktur geringe Unterschiede bezüglich der Glykosylierung oder

bei anderen posttranslationalen Modifikationen ergeben6, 7, 8, 9.

Als Hauptbestandteil der Prüfung dient ein physikochemischer

und klinischer Vergleich der Biosimilars mit seinem Referenz-

produkt, um die Ähnlichkeit bzw. nicht-Unterlegenheit der Arznei-

Abb.2Invertiertes Paradigma in der Entwicklung von Biosimilars. Der Entwicklungsprozess

von Biologika im Zulassungsverfahren ist normalerweise durch einen großen Anteil

klinischer Studien gekennzeichnet. Die Vorschriften zur Zulassung von Biosimilars

verlangen weniger klinische Studien, aber dafür eine extensive vergleichende Charak-

terisierung der Substanz.

Hohe regulatorische Gewichtung

niedrige regulatorische Gewichtung

EnTWICKlUnGSPRoZESS

Von BIoSIMIlARS:

BEWEIS DER VERGlEICHBARKEIT

EnTWICKlUnGSPRoZESS Von BIoloGISCHEn

ERSTAnBIETERPRÄPARATEn:

ERFoRSCHUnG DES KlInISCHEn EFFEKTS

Klinische Studien

PK/PD-Modellierung

Funktionale (biologische) Charakterisierung

Physikochemische Charakterisierung

Präklinik

Klinische Studien Phase III

Charakterisie- rung des

Mole- küls

Klinische Studien Phase II

Klinische Studien Phase I

Präklinik

Versorgungsfokus CHRonISCH-EnTZünDlICHE DARMERKRAnKUnGEn

Page 7: Versorgungsfokus CED 2016

1312 Versorgungsfokus ChronisCh-entzündliChe darmerkrankungen

Wenn ein Biosimilar in den Vergleichsstudien mit dem Referenz-

produkt keine Unterlegenheit zeigte und die geschilderten Zulas-

sungshürden bei der EMA bestanden hat, erhält das Biosimilar von

der EMA neben der in der Zulassungsstudie untersuchten Indika-

tion mit gezeigter nicht-Unterlegenheit auch die Zulassung für

alle weiteren Indikationen des Referenzpräparates (Extrapolation).

Konkret bedeutet dies im Fall des Infliximab-Biosimilars CT-P13,

dass dieses nach der vergleichenden Studie bei Patienten mit

rheumatoider Arthritis nicht nur die Zulassung für diese Indika-

tion, sondern auch die Zulassung für alle anderen Indikationen des

Referenzproduktes im Sinne einer Extrapolation, so also neben

anderen Indikationen auch für die Behandlung des Morbus Crohn

und der Colitis ulcerosa, erhalten hat.

Markteintritt der Infliximab-Biosimilars – Notwendigkeiten und ChancenDie Anti-TnF-α-Antikörper mit dem zuerst zugelassenen Prä-

parat Remicade® (Infliximab) haben die Therapie der chronisch

entzündlichen Darmerkrankungen, wie auch anderer chronisch

entzündlicher Erkrankungen in der Dermatologie und in der

Rheumatologie, im letzten Jahrzehnt revolutioniert. In den von der

EMA geforderten Zulassungsstudien hat das Infliximab-Biosimilar

(Inflectra®, Remsima®) seine nicht-Unterlegenheit im Vergleich

zum Referenzprodukt (Remicade®) nachgewiesen.

Eine komplette Identität mit dem Referenz-Infliximab kann es bei

den Produktionsbedingungen, die lebende Zellen benötigen, nicht

geben, zumal sich das Referenzprodukt über die Jahre auch we-

sentlich verändert hat. Die seit Jahren auf dem Markt befindlichen

Spondylarthritis für die pharmakokinetische und immunologische

Vergleichbarkeit (hohe Dosierung mit 5 mg/kg KG, keine Co-

Immunsuppression) und die rheumatoide Arthritis (sehr stabiler

Aktivitätsindex) als Indikation für die klinische Studie gewählt, um

eine nicht-Unterlegenheit des Biosimilars nachweisen zu können.

