Ruhr-Universität Bochum

PD Dr. med. Metin Senkal

Dienstort: Marienhospital Witten

Chirurgische Klinik

Verträglichkeit und Sicherheit

enteraler Pharmakonutrition in der frühen postoperativen Phase

bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren

INAUGURAL-DISSERTATION

zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer Hohen Medizinischen Fakultät der

Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von

Thomas Deska

aus Hattingen

2003

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr

Referent: PD Dr. med. M. Senkal

Koreferent: Prof. Dr. med. R Viebahn

Tag der mündlichen Prüfung: 02.11.2004

II

Für Ulrike, Lena und Tom.

III

Verzeichnis der Abkürzungen Ala Alanin

AP Alkalische Phosphatase

AS Aminosäure

ATP Adenosintriphosphat

Bili Bilirubin

BMI body mass index

Ca Calzium

CHE Cholinesterase

Chol Cholesterin

CL Chlorid

CRP c-reaktives Protein

EK Erythrozytenkonzentrat

EN Enterale Nahrung

FFP fresh frozen plasma

g Gramm

GALT gut associated lymphoid tissue

GGT Gamma-Glutamyl-

Transpeptidase

GI gastrointestinal

Gln Glutamin

Gly Glycin

GOT Glutamat-Oxalacetat-Transaminase

GPT Glutamat-Pyruvat-Transaminase

h Stunde

Hb Hämoglobin

HKT Hämatokrit

Ig Immunglobulin

K Kalium

kcal Kilokalorie

kg Kilogramm

KG Körpergewicht

LCT long chain triglycerides

MALT mucosal associated lymphocyte tissue

MCH mean corpuscular hemoglobine

MCHC mean corpuscular hemoglobine concentration

MCT medium chain triglycerides

MCV mean corpuscular volume

mg Milligramm

min Minute

µg Mikrogramm

IV

µmol Mikromol

ml Milliliter

MODS Multiorgandysfunktionssyndrom

mosmol Milliosmol

MOV Multiorganversagen

N Anzahl

Na Natrium

Nr. Nummer

OP Operation

P Signifikanz

Pat. Patient

PN Parenterale Nahrung

PO per os

PTT partieller Thromboplastinzeittest

Recon Reconvan®

SD Standartabweichung

Se Selen

SIRS Systemisches inflammatorisches Responsesyndrom

STD Stunde

TBARS Thiobarbiturat reaktive Substanzen

UB Unterbauch

V.a. Verdacht auf

Vit. Vitamin

Vs versus

Zn Zink

V

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung ............................................................................................................. 1 1.1 Intestinale Abwehrmechanismen ................................................................. 2

1.1.1. Extrinsische Abwehrmechanismen ...................................................... 2 1.1.2. Intrinsische Abwehrmechanismen ....................................................... 3

1.2 Systemisches inflammatorisches Responsesyndrom (SIRS), Sepsis und Multiorgandysfunktionssyndrom (MODS) ...................................................... 4

1.2.1. Häufigkeit............................................................................................. 4 1.3 Stoffwechselveränderungen im Rahmen eines SIRS................................... 5 1.4 Rolle des Gastrointestinaltraktes.................................................................. 7

1.4.1. Frühe postoperative gastrointestinale Motilität.................................... 8 1.5 Oxidativer Stress .......................................................................................... 8

1.5.1. Ischämie und Reperfusionsschaden ................................................... 10 1.5.2. Reaktionen auf oxidativen Stress ....................................................... 10 1.5.3. Antioxidative Mechanismen .............................................................. 11

1.6 Mangel an Schlüsselsubstraten .................................................................. 13 1.6.1. Glutaminmangel................................................................................. 13 1.6.2. Antioxidanzienmangel ....................................................................... 16 1.6.3. Mangel an kurzkettigen Fettsäuren .................................................... 16

1.7 Mukosale Barriere...................................................................................... 17 1.8 Bakterielle Translokation ........................................................................... 18 1.9 Ernährung des kritisch kranken Patienten.................................................. 19 1.10 Immunonutrition ........................................................................................ 20

2. Zielsetzung ......................................................................................................... 21 3. Patienten und Methoden..................................................................................... 22

3.1 Patienten..................................................................................................... 22 3.2 Studienschema............................................................................................ 25 3.3 Behandlung ................................................................................................ 26

3.3.1. Behandlungsplan................................................................................ 26 3.3.2. Untersuchungslösung ......................................................................... 29

3.4 Parameter zur Überprüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit............ 30 3.4.1. Messung der Wirksamkeit und Verträglichkeit ................................. 30 3.4.2. Laborchemische Bestimmungen ........................................................ 30

3.5 Statistische Methoden ................................................................................ 38 3.5.1. Bestimmung der Studiengruppengröße.............................................. 38 3.5.2. Statistische und analytische Auswertung........................................... 38 3.5.3. Sicherheit der Datenqualität............................................................... 38

4. Ergebnisse .......................................................................................................... 39 4.1 Patientenkollektiv....................................................................................... 39

4.1.1. Demographische Daten des Patientenkollektivs ................................ 40 4.1.2. Prognostische Faktoren ...................................................................... 41 4.1.3. Anamnese........................................................................................... 43 4.1.4. Körperliche Untersuchung vor Studienbeginn (Tag –1).................... 44

4.2 Operation.................................................................................................... 46 4.2.1. Start der frühen enteralen Ernährung ................................................. 48

4.3 Studienprüfdauer und Applikationsmengen............................................... 49 4.4 Gastrointestinale Verträglichkeit ............................................................... 51 4.5 Unerwünschte Ereignisse ........................................................................... 54 4.6 Körperliche Befunde in Relation zur Wirksamkeit.................................... 57

4.6.1. Gewicht, BMI..................................................................................... 57 4.6.2. Körperliche Untersuchung ................................................................. 58

VI

4.7 Laborchemische Auswertung..................................................................... 61 4.7.1. Hämatologische Parameter................................................................. 61 4.7.2. Leberfunktionsparameter ................................................................... 61 4.7.3. Nierenfunktionsparameter.................................................................. 62 4.7.4. Weitere Parameter der klinischen Chemie......................................... 63

4.8 Substratmonitoring..................................................................................... 64 5. Diskussion.......................................................................................................... 68 6. Zusammenfassung.............................................................................................. 78 7. Literaturverzeichnis............................................................................................ 79 8. Danksagung........................................................................................................ 85 9. Lebenslauf .......................................................................................................... 86 10. Anhang ........................................................................................................... 87

VII

1. EINLEITUNG

Einen zentralen Punkt in der Genesung von schwer kranken Patienten hat die klini-

sche Ernährung. Diese hat bereits im gesunden Organismus die physiologische

Aufgabe, das Leben und alle Körperfunktionen zu erhalten. In bestimmten

Situationen wie Wachstum, Schwangerschaft oder Stillzeit und starke körperliche

Anstrengung treten zusätzliche Ernährungserfordernisse auf. Der Organismus hat in

diesen Phasen einen erhöhten Nährstoff bedarf, der unter normalen Bedingungen

durch eine vermehrte Nahrungsaufnahme gedeckt wird.

Erhöhte Mengen an Nährstoffen müssen dem Körper auch dann zugeführt werden,

wenn er durch Krankheit einen erhöhten Bedarf hat, zum Beispiel im Postaggressi-

onsstoffwechsel nach abdominalchirurgischen Operationen. Auch analgosedierte,

beatmete Patienten müssen von außen mit Nährstoffen versorgt werden.

Der Nahrung wird jedoch nicht nur die Aufgabe des Energielieferanten zugespro-

chen, sondern verschiedene Substrate (sog. Supplemente) haben eine immunmodu-

lierende Wirkung mit deren Hilfe das postoperative Heilungsergebnis der Patienten

verbessert werden kann.

1

1.1 Intestinale Abwehrmechanismen

Der Gastrointestinaltrakt ist das verantwortliche Organ für die Aufnahme, Verdau-

ung und Resorption von Nährstoffen. Daneben spielt er eine Rolle bei der gesamten

Körperabwehr.

Die Schleimhautoberfläche des Gastrointestinaltraktes beträgt ca. 300 Quadratmeter

(36,68) und dient als Eintrittspforte für eine Vielzahl von Krankheitserregern. Wegen

der großen Ausdehnung dieser Oberfläche sind wirksame Barrierefunktionen (in-

testinale Barriere) als Schutz vor einer Erregerinvasion notwendig.

Die intestinale Barriere besteht aus extrinsischen und intrinsischen Mechanismen. Im

Darmlumen und auf der Epitheloberfläche wirken die extrinsischen Mechanismen.

Die intrinsischen Mechanismen setzen sich aus Struktur- und Funktionsmerkmalen

der Mukosa zusammen (36).

1.1.1. Extrinsische Abwehrmechanismen

Grundsätzlich reduzieren alle extrinsischen Mechanismen die Menge an Pathogenen,

die die Schleimhautoberfläche erreichen und vermindern so das Risiko des Eindrin-

gens in das Darmepithel.

Durch die Peristaltik schränkt sich die Kontaktzeit zwischen Pathogenen und dem

Darmepithel ein. Die Schleimschicht besteht aus einem viskösen Protein, dem Mu-

zin, die ein Anhaften von Mikroorganismen am Darmepithel verhindern soll.

Die physiologische Mikroflora des Darmes schützt auf drei verschiedene Arten vor

pathogenen Bakterien. Zum einen haften die physiologisch vorkommenden Bakterien

an der Darmoberfläche und reduzieren so den Platz für weitere Keime. Zum anderen

werden antimikrobielle Stoffe wie Fettsäuren produziert, durch die das Darme-

pithelwachstum stimuliert wird.

Eine wichtige Komponente stellt das von dem GALT (gut associated lymphoid tis-

sue) gebildete Immunglobulin A dar. Es verhindert durch Bildung von Antigen-

Antiköper-Komplexen die Invasion von Pathogenen.

2

1.1.2. Intrinsische Abwehrmechanismen

Sollten Pathogene den extrinsischen Abwehrmechanismus überwinden, treffen sie

auf intrinsischen Abwehrmechanismen, die in den Schleimhautepithelien und dem

darmassoziierten lymphatischen Gewebe (GALT) lokalisiert sind.

GALT ist der Oberbegriff für alle im Darm lokalisierten lymphatischen Gewebe.

Schätzungsweise 80 Prozent der im menschlichen Organismus gebildeten Im-

munglobuline werden in den lymphatischen Zellen des GALT gebildet. Das GALT

setzt sich aus mehreren immunologischen Strukturen zusammen, die eine herausra-

gende Rolle bei der antigenspezifischen Immunantwort einnehmen. Hierbei werden

Antigene aufgenommen und verarbeitet und die Sekretion von Immunglobulin A

reguliert.

Die Peyer´schen Plaques stellen innerhalb des GALT den Ort der Einleitung der an-

tigenspezifischen Immunantwort dar. GALT-Lymphozyten werden geprägt um zu

IgA-sezernierenden Plasmazellen zu reifen oder um Zytokine zu produzieren welche

die IgA-Sekretion aus den Plasmazellen steuern (44,62).

3

1.2 Systemisches inflammatorisches Responsesyndrom (SIRS), Sepsis und Multiorgandysfunktionssyndrom (MODS)

Die Definitionen der Begriffe Sepsis und SIRS wurden 1991 auf der Konsensuskon-

ferenz aus Vertretern der Gesellschaft für Thoraxchirurgie und der Gesellschaft für

Intensivmedizin vereinbart (10).

Auf dieser Konferenz wurde der Bergriff SIRS als Bezeichnung für eine systemische

Entzündungsreaktion auf dem Boden einer infektiösen oder nichtinfektiösen Genese

vorgeschlagen.

Der Begriff SIRS wurde so definiert, dass es eine Infektion des Organismus ohne

nachweisbare Quelle ist. Die Sepsis hingegen ist eine Infektion mit einer nachweis-

baren Quelle.

SIRS/Sepsis, schwere Sepsis und septischer Schock beschreiben ein Kontinuum mit

ansteigendem klinischen Schweregrad. Die Organfunktionsstörungen und die Morta-

lität nehmen demzufolge ebenfalls zu.

Der Begriff Multiorgandysfunktionssyndrom (MODS) ist eine Bezeichnung des Zu-

standes einer akuten Erkrankung mit Organfunktionsveränderungen, die eine meta-

bolische Homöostase des menschlichen Organismus unmöglich machen. Es handelt

sich dabei um eine dynamische Entwicklung mit zunehmendem pathologischem

Schweregrad (10).

Eine frühe enterale Ernährung nach Trauma, Verbrennung oder großen operativen

Eingriffen, sowie bei schwer kranken Patienten die sich im Zustand von SIRS, Sepsis

und MODS befinden, hat sich positiv auf das postoperative Ergebnis ausgewirkt (7).

1.2.1. Häufigkeit

Die Inzidenz von SIRS und Sepsis auf einer Intensivstation ist hoch und geht mit

einer hohen Mortalität einher. In der Literatur wird die Inzidenz für die Entwicklung

einer schweren Sepsis bzw. eines septischen Schocks auf einer Intensivstation mit 10

bis 20 Prozent angegeben. (1,15).