Studienergebnisse des Infliximab-Biosimilars CT-P13 und Extrapolation der ZulassungsindikationenIm Jahr 2012 wurde das Zulassungsverfahren bei der EMA für das

erste Anti-TnF-α-Biosimilar zu Infliximab (CT-P13) eingeleitet und

im Juni 2013 abgeschlossen5. Im Februar 2015 erfolgte nach dem

Auslaufen des Patentes von Remicade® in vielen ländern West-

europas, so auch in Deutschland, der Markteintritt dieses neuen

Infliximab-Biosimilars, das von Hospira unter dem Markennamen

Inflectra® und von Mundipharma unter dem Marken namen Rem-

sima® vertrieben wird. Es handelt sich hierbei um eine gemein-

schaftliche Entwicklung, wobei die Substanz von der Firma Cell-

trion in Südkorea hergestellt wird.

In einer Phase-III-Studie bei über 600 Patienten mit rheumatoi-

der Arthritis, die entweder mit dem neuen Infliximab-Biosimilar

CT-P13 oder mit Remicade® behandelt wurden, ergaben sich bei

den primären und sekundären Studienzielen keine Unterschiede

bezüglich der Effektivität und auch das nebenwirkungsprofil

und die Daten zur Immunogenität waren nicht unterschiedlich10.

Zusätzlich wurde eine Pharmakokinetik-Studie bei Patienten mit

ankylosierender Spondylitis durchgeführt. Auch die Pharmakoki-

netik-Daten waren weitgehend identisch11.

Versorgungsfokus CHRonISCH-EnTZünDlICHE DARMERKRAnKUnGEn

Page 8: Versorgungsfokus CED 2016

1514 Versorgungsfokus ChronisCh-entzündliChe darmerkrankungen

Durch die günstigen Entwicklungen bezüglich der Preissituation

mit der Einführung der IFX-Biosimilars könnten sich positive

Effekte für den Zugang zu Anti-TnF-α-Antikörper in der Therapie

der komplexen Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Erkrankungen

ergeben. Durch die Absenkung der Entscheidungsschwelle für die

Einleitung einer IFX-Therapie wird es eventuell möglich sein, mehr

Patienten bei gegebener Indikation die erforderlichen Therapie-

optionen mit Anti-TnF-α-Antikörpern (Infliximab) zukommen zu

lassen(13).

Durch das Vorhandensein mehrerer Anti-TnF-α-Produkte auf dem

Markt ist zu hoffen, dass die breitere Datenlage und Erfahrung dazu

führt, die bisher noch offenen Fragen der Anti-TnF-α-Therapie

weiter zu beantworten und damit die nutzung zu optimieren. Ein

kostengünstigeres Infliximab-Biosimilar bietet dabei in nächster

Zukunft die Chance einer breiteren Anwendung, um die doch häufig

noch bestehenden »unmet needs« in der Therapie der chronisch

entzündlichen Darmerkrankungen erreichen zu können. Eine

Preisspirale mit einem extremen Preisverfall ist hingegen kontra-

produktiv, da dann eine optimierung der Anwendung von Infliximab

nicht stattfinden und diese Therapieform dann möglicherweise in

naher Zukunft mit dem Eintritt neuer Präparate verlassen werden

würde. Auf diesem Wege ist zu erwarten, dass die neuzulassung

der Infliximab-Biosimilars für die CED-Behandlung insgesamt im

Hinblick auf eine bessere Patientenversorgung ein sehr wichtiger

Schritt nach vorn sein wird.

Anti-TnF-α-Antikörper haben in den Jahren seit ihrer Zulassung

wiederholt Änderungen ihres biotechnologischen Herstellungs-

prozesses erfahren (18-mal wurde der biotechnologische Herstel-

lungsprozess bei Remicade® und 9-mal bei Humira® entsprechend

der Anzeigen bei der EMA umgestellt12)*. Durch diese Umstellungen

der Herstellungsprozesse wurden vergleichende Veränderungen

wie bei den Biosimilars in der sekundären und tertiären Struktur

der dreidimensionalen Proteine bedingt. Diese Veränderungen im

Herstellungsprozess bedingten keine bemerkbaren Änderungen

der Effektivität oder der Immunogenität, was damals aber auch

nicht in entsprechenden Studien oder Registern klinisch nachge-

prüft wurde.

Dennoch gibt es aber noch einige Probleme, die zu klären sind.