Brun-Buisson`(15) gibt eine 28-Tage-Mortalität bei schwerer Sepsis mit 20-40 Pro-

zent und bei septischem Schock mit 40 – 60 Prozent an. Die frühe Mortalität bedingt

durch ein schweres Trauma konnte durch die Entwicklung intensivmedizinischer

4

Therapiekonzepte deutlich reduziert werden. Die späte Mortalität hingegen ist unver-

ändert hoch und hängt mit der hohen Inzidenz von Sepsis und MODS zusammen.

Neue Therapieansätze zur Verhinderung von SIRS und Sepsis stellen somit eine neue

Herausforderung dar (66).

1.3 Stoffwechselveränderungen im Rahmen eines SIRS

Die Veränderungen des Stoffwechsels sowohl auf Stress als auch auf Hunger, wie es

nach einem Trauma oder großen chirurgischen Eingriffen üblich sind, äußern sich in

einem Katabolismus. Üblicherweise wird beim Zusammentreffen von Stress und

Katabolismus von Hypermetabolismus gesprochen.

Zwischen Hunger- und Stressstoffwechsel bestehen hinsichtlich der Substratauswer-

tung deutliche Unterschiede. Im Hungerzustand ist die Substratauswertung nicht ein-

geschränkt, das heißt sie passt sich dem verringerten Nährstoffangebot an. Bei Erhö-

hung des Nährstoffangebotes wird der hungerinduzierte Katabolismus aufgehoben.

Unter Stresseinfluss besteht im Gegensatz zum Hungerstoffwechsel eine einge-

schränkte Substratauswertung. Durch exogene Substratzufuhr wird der Katabolismus

lediglich reduziert, jedoch nicht aufgehoben. Ziel des stressinduzierten Katabolismus

ist es Energie, Glukose, Aminosäuren und Stickstoff aus den Fett- und Proteinspei-

chern zu mobilisieren.

Sowohl bei, Hunger- als auch beim Stressstoffwechsel kommt es zu einer Störung

des Gleichgewichtes zwischen Insulin und seinen Gegenregulationshormonen zu

Ungunsten des Insulins. Daraus entsteht eine katabole Stoffwechsellage. Während

des Stressstoffwechsels kommt es trotz erhöhter Insulinausschüttung zu einer Ver-

größerung des Ungleichgewichtes mit einem vermehrten Anstieg von Glukagon,

Kortisol und Katecholaminen. Hierin besteht einer der wichtigsten regulatorischen

Mechanismen für die Substratverwertung bei Hunger auf der einen und Stress auf der

anderen Seite.

Ein weiterer Unterschied besteht in der gesteigerten Freisetzung von Entzündungs-

mediatoren unter Stress, die zur Verstärkung des Katabolismus führt und im Rahmen

des Hungerstoffwechsels nicht vorkommen (37,58).

5

CARS

moderate

severe

(TNF α, IL-2, IL- 8)

(IL 4, IL-10, IL13, PGE2) Hyp

erin

flam

mat

ion

Imm

unop

aral

ysis

GALT-function ↓

Hyperinflammation

Trauma moderate

SIRSsevere

GutShockLaparotomyICU treatment(respirator-, vasoconstrictor therapy)

bacterial trans-location

PermeabilityGut motilityGut integrity

bacterialcoloni-sation

Infection

Late M OF

M ortality

Gut derived hum oral factors

via thoracic duct

EarlyMOF

???

IEDIMD

Abb.: 1 Einfluss der immunmodulierenden enteralen Ernährung auf den Stoff-

wechsel des kritisch kanken Patienten (modifiziert nach Suchner)

(SIRS: Systemic inflammatory response syndrome; CARS: compensatory

anti-inflammatory response syndrome; MOF: multiple organ failure; ICU:

intensive care unit; IMD: immunonutrition diet)

6

1.4 Rolle des Gastrointestinaltraktes

Seit mehreren Jahren hat die Rolle des Gastrointestinaltraktes unter dem Einfluss von

Trauma und kritischer Krankheit an Bedeutung zugenommen. Im menschlichen Or-

ganismus ist der Gastrointestinaltrakt das Organ mit dem schnellsten Zellumsatz.

Durch eine verminderte oder sogar fehlende endoluminale Substratzufuhr können

schwere Störungen in der Mukosastruktur und deren Funktion auftreten. Unter dem

Einfluss einer verminderten Substratzufuhr in Kombination mit einer reduzierten

enteralen Durchblutung im Rahmen von postoperativen oder posttraumatischen

Stresssituationen, kann es zu Veränderungen der gastrointestinalen Integrität mit den

Folgen einer bakteriellen Translokation kommen. Vermehrt wurden in klinischen

und experimentellen Studien Hinweise dafür gefunden, dass das Auftreten eines Sep-

sissyndroms im Rahmen einer postoperativen oder posttraumatischen Phase, durch

den Übertritt von Bakterien und Endotoxin aus dem Darmlumen in die Lymphe oder

den Blutkreislauf begünstigt wird (63). Die enterale Nährstoffzufuhr ist die

physiologische Alternative zur parenteralen Ernährung. Die Auswirkungen auf die

Integrität der Darmmukosa sind in diesem Zusammenhang besonders

hervorzuheben(2). Während die enterale Ernährung einen protektiven Einfluss auf

die Darmmukosa hat, kommt es unter 10-tägiger totaler parenteraler Ernährung zu

einer Rückbildung der Darmmukosa auf 50 Prozent ihres Ausgangsvolumens (70).

Selbst geringe Mengen an enteraler Ernährung üben einen trophischen Effekt an der

Darmmukosa aus (78). Daraus kann geschlossen werden, dass für die Stimulation des

Enterozytenwachstum nicht ein einzelner Nährstoff sondern die komplette enterale

Ernährung bedeutsam ist. Diese führt zu einer Verbesserung der Darmdurchblutung,

welche sich positiv auf die Barrierefunktion der Mukosa auswirkt. Weiterhin

stimuliert die enterale Ernährung die Mukusproduktion und die Sekretion von

Gallensäuren. Die Motilität des Darmes und die Defäkation werden gefördert.

7

1.4.1. Frühe postoperative gastrointestinale Motilität

Häufig werden als Gründe gegen eine frühe enterale Ernährung in der postoperativen

Phase die postoperative und posttraumatische Motilitätsstörung des Darmes angege-

ben. Es ist jedoch bekannt, dass die gastrointestinale Motilität regional unterschied-

lich betroffen ist. Einerseits kann die Magenatonie oder die funktionelle Pylorusste-

nose nach Laparotomien zwar längere Zeit andauern (24-72 h) andererseits ist die

Atonie des Dünndarmes jedoch deutlich kürzer (47). Entweder ist die Motilität des

Dünndarmes gar nicht oder nur bis zu maximal 3 Stunden nach der Laparotomie be-

einträchtigt. Deshalb sollte die Applikation der enteralen Ernährung in der frühen

postoperativen Phase jejunal erfolgen.

Es wird immer noch davon ausgegangen, dass die Peristaltik des Darmes erst dann

eingetreten ist, wenn Darmgeräusche zu auskultieren sind. Darmgeräusche hingegen

entstehen durch Verschiebungen von Luft und Flüssigkeit im Darmlumen. Auf

Grund der postoperativen Magenatonie kann jedoch keine Luft in den Dünndarm

gelangen. Es können somit bei vorhandener Darmmotilität keine Darmgeräusche

auskultiert werden. Daraus folgt, dass das Fehlen von Darmgeräuschen keine Kontra-

indikation für eine enterale Ernährung ist, sondern auf die Nahrungskarenz zurück zu

führen ist. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass der enterale luminale Stimu-

lus für die Motilität des Gastrointestinaltraktes eine entscheidende Rolle spielt (46).

Bei enteral ernährten Patienten nach Dickdarmresektion traten die Darmgeräusche

signifikant früher auf, als bei parenteral ernährten Patienten (45). Auch war die erste

Defäkation in der enteral ernährten Gruppe deutlich früher als in der parenteral er-

nährten Gruppe.

1.5 Oxidativer Stress

Im Rahmen von essentiellen intrazellulären Reaktionen unter Verwendung des le-

bensnotwendigen Sauerstoffs werden sog. freie Sauerstoffradikale gebildet. Diese

Sauerstoffradikale sind Moleküle mit einem oder mehreren freien Elektronen in ihrer

Hülle. Für Zellmembranen, Desoxyribonukleinsäure und Proteine sind diese instabi-

len und hochreaktiven Elektronen potentiell toxisch (35). Von klinischer Bedeutung

8

sind das Superperoxidradikal (O2-), das Wasserstoffperoxid (H2O2), das Stickstoff-

monoxid (NO) und das Hydroxylradikal (OH).

Normalerweise ist der menschliche Körper in der Lage diese physiologisch anfallen-

den Sauerstoffradikalen durch sog. Radikalfänger oder Vitamine abzufangen

(27).Wird das bestehende Gleichgewicht zwischen der Bildung von Sauerstoffradika-

len und den antioxidativen Schutzmechanismen gestört, so handelt es sich um oxida-

tiven Stress (69).

Das Gleichgewicht zwischen Bildung und Elimination von freien Sauerstoffradikalen

des kritisch Kranken wird gestört durch die Ischämie und den Reperfusionsschaden,

eine Entzündung, eine Infektion, Ernährungsmängel und toxische Substanzen. Wei-

terhin wird die Entstehung von oxidativem Stress begünstigt durch vorbestehende

Faktoren wie Alter, Rauchen, Stoffwechselerkrankungen und chronische Erkrankun-

gen.

- F re ie R a d ik a le ↑

R e p e r fu s io n s -s c h a d e n

- S a u e rs to ffv e rb a u c h ↑

Is c h ä m ie

M u k o s a le rS c h a d e n

- S a u e rs to ff tra n s p o r t ↓• B lu tf lu s s z u m D a r m ↓

• V e r te ilu n g in d e r M u k o s a ↓

N ic h t -b a k te r ie lle D a r m -a s s o z iie r te in f la m m a to r is c h e F a k to re n

ü b e r d e n D u k tu s th o r a c ic u sR O S , L ip id m e d ia to r e n ,a n d e r e ? ? ?

T ra n s lo k a t io nv o n B a k te r ie n a n d E n d o to x in

ü b e r d a s p o rta l v e n ö s e S y s te m

Abb. 2: Faktoren die die intestinale mukosale Barriere des kritisch Kranken negativ Beeinflussen (modifiziert nach Suchner)

9

1.5.1. Ischämie und Reperfusionsschaden

Die Durchblutung des Darmes ist besonders empfindlich gegenüber Durchblutungs-

störungen sowie gegenüber Sauerstoff- und Substratmangel (71). Die Perfusion der

Darmmukosa wird bei verminderter Zirkulation als erste vermindert und erreicht

nach Wiederherstellung des normalen Kreislaufes erst als letzte wieder ihr Normal-

maß (73).

Durch eine intestinale Ischämie schalten die Zellen vom aeroben auf den anaeroben

Stoffwechsel um. Dabei entstehen nur etwa 6 Prozent der Energie aus einem Gluko-

semolekül im Vergleich zum aeroben Stoffwechsel (30). Damit die Zellen ausrei-

chend Energie zur Verfügung haben, greifen sie auf gespeichertes ATP zurück. Da-

durch wird ein Einstrom von Calzium-Ionen in die Zelle ermöglicht. Unter der er-

höhten intrazellulären Calziumkonzentration kommt es zur Zerstörung von Zellstruk-

turbestandteilen (30).

Während sich der Darm in einer Gewebsischämie befindet, wird das Enzym Xanthi-

noxidase aktiviert, welches molekularen Sauerstoff als Substrat verwendet. Im Rah-

men der Reperfusion ist dieses Enzym in der Lage das hochreaktive frei Sauerstoff-

radikal entstehen zu lassen (40).

Die Widerherstellung der normalen Durchblutung nennt man Reperfusion. Am An-

fang der Reperfusionsphase kommt es zu einer rasanten Zunahme der freien Sauer-

stoffradikale, bedingt durch das vermehrte Vorkommen der Xanthinoxidase. Beson-

ders toxisch unter den freien Sauerstoffradikalen ist das Hydroxylradikal (56). Es ist

in der Lage biologische Substanzen wie Proteine, Polysaccharide Nukleinsäuren und

mehrfach ungesättigte Fettsäuren anzugreifen (22).

1.5.2. Reaktionen auf oxidativen Stress

Die während der Ischämie und Reperfusion entstandenen freien Sauerstoffradikale

führen zu einer direkten Schädigung der Zellbestandteile. Eine weitaus wichtigere

Reaktion ist die direkte Aktivierung der Entzündungskaskade über eine Ausschüt-

tung von Zytokinen, ähnlich wie es bei Endotoxin oder translozierten Bakterien ist

(29).

10

Durch die freien Sauerstoffradikale werden die Makrophagen in den Kupffer´schen

Zellen der Leber aktiviert. Diese setzen inflammatorische Zytokine wie Tumornekro-

sefaktor und Interleukine frei. Begünstigt durch die Freisetzung dieser entzündungs-

fördernden Mediatoren kommt es zu einer Aktivierung und Einwanderung von Mo-

nozyten und Leukozyten in Gewebe und Organe mit einer nachfolgenden Gewebs-

schädigung. Parallel dazu produzieren aktiviere Kupffer´sche Zellen große Mengen

an freien Sauerstoffradikalen (74).

1.5.3. Antioxidative Mechanismen

Normalerweise verfügt der menschliche Organismus über komplexe Abwehrmecha-

nismen gegenüber freien Sauerstoffradikalen. Die antioxidativen Enzyme stellen die

erste intrazelluläre Abwehrebene dar. Die zweite Ebene der Abwehr wird durch was-

serlösliche nicht-enzymatische Antioxidanzien wie Glutathion und Vitamin C sowie

durch fettlösliche wie Vitamin E und β-Carotin gebildet (72).

1.5.3.1. Antioxidative Enzyme

Die Enzyme Superoxiddismutase, Katalase und Glutathionperoxidase sind direkt

beim Abfangen von intrazellulären freien Sauerstoffradikalen beteiligt (42). Die Glu-

tathionreduktase hat, wie andere Enzyme auch, indirekt eine antioxidative Funktion,

indem sie den endogenen Vorrat an Antioxidanzien wieder auffüllt.

Das Metallenzym Superoxiddismutase katalysiert die Konversion von Superoxid-

radikalen zu Wasserstoffperoxid. In Gegenwart von reduziertem Glutathion kataly-

sieren die selenabhängige Glutathionperoxidase und die Katalase die Konversion von

Wasserstoffperoxid zu Wasser. Das reduzierte Glutathion wird mit Hilfe der Glu-

tathionreduktase aus seiner oxidierten Form zurückgeführt.

Die Spurenelemente Selen und Zink sind bei den oben genannten antioxidativen En-

zymen essentielle Kofaktoren.

11

1.5.3.2. Glutathion

Glutathion besteht aus den drei Aminosäuren Glutaminsäure, Cystein und Glycin.

Vorwiegend wird es in der Leber synthetisiert und von dort zu anderen Organen

transportiert. Die Synthese von Glutathion ist von der Verfügbarkeit von Glutamin

dem Vorläufer der Glutaminsäure abhängig (53). Bei Glutathion handelt es sich in-

trazellulär um das wichtigste endogene Antioxidanz und den bedeutendsten Radikal-

fänger.

1.5.3.3. Vitamine C und E, β-Carotin

Das Vitamin C ist im menschlichen Körper das bedeutendste wasserlösliche Antio-

xidanz. Zum einen kann Vitamin C in den wasserlöslichen Kompartimenten des

Körpers freie Sauerstoffradikale direkt inaktivieren, zum anderen kann es oxidiertes

Vitamin E regenerieren (6).

Bei Vitamin E handelt es sich um ein lipidlösliches Vitamin aus der Gruppe der To-

copherole. Auf Grund seiner Lipidlöslichkeit wird das Vitamin E in den Zellmemb-

ranen und den Lipoproteinen verteilt. An diesen Orten unterbricht Vitamin E die Ket-

tenreaktion freier Radikale durch beispielsweise Unterbrechung der Lipidperoxidati-

on. Aus den Reaktionen mit den freien Radikalen gehen nicht reaktive Vitamin-E-

Radikal-Komplexe hervor. Durch Wechselwirkungen mit Vitamin C und Glutathion

wird das Vitamin E wieder in seine ursprüngliche Form überführt (6).

Das in allen Pflanzen vorkommende Pigment, β-Carotin, ist wie Vitamin E fettlös-

lich. Vor allem unter verminderten Sauerstoffkonzentrationen ist es besonders aktiv

und hemmt die Lipidperoxidation und ist weiterhin ein effektiver Fänger von freien

Sauerstoffradikalen (23).

Zur Aufrechterhaltung der antioxidativen Abwehr des Körpers sind die Interaktionen

zwischen Selen, Glutathion, Vitamin C und E sehr wichtig.

12

NADP•

NADPHVITAMIN E•

VITAMIN E

H2O

H2O2

VITAMIN C

VITAMIN C• GSH

GSSG•

O•

OH

SELENIUM

GLUTATHION

GLU-GLY-CYST

Glutamine

Abb.3: Interaktionen von Vitamin E und Vitamin C, Selen und Glutamin zur Auf-

rechterhaltung der antioxidativen Abwehr

(O: freies Sauerstoffradikal, OH: Hydroxylradikal, H2O: Wasser,

H2O2: Wasserstoffperoxid, GSH: Glutathion NADP: Nikotinsäureamid-

adenindinukleidphosphat, NADPH: Nikotinsäureamidadenindi-

nukleidphosphat (reduzierte Form von NADP))

1.6 Mangel an Schlüsselsubstraten

1.6.1. Glutaminmangel

Glutamin, das mit einem Anteil von 60 Prozent den Skelettmuskel bildet, ist die vor-

herrschende Aminosäure des menschlichen Organismus. Des Weiteren ist es der

wichtigste Stickstoffdonator zur Synthese von Purinen, Pyrimidinen, Nukleotiden,

Aminoglykosiden, und Glutathion. Eine entscheidende Rolle fällt dem Glutamin bei

der Regulation des Säure-Basen-Haushaltes durch die Ammoniaksynthese in Niere

und Darm zu. Weiterhin hat Glutamin die wichtige Aufgabe des Stickstofftransportes

13

zwischen verschiedenen Geweben. Glutamin stellt somit die wichtigste Energiequel-

le für die Zellen des Gastrointestinaltraktes, des Immunsystems und anderer schnell

proliferierender Zellen dar.

Im Rahmen eines schweren Traumas oder einer schweren Infektion konnte nachge-

wiesen werden, dass es trotz großer Glutaminspeicher zu einer vollständigen Entlee-

rung dieser Speicher kommen kann (49).

Im Rahmen einer kritischen Erkrankung kommt es bedingt durch den Katabolismus,

zu einer Abnahme an Gewicht, Fett- und Muskelmasse. Der hohe Energieaufwand

des Körpers wird in dieser stressbedingten katabolen Stoffwechsellage durch eine

Mobilisation von Energie aus dem Körperfett und den Muskelproteinen gedeckt.

Glutamin wird aus den Skelettmuskelzellen im katabolen Zustand mit ansteigenden

Mengen in den Kreislauf ausgeschüttet. Es dient dann der Leber und immunkompe-

tenten Zellen als Energiequelle. Die Zellen der Darmschleimhaut und des darmasso-

ziierten Lymphgewebes benötigen ebenfalls in der katabolen Stoffwechsellage Glu-

tamin als direkte Energiequelle (9).

Die Verminderung der intramuskulären Glutaminspeicher in der katabolen Stoff-

wechsellage des kritisch Kranken beruht nicht auf einer Syntheseeinschränkung oder

einer verminderten Verfügbarkeit aus dem Proteinabbau, sondern aus einem be-

schleunigtem Herrauschleusen aus den Muskelzellen (3). Ein typisches Zeichen für

ein schweres Trauma, Infektion oder Mangelernährung scheint die Reduktion des

Gehaltes an freiem Glutamin im Muskel zu sein (25).

In klinischen Studien konnten Hinweise dafür gefunden werden, dass durch eine

Glutaminsupplementierung die Glutaminkonzentrationen im Plasma angehoben wer-

den konnten und dieses einen positiven Einfluss auf das klinische Heilungsergebnis

hatte (28,34).

14

G lu ta m in eP o o l

S u p p le m e n ta t io nw ith

G lu ta m in e

M a in te n a n c e o fim m u n e c e llfu n c t io n

E f f ic ie n te l im in a t io nt r a n s lo c a tin gb a c te r ia

M a in te n a n c e /r e p a iro f in te s t in a lm u c o s a l b a r r ie r

R e d u c e d t r a n s lo c a tio ne n te r ic b a c te r iao r e n d o to x in s

R e d u c e d m u s c le b r e a k d o w n

Im p r o v e dn i t r o g e n b a la n c e

G lu ta th io n es y n th e s is

C o n tr o l o f f r e er a d ic a l a v a i la b i l i t y ( A n t i- in f la m m a to r y a c t io n )

Abb. 4: Funktionen des Glutamins

15

1.6.2. Antioxidanzienmangel

Die ablaufenden pathophysiologischen Vorgänge im Rahmen einer kritischen Er-

krankung gehen mit einem vermehrten Antioxidanzienverbrauch in Folge des sich

entwickelnden oxidativen Stresses einher. Bei den sich entwickelnden Phasen der

Erkrankung besteht ein erhöhter Bedarf an Nährstoffen, Spurenelementen und antio-

xidativen Vitaminen. Prädisponierende Faktoren eines erhöhten Antioxidanzien-

verbrauches sind ein fortgeschrittenes Alter, Rauchen, oder eine Mangelernährung,

sowie eine chronische Erkrankung wie Atherosklerose, Diabetes mellitus, Leberzir-

rhose und rheumatoide Arthritis, die mit einer erhöhten Produktion an freien Radika-

len einhergehen. Diese beeinträchtigen zusätzlich das Antioxidanziendepot (11).

Des Weiteren wird eine ausreichende Nährstoffzufuhr bei kritisch Kranken verzögert

eingeleitet oder unterbrochen, was zu einer Reduktion der Antioxidanzien führt. Eine

verminderte Verfügbarkeit an Antioxidanzien in einer Phase vermehrter Bildung

freier Sauerstoffradikale führt zu einer Verschlimmerung des oxidativen Stresses des

Patienten. Daraus entwickelt sich eine vermehrte Zell- und Gewebsschädigung sowie

ein Anstieg entzündungsfördernder Mediatoren mit einem erhöhten Risiko zur Aus-

bildung eines MODS. Des Weiteren entwickelt sich ein Mangel an Vitaminen und

Spurenelementen was eine Immunfunktionsstörung mit einem vermehrten Risiko für

eine Infektion nach sich zieht (60).

1.6.3. Mangel an kurzkettigen Fettsäuren

Die kurzkettige Fettsäure Butyrat ist ein Schlüsselsubstrat für die intestinale Ernäh-

rung sowie für die Aufrechterhaltung und Wiederherstellung der Schleimhautintegri-

tät. Normalerweise wird Butyrat aus Ballaststoffen im Dickdarm gebildet und dient

dort als wichtigster Energielieferant für die Kolonozyten (57).

Die intestinale Proliferation und Funktion wird durch die kurzkettigen Fettsäuren mit

Hilfe von verschiedenen Mechanismen moduliert. Hierbei kommt es zu einer ver-

mehrten lokalen Durchblutung, zu einer Produktion exokriner Pankreassekrete, zu

einer Stimulation des autonomen Nervensystems sowie zur Produktion enterotrophi-

scher Hormone.

16

Kommt es zu einem Mangel an kurzkettigen Fettsäuren, können die oben genannten

positiven Effekte nicht in vollem Ausmaß ihre Wirkung entfalten.

1.7 Mukosale Barriere

Die mukosale Barrierefunktion der Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes stellt die

erste Hürde gegenüber einer drohenden Translokation von pathogenen Keimen oder

Toxinen aus dem Darm dar. Vorraussetzung für eine gut funktionierende Barriere-

funktion der schnell proliferierenden Mukosazellen, ist die ausreichende Bereitstel-

lung von Substraten.

Neben der effizienten Resorption von Nährstoffen, Elektrolyten und Wasser ist die

Ausbildung einer Barriere zwischen dem äußeren und dem innern Milieu eine wich-

tige Leistung des Gastrointestinaltraktes. Man spricht von der mukosalen Barriere-

funktion. Bei der intestinalen Barriere unterscheidet man eine extrinsische und eine

intrinsische Komponente. Die extrinsische Komponente, die aus Mukus, Immunglo-

bulinen sowie Bicarbonatpuffer besteht, dient als Diffusionsbarriere. Die intrinsische

Komponente bildet die eigentliche Permeabilitätsschranke. Sie besteht aus den epi-

thelialen Zellen, den Interzellulärspalten mit ihren Schlussleisten sowie den intra-

und subepithelialen Lymphozyten, dem sog. MALT (mucosal associated lymphocyte

tissue).

Unter einer verminderten Substratzufuhr im Rahmen einer nicht durchgeführten ente-

ralen Ernährung kann es zu einer Auflockerung der mukosalen Barriere mit den Fol-

gen der bakteriellen Translokation kommen.

17

1.8 Bakterielle Translokation

Die Überwindung des Darmepithels durch lebende Mikroorganismen und Endotoxi-

ne wird als bakterielle Translokation bezeichnet (50). Diese ist an jedem Abschnitt

des Intestinaltraktes möglich, jedoch weisen neuere Daten darauf hin, dass sich die

höchste Rate der bakteriellen Translokation im Bereich der Ileozökalregion findet

(24).