Durch die Extrapolation der Studienergebnisse auf eine Zulassung

für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa stellt uns biosimilares

Infliximab vor dieselben offenen Fragen zur optimalen Anwendung

wie das Referenz-Infliximab. Uns fehlen für diese Indikationen bei

Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ent-

sprechende Studien, die beantworten, wie individuell am besten

dosiert wird. Wie können Blutspiegelmessungen, die weit vari-

ieren, in Dosisänderungen umgesetzt werden und wann wird die

Therapie am besten eingesetzt. Aus diesem Grund ist zu fordern,

diese Studien mit dem Referenzprodukt oder dem Biosimilar bei

Morbus Crohn und bei Colitis ulcerosa nachzuholen. Weiterhin

muss ein prospektives Krankheitsregister eingerichtet werden,

um die jetzt zugelassenen Biosimilars, aber auch das Referenz-

präparat sowie zukünftige Präparate bezüglich der nebenwir-

kungen zu über wachen.

Versorgungsfokus CHRonISCH-EnTZünDlICHE DARMERKRAnKUnGEn

* Inzwischen wurde der Herstellungsprozess von Remicade® bereits über 35 Mal

und der von Humira® über 15 Mal verändert

(Schneider, Ann Rheum Dis März 2013 Vol 72 nr. 3)

Page 9: Versorgungsfokus CED 2016

1716 Versorgungsfokus ChronisCh-entzündliChe darmerkrankungen

10. Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P, Ramiterre E, Piotrowski M, Shevchuk S, Kovalenko

V, Prodanovic n, Abello-Banfi M, Gutierrez-Ureña S, Morales-olazabal l, Tee

M, Jimenez R, Zamani o, lee SJ, Kim H, Park W, Müller-ladner U: A randomi-

sed, double-blind, parallel-group study to demonstrate equivalence in efficacy

and safety of CT-P13 compared with innovator Infliximab when coadministered

with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PlAnETRA

study. Ann Rheum Dis. 2013; 72(10): 1613-20.

11. Park W, Hrycaj P, Jeka S, Kovalenko V, lysenko G, Miranda P, Mikazane H,

Gutierrez-Ureña S, lim M, lee YA, lee SJ, Kim H, Yoo DH, Braun J: A rando-

mised, double-blind, multicentre, parallel-group, prospective study comparing

the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and innovator Infliximab

in patients with ankylosing spondylitis: the PlAnETAS study. Ann Rheum Dis.

2013; 72(10): 1605-12.

12. Schiestl M, Stangler T, Torella C, Cepeljnik T, Toll H, Grau R: Acceptable

changes in quality attributes of glycosylated biopharmaceuticals. nat Biotech-

nol 2011; 29(4): 310-2.

13. Miletich J, Eich G, Grampp G, Mounho B: Biosimilars 2.0: giding principles for

a global »patient first« standard. MAbs 2011; 3(3): 318-25.

Abbildungsverzeichnis:

Abb. 1: Struktureller Vergleich von Erstanbieter-Infliximab und biosimilarem

Infliximab durch Röntgenkristallographie

Abb. 2: Invertiertes Paradigma in der Entwicklung von Biosimilars. Der Entwick-

lungsprozess von Biologika im Zulassungsverfahren ist normalerweise durch

einen großen Anteil klinischer Studien gekennzeichnet. Die Vorschriften zur

Zulassung von Biosimilars verlangen weniger klinische Studien, aber dafür

eine extensive vergleichende Charakterisierung der Substanz.

literaturverzeichnis

1. European Medicines Agency: Applications for new human medicines under

evaluation by the Committee for Medicinal Products for Human Use. novem-

ber 2012; 14-11-2012.

2. European Medicines Agency: Questions and answers on biosimilar medicines

(similar biological medicinal products). 2012; 18 January 2013.

3. US Food and Drug Administration: Scientific considerations in demonstrating

biosimilarity to a reference product: draft guidance February 2012. www.fda.

gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/

UCM291128.pdf (accessed 4 Apr 2012).

4. Rinaudo-Gaujous M, Paul S, Tedesco ED, Genin C, Roblin, X, Peyrin-Biroulet

l: Review article: biosimilars are the next generation of drugs for liver and

gastrointestinal diseases. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38(8): 914-24.

5. European Medicines Agency: inflectra initial MAA – summary of opinion. www.

ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Summary_of_opinion_-_ Initi-

al_authorisation/human/002778/ WC500144831.pdf (accessed 11July 2013).

6. Karindervjit Sn, Cheifetz AS, Moss AC: Impact of Antibodies to Infliximab on

Clinical outcomes and Serum Infliximab levels in Patients with Inflammatory

Bowel Disease (IBD): A Meta-Analysis. Am J Gastroenterol 2013; 108(1): 40-7.

7. liang S, Dai J, Hou S, Su l, Zhang D, Guo H, Shi H, Wang H, Rao Z, Guo Y,

lou Z: Structural Basis for treating tumor necrosis factor (TnF)-associated

diseases with the therapeutic antibody infliximab. J Biol Chem 2013; 288(19):

13799-807.