Die bakterielle Translokation kann durch eine gesteigerte Mukosapermeabilität auf

dem Boden einer Hypovolämie, einer intestinalen Hypoxie, einem vermehrten Vor-

kommen von Endotoxinen und einer gastrointestinalen Erkrankung begünstigt wer-

den. Eine intestinale Mangelernährung im Rahmen einer totalen parenteralen Ernäh-

rung sowie eine Immunsuppression mit Veränderung der Mikroflora wirken sich

ebenfalls auf die bakterielle Translokation aus.

In Tierexperimenten ist zwischen der bakteriellen Translokation und der Morbidität

bzw. der Mortalität ein klarer Zusammenhang zu erkennen. Beim Menschen hinge-

gen ist ein solcher Zusammenhang noch nicht gesichert (50). In einzelnen Untersu-

chungen konnte gezeigt werden, dass bei Patienten im Rahmen einer Sepsis 50 Pro-

zent der mesenterialen Lymphknoten bakteriell besiedelt waren. Bei 15 Prozent der

Patienten kam es zusätzlich zur bakteriellen Besiedlung der Portalregion der Leber.

In 100 Prozent konnte die E. coli-β-Galaktosidase in den mesenterialen Lymphkno-

ten bei einer E. coli-Anzüchtungsrate von nur 5 Prozent nachgewiesen werden. Die-

ses legt den Verdacht nahe das die Inzidenz der bakteriellen Translokation unter-

schätzt wird (14).

Daraus ergibt sich die Frage, ob die bakterielle Translokation der Motor für das Auf-

treten eines Multiorganversagens bei kritisch kranken Patienten ist.

18

1.9 Ernährung des kritisch kranken Patienten

Um die Struktur und die Funktion des Darmes aufrecht zu halten, sind kritisch kran-

ke Patienten auf eine frühzeitige in das Darmlumen applizierte Substratmenge ange-

wiesen, um die Schlüsselrolle des Darmes als Motor bei drohendem SIRS oder Sep-

sis zu schwächen. Eine der wichtigsten Aufgaben nach einem operativen Eingriff

oder schweren Trauma ist es, die Darmintegrität aufrecht zu erhalten um eine dro-

hende Infektion über den Darm zu verhindern. Ein wichtiges Werkzeug dazu ist die

frühe enterale Ernährung (18).

Allein aus dem Blutkreislauf kann sich die Schleimhaut des Darmes nicht ernähren.

Sie ist von einer Aufnahme der Nährstoffe aus dem Darmlumen abhängig. Dieses

macht bei den Entero- und Kolonozyten einen Anteil von 50 beziehungsweise 80

Prozent aus. Unter endoluminalem Substratmangel kommt es zur Abnahme der Zot-

tenhöhe und deutlicher Funktionseinschränkung der Darmschleimhaut (19). Nach

Einleitung einer enteralen Ernährung können diese Veränderungen rückgängig ge-

macht werden.

Die Vorteile der enteralen Ernährung beruhen zum einen auf einer Aufrechterhaltung

der Schleimhautbarriere durch eine vermehrte Durchblutung der Darmschleimhaut

und einer Verbesserung der intestinalen Perfusion, zum anderen wird der Pankreas-

und Gallensekretfluss sowie die Ausschüttung gastrointestinaler Hormone verbessert

(18).

In mehreren klinischen Studien wurde die Überlegenheit der total enteralen Ernäh-

rung im Vergleich zu einer total parenteralen nachgewiesen (31,61,66).

Nachdem die Indikation zur enteralen Ernährung gestellt wurde, stellt sich nun die

Frage: Wie frühzeitig sollte eine frühe enterale Ernährung beginnen?

Es wird angenommen, dass durch eine enterale Ernährung in den ersten Stunden

nach einer Operation oder einem Trauma die gastrointestinale Barrierefunktion auf-

rechterhalten werden kann (39). Sie stellt somit für den kritisch Kranken eine erste

Therapiemöglichkeit dar. Wann jedoch der optimale Zeitpunkt zum Beginn der frü-

hen enteralen Ernährung ist, ist noch nicht einheitlich geklärt (41).

Eine Verbesserung des Outcomes von kritisch Kranken durch einen unmittelbaren

posttraumatischen Kontakt von Nährstoffen mit dem Darm wurde nachgewiesen. Die

Mechanismen die dazu beigetragen haben, sind eine Verbesserung der Immun- und

19

Barrierefunktion des Darmes mit Reduzierung der bakteriellen Translokation und in

Folge dessen eine Reduktion der Häufigkeit des Auftretens von Infektionen und

MODS. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die parenterale Nährstoffapplikation

im Vergleich zur enteralen unphysiologischer ist und die Substratauswertung ver-

mindert ist (66).

Die nächste Frage, die sich anstellt ist, wie viel Mengen man während einer frühen

enteralen Ernährung applizieren kann. Schon geringe Mengen, zwischen 5 und 10

ml, enteral applizierter Nährstoffe reichen aus, um die mukosale Barrierefunktion

aufrecht zu erhalten (55,77).

1.10 Immunonutrition

Seit mehreren Jahren gibt es spezielle Präparate zur enteralen Immunonutrition. In

drei Metaanalysen (7,32,33) konnte ein positiver Effekt auf die Beatmungsdauer, die

infektiösen Komplikationen und die Verweildauer auf der Intensivstation nachgewie-

sen werden. Diese Verbesserungen des klinischen Verlaufes wurden fast nur bei chi-

rurgischen Patienten beobachtet, sodass eine Übertragbarkeit auf andere Patienten-

gruppen nicht uneingeschränkt möglich ist (48,66). Bei Vorliegen von schwerer Sep-

sis oder Organversagen konnte kein Vorteil nachgewiesen werden, sodass sogar das

Gegenteil eines Nutzen vermutet wurde (12,54). In der Metaanalyse von Heyland

(32) wurde eher eine nachteilige Wirkung der Immunonutrition bei kritisch Kranken

vermutet.

Aus diesen Untersuchungsergebnissen geht hervor, dass die Präparate der Immuno-

nutrition, die Mortalität bei Patienten mit SIRS, Sepsis und MODS nicht verringern

können.

Um einen positiven Effekt auf den Heilverlauf von kritisch kranken Patienten beo-

bachten zu können, sind ausreichende Menge an enteralen Immunonutritions-

lösungen nötig. Die Tagesdosen an enteraler Nahrung betrugen zwischen 1500-2000

ml (13,59).

20

2. ZIELSETZUNG

Ziel der vorliegenden Studie war die Verträglichkeit und Sicherheit des frühenteral

applizierten Immunonutritionspräparates (Intestamin®) nach großen abdominalchi-

rurgischen Operationen zu überprüfen. Hierzu wurden sowohl klinische als auch la-

borchemische Parameter herangezogen. Des Weiteren wurden die Serumspiegel der

applizierten Schlüsselsubstrate (Glutamin; Selen, Zink, Vitamine E und C) bestimmt,

um die Resorption dieser Substrate in der frühen postoperativen Phase zu überprüfen.

Folgende Arbeitshypothesen wurden als Basis für die Studie aufgestellt:

1. Immunmodulierendes enterales Supplement (Intestamin®), wird bei Patienten

nach großen abdominalchirurgischen Eingriffen gut vertragen.

2. Im Intestamin® angereicherte Schlüsselsubstrate werden bei enteraler Appli-

kation nach einem operativen Eingriff (2 – 6 Stunden postoperativ) resorbiert

und führen zu erhöhten Serumspiegel dieser Substrate.

3. Laborchemische Blutuntersuchungen vor und nach Applikation von Intesta-

min® weisen auf die Sicherheit des Präparates hin.

21

3. PATIENTEN UND METHODEN

3.1 Patienten

Es handelte sich um eine prospektive offene Studie an der Chirurgischen Klinik der

Ruhr-Universität Bochum am St. Josef Hospital in Bochum, die zwischen Juni 2001

und Februar 2002 durchgeführt wurde.

Zielgruppe waren Patienten mit Operationen am oberen oder unteren Gastrointesti-

naltrakt, die postoperativ über eine jejunale Ernährungssonde ernährt werden sollten.

Die Patientenselektion erfolgte durch die nachfolgend aufgelisteten Ein- und Aus-

schlusskriterien

Einschlusskriterien

• Operation am oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt

• Lebensalter ≥ 16. und ≤ 80. Lebensjahr

• Intraoperative Anlage einer jejunalen Ernährungssonde

• Indikation zur postoperativen enteralen Ernährung für mehr als 5 Tage

Ausschlusskriterien

• Lebensalter < 16. und > 80. Lebensjahr

• Patienten mit einer Kontraindikation für eine enterale Ernährung

• Patienten mit schweren, organspezifischen Störungen wie Leberinsuffizienz,

Niereninsuffizienz und akute Pankreatitis

• Patienten mit angeborenen Stoffwechselstörungen und bekannten Unverträg-

lichkeitsreaktionen gegen die in den Prüfsubstanzen enthaltenen Nährstoffe.

• Körpergewicht < 50 kg und > 100 kg

• Schwangerschaft

• Teilnahme an einer klinischen Studie während der letzten 4 Wochen vor

Studienbeginn oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen Studie

22

Während der Studie ausgeschlossene Patienten wurden durch Neue ersetzt. Die Aus-

schlusskriterien für Patienten die sich im Studienablauf befanden wurden wie folgt

festgelegt:

• Patienten, die schwere unerwünschte Ereignisse aufwiesen

• Patienten, bei denen das Therapieschema nicht durchgeführt werden konnte,

um sie nicht einem erhöhtem Risiko auszusetzen

• Widerruf der Einverständniserklärung des Patienten

• Unterbrechung der Aufzeichnung der Patientenwerte für mehr als 24 Stunden

oder geringere Applikation als 80 Prozent der Prüfnahrung von der geforder-

ten Menge

Mit jedem Patienten wurde vor Beginn der Studie ein ausführliches Gespräch über

den Sinn und Zweck der Untersuchung, sowie über den Studienablauf geführt. Sämt-

liche eventuell zu erwartenden Risiken wurden den Patienten erläutert. Die Patienten

unterschrieben vor der Studienteilnahme eine schriftliche Einwilligungserklärung.

An jedem Tag der Studie wurden die Patienten über einen eventuellen Widerruf der

Einverständniserklärung befragt.

Die Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität unter Vor-

sitzt von Herrn Prof. Dr. med Burkhard May erteilte am 30.05.2001 auf Grund des

vorgelegten Materiales das Votum zur Durchführung der klinischen Studien am

Menschen.

Die Überprüfung der Verträglichkeit erfolgte zum einen durch Bestimmung labor-

chemischer Parameter (z.B. Substratmonitoring, antioxidativer Status hämatologi-

sche Veränderungen, Gerinnung, etc.) und zum anderen durch die körperliche Unter-

suchung. In der täglichen körperlichen Untersuchung wurden sowohl die gastroin-

testinale Verträglichkeit (Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Verstopfungen, Durchfäl-

le, etc.) als auch die krankheits- und operationsbedingten körperlichen Veränderun-

gen überprüft.

Da es sich um eine offene klinische Studie zur Überprüfung der Wirksamkeit und

Verträglichkeit des enteralen Supplements (Intestamin®, Fresenius Kabi GmbH,

Deutschland) handelte, war eine Kontrollgruppe nicht geplant. Deshalb war eine

Randomisierung oder Blind-Studie nicht notwendig.

23

„Frühenterale Supplementierung mit glutaminhaltigem Nährstoffgemisch nach großen abdominalchirurgischen Eingriffen“

Einwilligungserklärung

Patient:............................................................ Geb.-Datum:........................ (Name, Vorname) Pat.-Nr.:............................... Hiermit erkläre ich, dass ich durch den behandelnden Arzt oder einem von ihm benannten Vertreter, über Ziele, Wesen, Bedeutung und Tragweite der o.g. klinischen Prüfung informiert und über Risiken aufgeklärt worden bin. Dabei hatte ich Gelegenheit, so lange Fragen zu stellen, bis ich alle Punkte verstanden hatte. Ich hatte ausreichend Zeit, meine Entscheidung über die Teilnahme an der Untersu-chung unbeeinflusst zu treffen. Ich bin darüber informiert worden, dass ich nach der Operation für die Zeit von drei Tagen ein Nähr-stoffgemisch erhalte, das über einen Katheter in den Dünndarm infundiert wird. Der Katheter im Dünndarm ist ein Teil der Operation und wird nicht speziell für die Untersuchung gelegt. Das Nähr-stoffgemisch ist mit Vitaminen, Spurenelementen sowie für den Körper notwendigen natürlichen Substraten angereichert. Durch die Untersuchung soll die Verträglichkeit des Präparates in der frühen Phase nach der Operation überprüft werden. Außerdem sollen Blut- und Urinuntersuchungen die Auf-nahme der Substrate in den Körper und die Ausscheidung der Folgeprodukte untersucht werden. Ich bin mit der Teilnahme an der Untersuchung einverstanden und weiß, dass ich diese Einwilligung je-derzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen kann, ohne dass mir daraus Nachteile in diagnostischer oder therapeutischer Hinsicht für eine evtl. weitere Behandlung entstehen. Über die Probandenversicherung wurde ich informiert. Ich weiß, dass ich mich während der Dauer der klinischen Prüfung einer anderen medizinischen Behandlung nur im Einvernehmen mit dem behan-delnden Arzt unterziehen darf. Ich bin damit einverstanden, dass sich der behandelnde Arzt, falls erforderlich mit meinem Hausarzt in Verbindung setzt. Eine Gesundheitsschädigung, die als Folge der klinischen Prüfung eingetreten sein könnte, muss ich dem Versicherer unverzüglich anzeigen. Die Versicherungsbedingungen kann ich jederzeit bei dem behandelnden Arzt einsehen. Ich bin damit einverstanden, dass Personen aus einer Behörde oder des Sponsors bzw. eines von ihm beauftragten Instituts, meine Krankenakte einsehen. Dabei werden meine Daten vollkommen vertrau-lich behandelt. Meine im Zusammenhang mit dieser Studie erhobenen persönlichen Daten sowie die Daten über den Verlauf meiner Behandlung dürfen für eine wissenschaftliche Auswertung anonymi-siert an die damit beauftragte Abteilung des Prüfmusterherstellers weitergeleitet und anschließend den gesetzlichen Bestimmungen entsprechend archiviert werden. Eine Kopie der Patienteninformation und dieser Einwilligungserklärung habe ich bekommen. Ort, Datum:....................................... Behandelnder Arzt (Unterschrift):..................................... Patient (Unterschrift):.........................................................