8. lida S, Misaka H, Inoue M, Shibata M, nakano R, Yamane-ohnuki n, Wakitani

M, Yano K, Shitara K, Satoh M: nonfucosylated therapeutic IgG1 antibody can

evade the inhibitory effect of serum immunoglobulin G on antibody-dependent

cellular cytotoxicity through its high binding to FcgammaRIIIa. Clin Cancer Res

2006; 12(9): 2879-87.

9. louis EJ, Watier HE, Schreiber S, Hampe J, Taillard F, olson A, Thorne n,

Zhang H, Colombel JF: Polymorphism in IgG Fc receptor gene FCGR3A and

response to infliximab in Crohn‘s disease: a subanalysis of the ACCEnT I study.

Pharmacogenet Genomics 2006; 16(12): 911-4.

Versorgungsfokus CHRonISCH-EnTZünDlICHE DARMERKRAnKUnGEn

Page 10: Versorgungsfokus CED 2016

1918 Versorgungsfokus ChronisCh-entzündliChe darmerkrankungen Versorgungsfokus ChronisCh-entzündliChe darmerkrankungen

Durch eine frühzeitige Therapie könnte sich der Krankheitsverlauf von Morbus Crohn positiv beeinflussen lassen

Eine frühe, kombinierte Immunsuppression kann die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten, Operatio­nen und schweren Komplikationen verringern

Eingreifen bei Diagnose

Früheres Eingreifen

Spätes Eingreifen

natürlicher Krankheitsverlauf

Konventionelle Therapie

frühe, kombinierte Immunsuppression

HR (95 % CI) = 0,73 (0.62, 0.86), p ‹ 0.001

Quelle: Grafik modifiziert nach Jones J., Panaccione R.,

Current opinion in Gastroenterology 2008; 24: 475-481

Quelle: Khanna R. et al. J Crohn`s Colitis 2014;S(Suppl1):52–53 (ECCo 2014 oral presen-

tation oP004).

ZEIT (MonATE)

EIn

WEI

SUn

GEn

, oP

ERAT

Ion

En o

DER

K

oM

PlI

KAT

Ion

En (%

)

34,7 %

27,4%

DAUER DER ERKRAnKUnG

ZUn

AH

ME

DER

BEE

InTR

ÄCH

TIG

Un

G

Frühere Behandlung

Behandlung bei Diagnose

0

5

10

15

20

25

30

35

40

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Späte Behandlung

Page 11: Versorgungsfokus CED 2016

2120 Versorgungsfokus ChronisCh-entzündliChe darmerkrankungen

Die Ausgaben für Biopharmazeutika steigen bis 2020 weiter stark an

Quelle: Analyse IMS Health im Auftrag der AG Pro Biosimilars, Juli 2015, Gesamtmarkt

in der EU zuge-

lassen

3rd phase

1st/2nd phase

preclinical phase

Infliximab Mundipharma

Infliximab Hospira

Infliximab Pfizer

Infliximab nichi-Iko Pharmaceutical

Infliximab Epirus

Infliximab Biocad

Infliximab Samsung Bioepis

Adalimumab Sandoz

Adalimumab Epirus

Adalimumab Pfizer Adalimumab Coherus Bioscience

Adalimumab oncobiologics/Viropro

Adalimumab BioXpress

Adalimumab Amgen

Adalimumab Biocon/Mylan

Adalimumab AET/Bioexpress

Adalimumab lG life Sciences

Adalimumab Fujifilm Kyowa Kirin Biologics

Adalimumab Samsung Bioepis

Adalimumab Biocad

Infliximab BioXpress

Infliximab Amgen

Infliximab lG life Science

Infliximab Harvest Moon

Die CED­Pipeline der Biosimilarhersteller ist gut gefüllt

Quelle: Recherche Pro Generika für die Wirkstoffe: Adalimumab, Etanercept, Golimumab,