Abb. 5: Einwilligungserklärung der Patienten zur Teilnahme an der klinischen Studie mit Intestamin®

24

3.2 Studienschema

Operation am oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt

Nein Ja

Ausschluss Einschlusskriterien

Nein Ja

Ausschluss Prä-operative Grunduntersuchung

inklusive Labor etc.

Operation

Behandlung

Abschlussuntersuchung

Abb. 6: Schematischer Ablauf der klinischen Studie mit Intestamin®

25

3.3 Behandlung

3.3.1. Behandlungsplan

Am oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt operierte Patienten, die postoperativ

auf eine jejunale Ernährungssonde angewiesen waren, bekamen zwei bis sechs Stun-

den nach dem operativen Eingriff Intestamin® über die jejunale Ernährungssonde. In

den ersten zwei postoperativen Tagen wurden kontinuierlich 500ml Intestamin® pro

Tag in Kombination zur parenteralen Flüssigkeitsgabe appliziert.

Am dritten postoperativen Tag wurde zusätzlich zu Intestamin® eine enterale Immu-

nonutrition (Reconvan®) hinzugenommen. Am vierten postoperativen Tag wurde die

enterale Ernährung nur mit Reconvan® fortgesetzt und konnte in Abhängigkeit vom

klinischen Zustand des Patienten am fünften postoperativen Tag mit oraler Nah-

rungsaufnahme kombiniert werden.

Das Ziel der Energieaufnahme wurde bei 25 kcal pro kg/Körpergewicht festgelegt.

Die parenterale Ernährung wurde in Kombination mit Intestamin® appliziert.

0200400600800

1.0001.2001.4001.6001.8002.0002.200

1 2 3 4 5

postoperative Tage

ml

Schwarz: Enterale Nahrung mit Intestamin® Weiß: Parenterale Nahrung

Grau: Enterale Nahrung mit Reconvan® Gepunktet: Orale Nahrung

Abb. 7: Postoperatives Ernährungsschema

26

Der Energie- und Stickstoffbedarf wurde durch die Bestimmung des Harnstoff-

Stickstoff, der Triglyzeride und der Glukose-Spiegel im Serum überwacht. In fol-

genden Fällen wurde die parenterale Ernährung reduziert:

Glukose im Serum >180 mg/100 ml

Triglyzeride im Serum >350 mg/100 ml

Tab 1: Zusammensetzung der parenteralen Ernährung (z.B. Aminosteril® KE 10%,

Elektrolyt- und Kohlenhydratfrei) ohne Bestandteile von Glutamin-

Dipeptiden

Zusammensetzung PN g/kg KG

Aminosäuren 1,0

Glukose 2,0 – 4,0

Fette

(MCT/LCT)

0,6 – 1,2

Wenn ein Blutzuckerspiegel von 180 mg% im Serum bei einem Glukoseangebot von

2g/kg KG erreicht wurde, wurden Nicht-Diabetikern zwei internationale Einheiten

Insulin pro Tag gegeben.

Die Summe der zusätzlichen Nährstoffe und ebenso deren Applikationsgeschwindig-

keit musste in einem Beobachtungsbogen dokumentiert werden.

Intestamin® sollte postoperativ für drei Tage mit einer täglichen Dosis von 500 ml

gegeben werden. Die Applikation sollte wenn möglich 2 Stunden nach dem operati-

ven Eingriff beginnen.

Intestamin® und Reconvan® wurden mit Hilfe einer Ernährungspumpe kontinuier-

lich, für 18 bis 21 Stunden pro Tag, über eine Feinnadel-Katheter-Jejunostomie ap-

pliziert (FKJ). Der Applikationszeitraum erstreckte sich über 5 Tage.

Parenterale Infusionslösungen wurden über Infusionspumpen gegeben.

27

Tab. 2: Dosierplan zur enteralen und parenteralen Ernährung. Phase OP Post-OP

[STD] 2-6 1-24 25-48 49-72 73-96 97-120

STUDIENTAG 1* 2 3 4 5

PN EN PN EN PN EN PN EN PN EN PO Intesta-

min®Intesta-

min® Intestamin®

+ Recon

Recon Recon

Applikationsge-schwindigkeit

~20 ml/h ~20 ml/h ~40 ml/h

~60ml/h

~ 60ml/h

20 - 25 kcal/kg KG

25 kcal/kg KG

25 kcal/kg KG

25 kcal/kg KG

500 ml 500 ml 500 ml +

500 ml

- 1500 ml - 1500mL

Start

*Tag 1 beginnt 2 – 6 Stunden nach dem Ende der Operation KG = Körpergewicht, PN = parenteral, EN = enteral, PO = per os,

Recon = Reconvan®

28

3.3.2. Untersuchungslösung

Intestamin® ist ein Supplement der frühen enteralen Ernährung mit einer Tagesdosis

von 500 ml. Es enthält essentielle Substanzen zur Ernährung des Darmes (Pharma-

konutrition) und stand in 500ml EasyBags® zur Verfügung.

Tab. 3: Zusammensetzung der enteralen Studiennahrung Intestamin®

Nahrung (Tagesdosis) Intestamin® 500 ml (250 kcal)

Kaloriengehalt 0.5 kcal/ml

Kalorienzusammensetzung

Protein 72%

CHO 26%

Fett 2%

Osmolalität 525 mosmol/kg H2O

Protein 45 g

Glutamin (aus Ala- and Gly-Gln) 30 g

Glycin (aus Gly-Gln) 10 g

Nukleotide 2 g

Gesamt-Stickstoff 9 g

Tributyrin 1 g

Maltodextrin 16 g

Spurenelemente

Natrium 460 mg

Zink 20 mg

Selen 300 µg

Vitamin C 1500 mg

Vitamin E 500 mg

ß-Carotin 10 mg

29

3.4 Parameter zur Überprüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit

3.4.1. Messung der Wirksamkeit und Verträglichkeit

Vor der Operation (Tag -1/-2) wurden demographische Daten und die Anamnese des

Patienten erhoben. Des Weiteren wurde eine körperliche Untersuchung durchgeführt

und die Diagnosen sowie der BMI dokumentiert. Die Messungen der Routinelabor-

parameter und des Substratmonitoring, für den eine zusätzliche Blutentnahme von 20

ml nötig war, wurden durchgeführt. Während der enteralen Ernährung wurde die

Verträglichkeit aufgezeichnet. Im Fall einer parenteralen Ernährung wurden sowohl

die Glukose- und Triglyzeridspiegel als auch der Harnstoff-Stickstoff überwacht. Am

dritten Studientag wurden die laborchemischen Messungen erneut durchgeführt und

am fünften Studientag der BMI bestimmt. Eine körperliche Abschlussuntersuchung

sowie eine laborchemische Untersuchung mit Bestimmung der Substrate wurden am

sechsten Tag gemacht.

3.4.2. Laborchemische Bestimmungen

3.4.2.1. Routinelaborparameter:

Die Routinelaborparameterbestimmung (Blutbild, Gerinnung, Klinische Chemie)

erfolgte im Labor des St. Josef Hospital Bochum. Die Einordnung der erhobenen

Ergebnisse orientierte sich an den vom Labor des St. Josef Hospital vorgegebenen

Normwerten.

30

Tab.4: Laborchemische Funktions- und Syntheseparameter

I. Leberintegrität und -funktion

Integrität: GPT

GOT

Alkalische Phosphatase

Gamma GT

Gesamtbilirubin

Funktion: Albumin

Cholinesterase

Quick-Wert

PTT

II Stoffwechsel Gesamteiweiß

Harnstoff-Stickstoff

Harnsäure

Glukose

Triglyzeride

Cholesterin

III Nierenfunktion / Elektrolythaushalt Kreatinin

Natrium

Kalium

Kalzium

IV Hämatologie Hb

Hkt

MCV

MCH

MCHC

Erythrozyten

V Entzündungsparameter CRP

Leukozyten

Thrombozyten

31

3.4.2.2. Aminosäurenanalytik

Die Bestimmung der freien Aminosäuren erfolgte mittels reversed-phase

Hochdruckflüssigkeitschromatographie (RP-HPLC). Freie Aminosäuren wurden

nach Vorsäulen-Derivatisierung mit ortho-Phthaldialdehyd (OPA) und 3-Mercapto-

propionsäure (3-MPA) auf einer RP-C18 Säule durch Gradientenelution aufgetrennt.

Die Detektion erfolgte flourometrisch (Anregung mit 330 nm, Emission bei 450 nm).

Die Aminosäurenkonzentration der Plasmaproben wurde mit Hilfe eines Aminosäu-

renstandardgemisches als Referenz und Norvalin als internen Standard ermittelt.

Venöse Blutproben (ca. 6 ml) wurden in heparinisierte Röhrchen (z.B. Monovetten®)

entnommen und sofort zentrifugiert (2800 × g, 5-10 min). Ein Teil des erhaltenen

Heparin-Plasmas wurde sofort deproteinisiert (der übrige Teil wird für die Bestim-

mung von GSH benutzt). Hierzu wurde 1 ml Plasma in ein Eppendorfgefäß pipettiert

und mit 100 µl einer 30%-igen Sulphosalicylsäurelösung, die 1 mmol/l Norvalin als

internen Standard enthält, versetzt. Die Mischung wurde gut geschüttelt und 60 min

bei 4 °C gehalten, um eine vollständige Proteinfällung zu gewährleisten. Nach erneu-

ter Zentrifugation der Proben (2800 × g, 15 min, 4 °C) wurde der proteinfreie Über-

stand in Eppendorfgefäße pipettiert und bei –70 °C gelagert.

Plasma für die Aminosäureanalytik wurde am Tag vor der Operation (Tag -1) und an

den Studientagen 1, 3 und 6 gesammelt.

3.4.2.3. Spurenelemente Selen und Zink

Die Spurenelemente Selen und Zink wurden mittels Atomabsorpitonsspektroskopie

(AAS) mit der Graphitrohrtechnik analysiert. Die Probe wurde in ein Graphitrohr

eingeführt und dort verschiedenen Temperaturen ausgesetzt. Dabei wurde die Probe

getrocknet, thermisch zersetzt und atomisiert. Die frei werdenden Atome wurden bei

folgenden Wellenlängen gemessen: Selen: 196 nm, Zink: 213,9 nm.

Venöse Blutproben (ca. 5 ml) wurden mit Spezialkanülen zur Metallanalytik in me-

tallfreien Serum-Monovetten (z.B. Sarstedt S-Monovette® Metallanalytik) gesam-

melt. Dabei wurden die ersten 2-3 ml Blut verworfen. Die Röhrchen wurden für eine

komplette Koagulation für 30 min bei Raumtemperatur aufrecht gestellt. Sofort nach

32

der Zentrifugation (3000 × g, 10 min) wurden 2 ml Serum in ein beschriftetes Röhr-

chen überführt und bei – 20 °C gelagert.

Serum für die Spurenelementanalytik wurde am Tag vor der Operation (Tag -1) und

an den Studientagen 1, 3 und 6 gesammelt.

3.4.2.4. Vitamin C

Ascorbinsäure ist ein wasserlösliches Antioxidans, das durch Oxidation sehr schnell

zerstört wird. Eine Stabilisierung von Plasmaproben ist daher unbedingt erforderlich.

Unmittelbar nach Blutentnahme und Gewinnung von Plasma müssen die Proben in

meta-Phosphorsäure stabilisiert werden. Die meta-Phosphorsäure ist jeweils vor Be-

nutzung frisch herzustellen. Die Ascorbinsäure wird mittels HPLC und elektroche-

mischen Detektor analysiert.

Venöse Blutproben (ca. 8 ml) wurden in EDTA-Röhrchen (z.B. Monovetten®) ent-

nommen und sofort zentrifugiert (2800 × g, 5-10 min). Dieses EDTA-Plasma wird

auch für die Bestimmung von Vitamin E, β-Carotin, und TBARS verwendet. In ein

beschriftetes Reaktionsgefäß wurden 600 µl einer 1 mol/l frisch hergestellten meta-

Phosphorsäurelösung vorgelegt. Hierzu wurden 200 µl frisch gewonnenen Plasmas

zugegeben und 10 s mittels Vortex geschüttelt. Anschließend wurde für 1 min bei

13000 × g abzentrifugiert. Das Reaktionsgefäß wurde danach bei –70 °C bis zum

Transport gelagert. Der Transport erfolgte auf Trockeneis.

Plasma für die Ascorbinsäurebestimmung wurde am Tag vor der Operation (Tag -1)

und an den Studientagen 1, 3 und 6 gesammelt.

3.4.2.5. Vitamin E und β-Carotin

Die Plasmaproben wurden mittels Flüssig-flüssig-Extraktion aufgearbeitet, um die zu

bestimmenden Substanzen zu isolieren und von einem Großteil der Matrix zu befrei-

en. Es erfolgte anschließend eine Auftrennung der einzelnen Komponenten mittels

HPLC. Die einzelnen Komponenten konnten aufgrund ihrer Spezifität (Retentions-

zeit) und ihrer optischen Eigenschaften qualitativ und quantitativ erfasst werden. Die

33

Detektion erfolgte mit einem Diodenarray-Detektor.

In ein beschriftetes Reaktionsgefäß wurden 2 ml EDTA-Plasma pipettiert. Das Reak-

tionsgefäß wurde danach bei –70 °C bis zum Transport gelagert.

Plasma für die Bestimmung von Vitamin E und β-Carotin wurde am Tag vor der

Operation (Tag -1) und an den Studientagen 1, 3 und 6 gesammelt.

3.4.2.6. Glutathion (GSH)

Die oxidationsempfindlichen Thiole werden im Plasma mit Tri-n-Butylphosphin

reduziert und stabilisiert. Gleichzeitig werden proteingebundene Thiolverbindungen

gelöst. Proteine werden mit Sulphosalicylsäure (SSA) gefällt, die N-2-

Mercaptopropionylglycin (MPG) als internen Standard enthält.

Die reduzierten Thiole wurden mit Ammonium-7-fluorobenzo-2-oxa-1,3-diazol-4-

sulfonat (SBD-F), einem Reagenz, das spezifisch nur mit Thiolgruppen reagiert, um-

gesetzt. SBD-F-Derivate von Thiolen zeichnen sich durch ihre hohe Fluoreszenzin-

tensität und Stabilität aus. Die Trennung erfolgte mittels HPLC auf einer RP-18-

Säule. Die Detektion erfolgte fluorimetrisch, die Konzentrationen wurden durch

Vergleich mit einem Standardgemisch und MPG als internen Standard ermittelt.

Es wurde der nicht gefällte Teil des Heparin-Plasmas verwendet. In ein beschriftetes

Eppendorfgefäß wurde 1 ml Heparin-Plasma pipettiert. Das Reaktionsgefäß wurde

danach bei –70 °C bis zum Transport gelagert.

Plasma für die Bestimmung von GSH wurde am Tag vor der Operation (Tag -1) und

am Studientag 6 gesammelt.

3.4.2.7. Thiobarbiturat-reaktive Substanzen (TBARS)

Die Abbauprodukte der Lipidperoxidation werden in diesem Assay durch die Reak-

tion mit Thiobarbitursäure (TBA) nachgewiesen. Das bei dieser Reaktion unter Hit-

zeeinfluss und sauren Bedingungen entstehende TBA-Addukt weist eine rote Farbe

auf und wird photometrisch oder fluoreszenzspektroskopisch bestimmt.

In ein beschriftetes Reaktionsgefäß wurde 1 ml EDTA-Plasma pipettiert. Das Reak-

tionsgefäß wurde danach bei –70 °C bis zum Transport gelagert.

34

Plasma für die Bestimmung von TBARS wurde am Tag vor der Operation (Tag -1)

und am Studientag 6 gesammelt.

Die Proben wurden auf Trockeneis zur Bearbeitung in die Universität Bonn,

Institut für Ernährungswissenschaft, Endenicher Allee 11-13, 53115 Bonn versand.

Die für die Bestimmung der Laborparameter festgelegten Normwerte wurden für die

Vitamin-Bestimmung von BioTheSys GmbH, Schelztorstrasse 54-56, 73728 Esslin-

gen, vorgegeben.

Für die Selen- und Zinkbestimmung erfolgte die Normwertvorgabe von W&T

GmbH, Waldstrasse, 10551 Berlin.

Anhand von Literaturangaben (17) wurden die Normwerte für Aminosäuren festge-

legt.

35

Tab. 5: Laborchemische Parameter zur Überprüfung der Wirksamkeit und Verträg-

lichkeit

1. Leber

- Integrität:

- Synthesekapazität:

- Eliminationskapazität:

GOT, AP, GGT, GPT

Cholinesterase, Cholesterin, Gesamteiweiß,

Albumin, Präalbumin, C-reaktives Protein,

Quick, PTT

Bilirubin

2. Niere: Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin, Na, K, Ca,

Cl, Kreatinin Clearance

3. Substratverwertung: Glukose, Triglyzeride

4. Hämatologie: Hämoglobin, Hämatokrit, Thrombozyten,

Leukozyten, Erythrozyten, Erythrozytenpa-

rameter

5. Substrat-Monitoring: Vit. E, C, β-Carotin; Se, Zn, Plasma-AA

6. Antioxidativer Status: Thiobarbiturat reaktive Substanzen, Gluta-

thion, Glutathionperoxidase, Harnsäure,

totale antioxidative Kapazität

7. GI-Verträglichkeit: Aspiration, Übelkeit, Erbrechen, Singultus,

Blähbauch, Flatulenz, Verstopfung, Diar-

rhöe, Stuhlfrequenz pro Tag

8. Andere:

Unerwünschte Ereignisse, Chirurgische

Komplikationen (Wundinfektion, Wundde-

hiszenz) BMI

36

Tab. 6: Ablauf der laborchemischen Bestimmungen während der Studie Phase Prä-OP OP Post-OP Studientag -1/-2 1 2 3 4 5 6 Studienperiode [h] 24-48 h 2 - 6 h 24 h 24 h 24 h 24 h 24 h Klinische Ernährung - PN/EN PN/EN PN/EN PN/EN EN/PO* Anamnese XKörperliche Untersuchung X BMI X Wirksamkeit und Verträglichkeit: Leber Integrität: GOT, AP, GGT, GPT X X X XSynthese: CHE, Chol, Gesamteiweiß, Quick, PTT Albumin, Präalbumin, CRP X X X XElimination: Bili X X X XNiere Kreatinin (Serum), Na, K, Ca, Cl X X X XHarnstoff-Stickstoff X X X X X X XKreatinin (Urin) für Kreatinin-Clearance X XSubstratverwertung Glukose, Triglyzeride X X X X X X XHämatologie Hb, Hk, Thromb, Leuko, Ery, Erythrozyten-Parameter (MCV, MCH, MCHC) X X X XSubstratmonitoring Vit. E und C, β-Carotin; Se, Zn, AS X X X XAntioxidativer Status Thiobarbiturat reaktive Substanzen, Glutathion, Glutathionperoxidase, Harn-säure, Totale antioxidative Kapazität

X X X X

Darm Verträglichkeit - X X X X X

X X

* PN Parenterale Nahrung OP Operation Post-OP Post-operative Periode EN Enterale Nahrung Prä-OP Prä-operative Periode PO per os

37

3.5 Statistische Methoden

3.5.1. Bestimmung der Studiengruppengröße

Die geplante Größe der Studiengruppen sollte 20 Patienten betragen.

Ausgeschlossene Patienten wurden durch neue Patienten bis zu einer endgültigen

Anzahl von 20 ersetzt.

3.5.2. Statistische und analytische Auswertung

Alle Variabeln wurden beschreibend analysiert. Folgende statistische Berechnungen

wurden durchgeführt: Bestimmung des Mittelwertes, der Standardabweichung, des

95%-Vertrauensbereiches vom Mittelwert, des Minimums, der niedrigeren Quartile,

des Median, der höheren Quartile, des Maximums, der Validität und der Häufigkeit.

Die laborchemisch bestimmten Ergebnisse wurden in Abhängigkeit von den Norm-

werten als normal oder abnormal eingestuft. Die Unterschiede sowohl der Laborer-

gebnisse als auch des BMI zwischen den Tagen 1, 3 und 6 wurden mit Hilfe des Wil-

coxon-Testes für Paardifferenzen bestimmt.

Eine Anforderung von Kovarianten zur Bestimmung des Korrelationskorresponden-

ten war nicht nötig.

Ausgeschlossene Patienten wurden ersetzt. Fehlende Daten wurden nicht berücksich-

tigt.

3.5.3. Sicherheit der Datenqualität

Sämtliche Daten wurden aus den Prüfbögen in ein SPSS-Programm übertragen. Auf-

getretene Fehler bei der Datenerhebung oder Datenübertragung wurden anhand der

Prüfbögen kontrolliert und verbessert.

38

4. ERGEBNISSE

4.1 Patientenkollektiv

Es war geplant 20 abgeschlossen Studienabläufe von Patienten auszuwerten.

Tatsächlich wurden 20 Patienten (n = 20) aufgezeichnet und vollständig ausgewertet.

Tab. 7: Patientenkollektiv

Ausgewählt n=24

Randomisiert n=24

Ausschluss vor Behandlung* n=4

Behandelt n=20

Komplett abgeschlossene Studien n=20

* Bei drei Patienten (Nr. 8, 11, 20) wurde intraoperativ keine jejunale Ernäh-

rungssonde angelegt. Diese Patienten standen somit der Applikation von Intesta-

min® nicht zur Verfügung. Ein Patient (Nr. 22) wurde anders operiert als präoperativ

geplant. Bei diesen Patienten wurden keine Prüfbögen angelegt.

Bei zwei Patienten wurde von den Ausschlusskriterien abgewichen:

• Patient Nr. 15 Alter: 81 Jahre

• Patient N. 17 Körpergewicht 102 kg

Aufgrund der nur geringen Abweichung von den vorher festgelegten Kriterien er-

folgte die Aufnahme in die Studie. Während der Studie gab es keine Abweichung

vom Studienprotokoll.

39

4.1.1. Demographische Daten des Patientenkollektivs

In die Studie wurden 20 Patienten (11 Männer und 9 Frauen) aufgenommen und ana-

lysiert.

Tab. 8: Geschlechtsverteilung n Prozent

Männer 11 55.0

Frauen 9 45.0

Gesamt 20 100.0

Das Alter der Patienten lag zwischen 44 und 81 Jahre (Mittelwert: 66,7 Jahre). Der

Mittelwert der Größe lag bei 1,691 m (n=18), der des Gewichtes bei 73,3 kg (n=20).

Beim BMI konnte ein Mittelwert von 25.7 kg/m² errechnet werden (Normwert des

BMI zwischen 20 und 24 kg/m²) (n=18). Das Körpergewicht der Patienten lag zwi-

schen 50 und 102 kg.

Tab. 9: Statistische Auswertung der Körpermaße des Patientenkollektives Alter Größe Gewicht BMI

n Gültig 20 18 20 18

Fehlend 0 2 0 2

Mittelwert 66.70 1.69 73.30 25.7

Median 66.50 1.69 71.00 25.9

SD 11.53 0.10 14.56 4.2

Minimum 44 1.51 50 18.7

Maximum 81 1.92 102 32.3

40

4.1.2. Prognostische Faktoren

Die meisten Patienten (n=17) waren zum Zeitpunkt der Operation Nichtraucher und

tranken nicht regelmäßig Alkohol (n=18).

In einzelnen Fällen war eine vorhergehende Strahlentherapie durchgeführt worden.

Bei einem Patienten war ein Implantat in den Körper eingebracht worden. Bei einem

war eine Arzneimittelallergie bekannt.

Ein Schwangerschaftstest musste nicht durchgeführt werden.

Tab. 10: Auflistung der prognostisch ungünstigen Faktoren

Nikotinkonsum n Prozent

Raucher 3 15.0

Ehemaliger Raucher 3 15.0

Nichtraucher 14 70.0

Gesamt 20 100.0

Alkoholkonsum n Prozent

Alkoholabusus 2 10.0

Ehemaliger Alkoholabusus 2 10.0

Kein Alkoholabusus 16 80.0

Gesamt 20 100.0

Herzschrittmacher n Prozent

ja 0 0.0

nein 20 100.0

Gesamt 20 100.0

41

Tab. 10: Auflistung der prognostisch ungünstigen Faktoren (Fortsetzung)

Vorhergehende

Strahlentherapie

n Prozent Prozente der Gültigen

ja 2 10.0 13.3

nein 13 65.0 86.7

Gesamt 15 75.0 100.0

Fehlend 5 25.0

Gesamt 20 100.0

Implantate n Prozent

ja 1 5.0

nein 19 95.0

Gesamt 20 100.0

Arzneimittelallergien n Prozent

ja 1 5.0

nein 19 95.0

Gesamt 20 100.0

Sonstige Allergien n Prozent

ja 1 5.0

nein 19 95.0

Gesamt 20 100.0

Arzneimittelabusus n Prozent

ja 0 0.0

nein 20 100.0

Gesamt 20 100.0

42

4.1.3. Anamnese

Bei jedem von den ausgewählten Patienten bestand mindestens eine Vorerkrankung,

ein klinisch relevantes Symptom oder eine Voroperation, ohne dass eine Verbindung

mit der jetzigen Operation bestand.