Infliximab; Stand Dezember 2015, Projekte können mittlerweile eingestellt sein oder

andere Studienphasen erreicht haben. Bei zugelassenen Präparaten ist das Unterneh-

men aufgeführt, das dieses in Deutschland vermarktet

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Umsatz in Mrd. €

2010 2011 2012 2013 2014

8,2 8,6 9,2 10,1 10,8

Prognose

2015 2016 2017 2018 2019 2020

11,5 12,3 13,3 14,4 15,4 16,4

Versorgungsfokus CHRonISCH-EnTZünDlICHE DARMERKRAnKUnGEn

Adalimumab Boehringer Ingelheim

Adalimumab Momenta Pharmaceuticals/Baxter International

Golimumab Harvest Moon

Golimumab BioXpress

Golimumab oncobiologics

Golimumab Epirus

Adalimumab Harvest Moon

Page 12: Versorgungsfokus CED 2016

2322

nACH MARKTEInRTITT BIoSIMIlARS

+

50 Patienten

Biosimilars bieten den Vorteil, dass aufgrund sinkender Behandlungskosten mehr Patienten zu gleichen Kosten behandelt werden können

Quelle: Pro Generika, eigene Darstellung und Berechnung

VoR MARKTEInRTITT BIoSIMIlARS

40 Patienten

Versorgungsfokus CHronisCH-EntzünDliCHE DarmErkrankungEn

Zusammenfassung der von der EMA zugelassenen Biosimilars

Stand: September 2015

alle Angaben ohne Gewähr

Handelsname/Hersteller

INN Referenz­produkt

Datum der Zulassung

Vom Hersteller in Deutschland im Verkehr

omnitrope®/Sandoz Somatropin Genotropin® 12. 04. 2006

Binocrit®/Sandoz

Epoetin alfa Hexal®/Hexal

Abseamed®/Medice

Epoetin alfa Eprex® 28. 08. 2007

Retacrit®/Hospira

Silapo®/STADA

Epoetin zeta Eprex® 18. 12. 2007

Biograstim®/AbZ

Ratio grastim®/ratiopharm

Tevagrastim®/ Teva Generics

Filgrastim neupogen® 15. 09. 2008

Zarzio®/Sandoz

Filgrastim Hexal®/Hexal

Filgrastim neupogen® 06. 02. 2009 –

nivestim®/Hospira Filgrastim neupogen® 08. 06. 2010

Grastofil®/STADA / cell pharm

Filgrastim neupogen® 18. 10. 2013

Accofil®/Accord Healthcare Filgrastim neupogen® 18. 09. 2014

Inflectra®/Hospira

Remsima®/Mundipharma

Infliximab Remicade® 10. 09. 2013

ovaleap®/Teva Follitropin alfa GonAl-f® 27. 09. 2013

Bemfola®/Finox Follitropin alfa GonAl-f® 27. 03. 2014

ABASAGlAR lilly/ Boehringer Ingelheim

Insulin Glargin lantus® 09. 09. 2014

Versorgungsfokus CHRonISCH-EnTZünDlICHE DARMERKRAnKUnGEn

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Quelle: 1 Prof. Dr. Theo Dingermann in »Biosimilars – Ein Handbuch«, Pro Generika, S. 49 Quelle: 2 Zitate aus Blood 2014, 124: 3191 – 3196, American Society of Hematology

Extrapolation von Indikationen – ein bewährtes Konzept

Ist das Referenzprodukt für mehr als eine Indikation zugelassen,

müssen im strengen Sinne die Wirksamkeit und Sicherheit des

Biosimilars für jede einzelne Indikation über entsprechende Tests

und Studien nachgewiesen werden. Unter bestimmten Bedin-

gungen, basierend auf einer Fall-zu-Fall-Bewertung, erlaubt die

EMA jedoch eine Extrapolierung einer Indikation.1

Versorgungsfokus CHronisCH-EntzünDliCHE DarmErkrankungEn Versorgungsfokus CHRonISCH-EnTZünDlICHE DARMERKRAnKUnGEn

! Die Extrapolation kommt bereits seit vielen Jahren bei

Änderungen im Herstellungsprozess von Referenz-

Biologika zur Anwendung, bei denen oftmals mehr als nur

kleinere Änderungen festgestellt wurden.2

! Die Abwägung von nutzen und Risiken eines Arznei-

mittels zum Zeitpunkt der Zulassung beinhaltet immer

eine gewisse Unsicherheit, die für Bio similars sehr viel

geringer ist als für innovative Produkte.2

! Biosimilars sind seit etlichen Jahren auf dem europä-

ischen Markt und haben bei allen zugelassenen Indika-

tionen, einschließlich der extrapolierten Indikationen, das

erwartete Verhalten gezeigt.2

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26 Versorgungsfokus ChronisCh-entzündliChe darmerkrankungen

Extrapolation

Für jede Indikation, für die das Referenzprodukt zugelassen ist,

müssen eigentlich Wirksamkeit und Sicherheit des Biosimilars

über entsprechende Tests und Studien nachgewiesen werden.