Tab. 11: Anamnestische Befunderhebung vor Studienbeginn (Tag –1) normal pathologisch -

ausgeheilt

pathologisch –

andauernd

Gesamt

n Prozent n Prozent n Prozent n Prozent

Neurologisch 17 85.0 1 5.0 2 10.0 20 100.0

Augen 17 85.0 1 5.0 2 10.0 20 100.0

Hals, Nase, Ohren 18 90.0 0 0.0 2 10.0 20 100.0

Thorax, Lunge 12 60.0 5 25.0 3 15.0 20 100.0

Herz-Kreislauf 9 45.0 2 10.0 9 45.0 20 100.0

Gastroenterologisch 4 20.0 2 10.0 14 70.0 20 100.0

Nieren 18 90.0 0 0 2 10.0 20 100.0

Urogenitaltrakt 17 85.0 1 5.0 2 10.0 20 100.0

Stoffwechseldefekte 14 70.0 1 5.0 5 25.0 20 100.0

Endokrinologie 18 90.0 0 0.0 2 10.0 20 100.0

Haut 18 90.0 0 0.0 2 10.0 20 100.0

Skelett, Muskel 16 80.0 1 5.0 3 15.0 20 100.0

Allergien 18 90.0 0 0.0 2 10.0 20 100.0

Chirurgische Anamnese 9 45.0 7 35.0 4 20.0 20 100.0

Andere 18 90.0 1 5.0 1 5.0 20 100.0

43

4.1.4. Körperliche Untersuchung vor Studienbeginn (Tag –1)

Alle Patienten, bis auf eine Ausnahme (Patient Nr. 15), wurden am Tag –1 einer stu-

dienspezifischen körperlichen Untersuchung unterzogen.

Tab. 12: Befunderhebung der klinischen Untersuchung vor Studienbeginn (Tag –1) normal pathologisch Gesamt

n Prozent n Prozent n Prozent

Neurologisch 16 84.2 3 15.8 19 100.0

Augen 17 89.5 2 10.5 19 100.0

Hals, Nase, Ohren 17 89.5 2 10.5 19 100.0

Thorax, Lunge 12 63.2 7 36.8 19 100.0

Herz-Kreislauf 9 47.4 10 52.6 19 100.0

Gastroenterologisch 4 21.1 15 78.9 19 100.0

Nieren 17 89.5 2 10.5 19 100.0

Urogenitaltrakt 16 84.2 3 15.8 19 100.0

Stoffwechseldefekte 15 78.9 4 21.1 19 100.0

Endokrinologie 16 84.2 3 15.8 19 100.0

Haut 17 89.5 2 10.5 19 100.0

Skelett, Muskel 15 78.9 4 21.1 19 100.0

Allergie 17 89.5 2 10.5 19 100.0

Andere 16 84.2 3 15.8 19 100.0

Fast alle Patienten waren zum Zeitpunkt der Untersuchung im Wesentlichen “relativ

mobil” (n=19). Lediglich ein Patient war nur in der Lage zu liegen oder zu sitzen.

Die tägliche Stuhlfrequenz der Patienten vor der Operation betrug im Schnitt einmal

pro Tag. Zum größten Teil handelte es sich um geformte Stühle (95,0%).

44

Tab. 13: Tägliche Stuhlfrequenz und Stuhlbeschaffenheit vor Studienbeginn

Tägliche Stuhlfrequenz Gültig 20

Ungültig 0

Mittelwert 1.20

Median 1.00

SD 0.52

Minimum 1

Maximum 3

Stuhlbeschaffenheit n Prozent

flüssig 0 0.0

breiig 1 5.0

geformt 19 95.0

sehr hart 0 0.0

Gesamt 20 100.0

Zwei Patienten (n=2) erhielten vor der enteralen Prüfnahrung eine andere enterale

Ernährung.

Tab. 14: Enterale Ernährung vor Beginn der Studiennahrung

Pat. Nr. Nahrung Art der Nahrung Sonde Applikationsart

16 Fresubin® Sondennahrung Jejunostomie Ernährungspumpe

23 Biosorb® Trinknahrung -- --

45

4.2 Operation

Eingeschlossen in die Studie waren Patienten, die am oberen oder unteren Gastroin-

testinaltrakt operiert wurden. Die Operation wurde am Tag 0 der Studie durchge-

führt. Folgende operationstechnische Verfahren wurden angewandt.

Tab. 15: Auflistung der durchgeführten Operationsverfahren

Pat. Nr. Operationsverfahren ICD-10 Codierung

1 Abdominoperineale Rektumexstirpation 5-485.0

2 Duodenohemipankreatektomie, Cholecystektomie 5-524.1

3 Gastrektomie 5-442.2

4 Whipple-OP, Colonsegmentresektion 5-524.1 und 5-455.0

5 Gastrektomie, Y-Roux 5-442.2

6 Entlastungsstoma , ant. Rektumnachresektion 5-484.6 und 5-460.3

7 Kardiaresektion 5-434.1

9 Restgastrektomie, Y-Roux 5-437.6

10 Pankreas-PE, Cholezystektomie 5-511.0 und 5-521.0

12 Subtotale Magenresektion mit Y-Roux 5-436.1

13 Gastrektomie, Splenektomie 5-442.2 und 5-413.1

14 Gastrektomie 5-442.2

15 Gastrektomie 5-442.2

16 Ösophagusresektion 5-424.2

17 Distale Ösophagusresektion, prox. Magenresektion 5-438.x

18 Magenantrumresektion 5-436.1

19 Öesophagusresektion mit Magenhochzug 5-424.2

20 Gastrektomie 5-442.2

23 Gastroenterostomie 5-445.2

24 Duodenohemipankreatektomie 5-524.1

46

Im Schnitt dauerten die Operationen 5,5 Stunden. Während der Operation trat ein

Blutverlust bei den Patienten zwischen 0 ml und 3300 ml (Mittelwert: 1242,5 ml)

auf. Von den 20 operierten Patienten erhielten 11 eine Bluttransfusion (n=11).

Tab. 16: Statistische Auswertung der Operationsdauer, des Blutverlustes und

der transfundierten Blutmenge Operationsdauer

h:min

Blutverlust

ml

Bluttransfusion

ml

n Gültig 20 20 13

Ungültig 0 0 7

Mittelwert 5:32 1242.50 1146.15

Median 5:05 1050.00 1000.00

SD 2:02 985.72 1039.72

Minimum 3:00 0.00 0.00

Maximum 10:05 3300.00 3800.00

47

4.2.1. Start der frühen enteralen Ernährung

Die Prüfnahrung sollte dem Patienten in den ersten sechs Stunden nach dem operati-

ven Eingriff appliziert werden. In 5 von 20 Fällen (n=5) wurde mit der Ernährung 2

Stunden nach der Operation begonnen. Bei 15 der 20 Fälle (n=15) wurde drei Stun-

den nach Beendigung der Operation mit der Ernährung begonnen.

Tab. 17: Zeitpunkt des Starts der enteralen Ernährung nach der Operation 2.0 h 3.0 h Gesamt

n 5 15 20

Prozent 25.0 75.0 100.0

48

4.3 Studienprüfdauer und Applikationsmengen

Für jeden Patienten der Studie war das Nährstoffangebot pro Tag berechnet worden.

Die Prüfnahrung Intestamin® wurde vom ersten postoperativen Tag (Tag 1) bis zum

Ende des dritten Tages (Tag 3) über eine Feinnadel-Katheter-Jejunostomie appliziert.

Am dritten Tag wurde die Prüfnahrung mit einer herkömmlichen enteralen Immuno-

nutrition, Reconvan®, kombiniert. Ab Tag 4 erfolgte die enterale Ernährung aus-

schließlich mit Reconvan® bis zum Ende des fünften postoperativen Tages (Tag 5).

Am Tag 1 wurde den Patienten Mengen zwischen 420 und 660 ml Intestamin® (Mit-

telwert: 493,0 ml) gegeben. Fast die gleichen Mengen Intestamin®, 480 bis 660 ml

(Mittelwert: 494,5 ml) konnten an Tag 2 appliziert werden. Lediglich an Tag 3 be-

kamen zwei Patienten weniger als 440 ml (Pat-Nr. 2: 240 ml; Pat-Nr. 3: 100 ml).

Allen übrigen Patienten konnten Nahrungsmengen zwischen 440 und 620 ml (Mit-

telwert: 457,0 ml) zugeführt werden. Zusätzlich wurde den Patienten Reconvan® in

Mengen zwischen 240 und 860 ml (Mittelwert: 452,0 ml) den Patienten gegeben. Ab

dem 4. Tag wurde die Ernährung ausschließlich mit Reconvan® durchgeführt. Hier-

bei konnten Tagesmengen zwischen 320 und 1500 ml (Mittelwert: 1117,0 ml) erzielt

werden. Am fünften Tag (Tag 5) lagen die applizierten Mengen zwischen 780 und

1960 ml (Mittelwert: 1338,0) mit einer Ausnahme. Patient Nr. 2. konnte aufgrund

von respiratorischen Problemen sowie einer beleitenden Peritonitis nur 140 ml gege-

ben werden. Ein Zusammenhang zwischen der Verschlechterung des Allgemeinzu-

standes und der geprüften Nahrung konnte nicht hergestellt werden.

Nur ein Patient (Pat.-Nr. 6) bekam zusätzlich am 5. Tag 500 ml Flüssigkeit enteral

appliziert. Eine begleitende parenterale Ernährung wurde bei acht von zwanzig (n=8)

Patienten durchgeführt. All diese Patienten bekamen eine Mischung aus Aminosäu-

ren und Glukoselösungen (Periplasmal® oder Aminomix®1). Ein Patient erhielt

zusätzlich eine Fettlösung (Lipovenös 10%®) und vier Patienten wurde eine Gluko-

selösung (Normofundin®) gegeben.

49

Tab. 18: Enteral applizierte Mengen an Intestamin in ml/Tag Intestamin®

Tag 1

Intestamin®

Tag 2

Intestamin®

Tag 3

n 20 20 20

Mittelwert 493.00 494.50 457.00

Median 480.00 480.00 480.00

SD 53.61 41.48 106.08

Minimum 420.00 480.00 100.00

Maximum 660.00 660.00 620.00

Tab. 19: Enteral applizierte Mengen an Reconvan® in ml/Tag

Reconvan®

Tag 3

Reconvan®

Tag 4

Reconvan®

Tag 5

n Gültig 20 20 20

Ungültid 0 0 0

Mittelwert 452.00 1117.00 1338.00

Median 480.00 1240.00

SD 134.30 340.85 382.01

Minimum 240.00 320.00 140.00

Maximum 860.00 1500.00 1960.00

1440.00

50

4.4 Gastrointestinale Verträglichkeit

Sechs der 20 Patienten berichteten über eine geringe gastrointestinale Unverträglich-

keit im Rahmen der Studie. Insgesamt wurde die alleinige Gabe der Prüfnahrung

Intestamin® sehr gut vertragen. Lediglich ein Patient (Pat.-Nr. 2) entwickelte einen

Meteorismus an Tag 2. Nach zusätzlicher Gabe der herkömmlichen enteralen Nah-

rung (Reconvan®) an Tag 3 traten einige geringe gastrointestinale Symptome auf.

An keinem der Studientage kam es zu einer Aspiration oder einem Singultus. Drei

Patienten beklagten Übelkeit (Nr. 4 an Tag 3; Nr. 9 an Tag 4 und 5; Nr.12 an Tag 4).

Zwei Patienten hatten Erbrechen (Nr.4 an Tag 3: Nr. 9 an Tag 4 und 5) und drei Pati-

enten hatten Meteorismus (Nr. 2 an Tag 2; Nr. 12 an Tag 4; Nr. 16 an Tag 4 und 5).

Blähungen beklagte lediglich ein Patient (Nr. 12 an Tag 4 und 5). Verstopfungen

traten nur bei einem Patienten (Nr. 2 an den Tagen 3 und 4) auf. Am fünften Tag

traten bei drei Patienten (Nr. 3, 9 und 16) Durchfälle auf.