Unter bestimmten Bedingungen, basierend auf einer Fall-zu-

Fall-Bewertung, erlaubt die EMA jedoch eine Extrapolierung

einer Indikation.

Zum Beispiel:

- wenn bereits in einer sehr sensitiven Indikation Sicherheit und

Wirksamkeit nachgewiesen wurde

- den unterschiedlichen Indikationen der gleiche Wirkmechanis-

mus des Wirkstoffs zugrunde liegt

- wenn es keine wissenschaftlichen Einwände gibt

FDA

Food and Drug Administration

IFX

Infliximab

Inn

International nonproprietory name, Internationaler Freiname

MC

Morbus Crohn

TnF-αTumornekrosefaktor-α, ein Signalstoff des Immunsystems, der an

lokalen und systemischen Entzündungen beteiligt ist

Glossar

Biopharmazeutika

sind Arzneimittel, die in gentechnisch veränderten organismen

hergestellt werden.

Zu den Biopharmazeutika zählen u. a. folgende Wirkstoffgruppen:

TnF-Hemmer, Insuline, Interferone, Impfstoffe, Enzyme, Wachs-

tumshormone und Immunstimulantien.

Biosimilars

sind Arzneimittel, die von den Zulassungsbehörden wegen ihrer

Ähnlichkeit in Bezug auf Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit mit

einem biologischen Referenzarzneimittel, mit dem sie verglichen

worden sind, zugelassen werden.

CED

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

CU

Colitis ulcerosa

Dalton

Eine Gewichtseinheit, die bei der Angabe von Atom- und Molekül-

massen verwendet wird

DDD

defined daily dose, definierte Tagestherapiedosis

EMA

European Medicines Agency, Europäische Arzneimittelagentur

27Versorgungsfokus CHRonISCH-EnTZünDlICHE DARMERKRAnKUnGEn

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Wofür wir uns engagieren

28 Versorgungsfokus CHronisCH-EntzünDliCHE DarmErkrankungEn

1 TeilhabeJeder Patient braucht Zugang zu modernen biopharma­zeutischen Arzneimitteltherapien.noch zu oft werden Patienten in Deutschland nicht bedarfsge-

recht mit Biopharmazeutika versorgt. Der Patentablauf dieser

Arzneimittel öffnet jedoch ein Fenster für den Einsatz von Bio-

similars und somit für eine bessere Arzneimittelversorgung.

2 BezahlbarDeutschland braucht eine langfristig bezahlbare Arzneimittelversorgung.nach dem Patentablauf von Biopharmazeutika können Bio-

similars zu sinkenden Behandlungskosten beitragen und die

Versorgung der Patientinnen und Patienten mit modernen

Arzneimitteltherapien für unser Gesundheitssystem dauerhaft

bezahlbar machen. Entscheidend dafür ist, dass Biosimilars

rasch in die Versorgung kommen.

3 NachhaltigBiosimilars brauchen faire und nachhaltige Wettbewerbsbedingungen.Um Patienten Zugang zu bezahlbaren modernen Biosimi lars

zu ermöglichen, braucht es zum Markteintritt eines Bio-

similars ein level playing field – einen Rahmen zur Teilnahme

an einem fairen und nachhaltigen Wettbewerb.

Versorgungsfokus CHRonISCH-EnTZünDlICHE DARMERKRAnKUnGEn

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Die AG Pro Biosimilars ist die Interessenvertretung der Biosimilarunter-

nehmen in Deutschland. Sie steht allen Unternehmen offen, die Biosimilars

entwickeln, herstellen und für die Versorgung bereitstellen. Die Arbeitsge-

meinschaft unter dem Dach des Pro Generika e.V. engagiert sich für einen

bedarfsgerechten Zugang der Patientinnen und Patienten zu modernen bio-

pharmazeutischen Arzneimitteltherapien, für eine bezahlbare Versorgung und

für faire und nachhaltige Wettbewerbsbedingungen.

Unterstützer sind:

Inhaltliche KonzeptionArbeitsgemeinschaft Pro Biosimilars | www.probiosimilars.de

HerausgeberPro Generika e.V. | Unter den linden 32–34 | 10117 Berlin

Tel. +49(0)30 - 81 61 60 9-0 | [email protected] | www.progenerika.de

Gestaltungwww.tack-design.de

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www.probiosimilars.de