Tab. 20: Gastrointestinale Verträglichkeit der Studiennahrung

Übelkeit Ja Nein Gesamt

n Prozent n Prozent n Prozent

Übelkeit Tag 1 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Übelkeit Tag 2 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Übelkeit Tag 3 1 5.0 19 95.0 20 100.0

Übelkeit Tag 4 2 10.0 18 90.0 20 100.0

Übelkeit Tag 5 1 5.0 19 95.0 20 100.0

51

Tab. 20: Gastrointestinale Verträglichkeit der Studiennahrung (Fortsetzung)

Erbrechen Ja Nein Gesamt

n Prozent n Prozent n Prozent

Erbrechen Tag 1 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Erbrechen Tag 2 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Erbrechen Tag 3 1 5.0 19 95.0 20 100.0

Erbrechen Tag 4 1 5.0 19 95.0 20 100.0

Erbrechen Tag 5 1 5.0 19 95.0 20 100.0

Singultus Ja Nein Gesamt

n Prozent n Prozent n Prozent

Singultus Tag 1 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Singultus Tag 2 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Singultus Tag 3 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Singultus Tag 4 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Singultus Tag 5 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Meteorismus Ja Nein Gesamt

n Prozent n Prozent n Prozent

Blähbauch Tag 1 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Blähbauch Tag 2 1 5.0 19 95.0 20 100.0

Blähbauch Tag 3 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Blähbauch Tag 4 2 10.0 18 90.0 20 100.0

Blähbauch Tag 5 1 5.0 19 95.0 20 100.0

Blähungen Ja Nein Gesamt

n Prozent n Prozent n Prozent

Blähungen Tag 1 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Blähungen Tag 2 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Blähungen Tag 3 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Blähungen Tag 4 1 5.0 19 95.0 20 100.0

Blähungen Tag 5 1 5.0 19 95.0 20 100.0

52

Tab. 20: Gastrointestinale Verträglichkeit der Studiennahrung (Fortsetzung)

Verstopfungen Ja Nein Gesamt

n Prozent n Prozent n Prozent

Verstopfungen Tag 1 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Verstopfungen Tag 2 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Verstopfungen Tag 3 1 5.0 19 95.0 20 100.0

Verstopfungen Tag 4 1 5.0 19 95.0 20 100.0

Verstopfungen Tag 5 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Durchfälle Ja Nein Gesamt

n Prozent n Prozent n Prozent

Durchfälle Tag 1 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Durchfälle Tag 2 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Durchfälle Tag 3 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Durchfälle Tag 4 0 0,0 20 100.0 20 100.0

Durchfälle Tag 5 3 15.0 17 85.0 20 100.0

Tab. 21: Statistische Auswertung der täglichen Stuhlfrequenzen Stuhlfrequenz

Tag 1

Stuhlfrequenz

Tag 2

Stuhlfrequenz

Tag 3

Stuhlfrequenz

Tag 4

Stuhlfrequenz

Tag 5

n Gültig 20 20 20 20 20

Ungültig 0 0 0 0 0

Mittelwert 0.00 0.05 0.05 0.20 0.75

Median 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

SD 0.00 0.22 0.22 0.41 1.41

Minimum 0 0 0 0 0

Maximum 0 1 1 1 5

53

4.5 Unerwünschte Ereignisse

Insgesamt traten bei 5 Patienten unerwünschte Ereignisse (25,0%) auf . Keines dieser

Ereignisse stand im Zusammenhang mit der in der Studie verwendeten Prüfnahrung.

Alle Patienten waren in der Lage die Studie vollständig abzuschließen. Die uner-

wünschten Ereignisse hatten keinen Einfluss auf die Applikation der Prüfnahrung.

Bei einem Patienten (Nr. 10) wurde die enterale Ernährung wegen auftretender Diar-

rhöen unterbrochen.

Es traten keine chirurgisch relevanten Komplikationen auf.

Ein Patient (Nr. 2) verstarb an den folgen eines Multiorganversagens auf dem Boden

einer Peritonitis sowie einer akuten respiratorischen Verschlechterung am 5. Studien-

tag. Eine Beziehung zu der Studiennahrung bestand nicht.

54

Tab. 22: Auflistung der unerwünschten Ereignisse

Pat Nr.

Pat Init.

Ge- schlecht

Geb.-Datum

Unerwünschte Ereignisse

ICD-10

Schwere-grad

Prüf- nahrungs-beginn

Prüf-nahrungs-ende

Datum des Auf-tretens

klinisches Resultat

Zusammen- hang zur Prüf-nahrung

Prüf- nahrung*

Enterale Nahrung**

1 TK weiblich 04.03.31 Unterbauchschmer-zen i.B. der Harnblase

R 19.8 schwer 06.06.01 08.06.01 06.06.01

nicht mehr nachweisb.

nein keine keine Änderung Änderung

1 TK weiblich 04.03.31 Schmerzen um AP und re. UB

R 19.8 leicht 06.06.01 08.06.01 07.06.01 nicht mehr nachweisb.

unwahrscheinlich keine Änderung

keine Änderung

1 TK weiblich 04.03.31 Druckschmerzen re. UB R 19.8 leicht 06.06.01 08.06.01 08.06.01 nicht mehr nachweisb.

unwahrscheinlich keine Änderung

keine Änderung

3 RWG weiblich 21.04.57 Durchgangssyndrom F 06.9 schwer 16.06.01 18.06.01 17.06.01 unbekannt nein keine Änderung

keine Änderung

3 RWG weiblich 21.04.57 V.a. pulmonalen Infekt J 18.9 mäßig 16.06.01 18.06.01 18.06.01 unbekannt nein keine Änderung

keine Änderung

5 MA weiblich 28.05.24 Wundschmerz R 52.9 leicht 03.07.01 05.07.01 05.07.01 nicht mehr nachweisb.

nein keine keine Änderung Änderung

9 FF männlich 22.04.21 Erbrechen R 11 leicht 09.08.01 11.08.01 13.08.01 unbekannt nein keine Änderung

keine Änderung

9 FF männlich 22.04.21 Respirat. Verschlechte-rung

J 95.2 mäßig 09.08.01 11.08.01 14.08.01 unbekannt nein keine Änderung

keine Änderung

10 ER männlich 12.04.43 Diarrhoe K 52.9 mäßig 16.08.01 18.08.01 21.08.01 nicht mehrnachweisb.

unwahrscheinlich

keine Änderung

gestoppt

* Intestamin®

** Reconvan®

55

Tab. 23: Auflistung der schweren unerwünschten Ereignisse

Pat Nr

Pat Init.

Ge-schlecht

Geb.-Datum

unerwünschtes Ereignis

ICD-10

Schwere- grad

Prüf- nahrungs-beginn

Prüf-nahrungs-ende

Datum des Auf- tretens

klinischesResultat

Zusammen- hang zur Prüf-nahrung

Prüf- nahrung *

Enterale Nahrung**

2 EK weiblich 06.01.43 Respir. Verschlech-terung

J 95.2 schwer 12.06.01 14.06.01 16.06.01

Tod (MOV)

nein keineÄnderung

gestoppt

2 EK weiblich 06.01.43 Peritonitis K 65.9 schwer 12.06.01 14.06.01 16.06.01 Tod (MOV)

nein keineÄnderung

gestoppt

* Intestamin®

** Reconvan®

56

4.6 Körperliche Befunde in Relation zur Wirksamkeit

4.6.1. Gewicht, BMI

Bei drei Patienten (n=3) konnte ein Anstieg des Körpergewichtes nachgewiesen wer-

den. Ebenfalls bei 3 Patienten (n=3) war das Ausgangsgewicht gleich geblieben. Bei

zwei Patienten (n=2) war jedoch ein Rückgang des Körpergewichtes nachweisbar. In

12 Fällen wurde das Körpergewicht nicht bestimmt. Der Mittelwert der Messung des

Körpergewichtes bei den 8 gemessenen Patienten zum Zeitpunkt der Eingangsunter-

suchung betrug 73,3 kg. Im Vergleich zur Eingangsuntersuchung war bei der Ab-

schlussuntersuchung ein leichter Rückgang um 0,4kg auf 72,9 kg zu verzeichnen.

Der Wilcoxon-Test für Paardifferenzen konnte keine Signifikanz zwischen den vor

und nach der Studie gemessenen Veränderungen aufweisen (p = 0,416).

Ähnlich verhielt es sich bei der Bestimmung des BMI. In 2 Fällen (n=2) konnte ein

Anstieg nachgewiesen werden. Bei vier Patienten (n=4) blieb der BMI unverändert

und bei einem Patienten (n=1) kam es zu einer Abnahme des BMI. In 13 Fällen war

der BMI bei der Abschlussuntersuchung nicht bestimmt worden und in 2 Fällen nicht

bei der Eingangsuntersuchung am Tag –1. Der BMI der 7 gemessenen Patienten war

am Ende der Studie von präoperativ 26,4 kg/m² leicht auf 26,5 kg/m² angestiegen.

Der Wilcoxon-Test für Paardifferenzen konnte keine Signifikanz zwischen den vor

und nach der Studie gemessenen Veränderungen aufweisen (p = 0,593).

57

Tab. 24: Vergleich des Körpergewichtes und des BMI vor und nach der Studie Gewicht

Tag -1

Gewicht

Tag 5

BMI

Tag -1

BMI

Tag 5

n Gültig 20 8 18 7

Ungültig 0 12 2 13

Mittelwert 73.30 72.88 25.72 26.49

Median 71.00 71.50 25.90 27.40

SD 14.56 12.76 4.21 4.92

Minimum 50.00 50.00 18.70 19.90

Maximum 102.00 89.00 32.30 33.50

4.6.2. Körperliche Untersuchung

Am Tag 6 wiesen 17 Patienten (n=17) klinische Symptome oder Krankheiten auf, die

nichts mit der zur Operation führenden Grunderkrankung zu tun hatten. Bei der Ein-

gangsuntersuchung am Tag –1 wiesen 19 Patienten (n=19) solche Symptome oder

Krankheiten auf. Sämtliche oben aufgelisteten Symptome traten in der Studiengrup-

pe auf, mit Ausnahme von Symptomen der Haut und des lymphatischen Systems.

Patienten, die an beiden Untersuchungstagen die selben klinische Symptome aufwei-

sen konnten, wurden verglichen (n=17). Die Anzahl der klinischen Symptome oder

Krankheiten war vom Anfang bis zum Ende der Studie leicht angestiegen (Tag-1: 59,

Tag 6: 60). An folgende Organsystemen zeigten sich am Tag 6 vermehrt pathologi-

sche Befunde : Augen (n=1), Psychiatrisch (n=1), Thorax/Lunge (n=2) und Andere

(n=1). Vermindert wurden folgende Organsystemen pathologischen Befunde erho-

ben: Gastrointestinaltrakt (n=2), Haut (n=2), Skelett/Muskulatur (n=1) und Allergien

(n=1).

Nach dem operativen Eingriff war die Mobilität der Patienten deutlich eingeschränkt.

Am Tag 6 waren 4 Patienten (n=4) noch bettlägerig. Neun der zwanzig Patienten

(n=9) waren so mobilisiert, dass sie im Stuhl sitzen konnten. Bei sieben der 20 Pati-

enten (n=7) war eine weitgehende Mobilisation erreicht.

Ödeme traten bei acht der zwanzig Patienten (n=8) auf. In der Hälfte der Fälle

(n=10) waren sie leicht, bei drei Patienten (n=3) mäßig. Nur ein Patient (n=1) wies

ausgeprägte Ödeme auf.

58

Tab. 25: Vergleich der körperlichen Untersuchung vor und nach der Studie Tag -1 Tag 6

normal pathologisch normal pathologischl

n n n n

Neurologisch 16 3 14 3

Psychiatrisch 19 0 16 1

Augen 17 2 14 3

Hals, Nase, Ohren 17 2 15 2

Thorax/Lunge 12 7 9 8

Herz-Kreislaufr 9 10 8 9

Gastroentrologisch 4 15 4 13

Nieren 17 2 15 2

Urogenitaltrakt 16 3 14 3

Stoffwechselstörungen 15 4 13 4

Endokrinologie 16 3 14 3

Haut 17 2 17 0

Skelett, Muskel 15 4 14 3

Lymphatisches System 19 0 17 0

Allergien 17 2 16 1

Andere 16 3 13 4

59

Tab. 26: Mobilität und Ödembildung der Patienten vor und nach der Studie

Mobilität Tag -1 Tag 6

n Prozent n Prozent

Bettlägerig/immobil 0 0.0 4 20.0

Mobilisiert in den Stuhl 1 5.0 9 45.0

Relative Mobilität 19 95.0 7 35.0

Gesamt 20 100.0 20 100.0

Ödeme Tag -1 Tag 6

n Prozent n Prozent

vorhanden 0 0.0 8 40.0

nicht vorhanden 20 100.0 12 60.0

Gesamt 20 100.0 20 100.0

Tab. 27: Ausprägung der Ödeme am Tag 6

Ödemausprägung n Prozent

leicht 4 50.0

mäßig 3 37.5

ausgeprägt 1 12.5

Gesamt 8 100.0

60

4.7 Laborchemische Auswertung

4.7.1. Hämatologische Parameter

Die Messung von Hämoglobin, Hämatokrit, MCH und der Erythrozytenzahl konnte

bei allen Patienten keine signifikante Veränderung im Studienverlauf aufweisen.

MCH war im Normbereich und die anderen drei Parameter waren unterhalb der

Normwerte messbar. Die laborchemischen Auswertungen von MCV, MCHC, der

Thrombozytenzahlen und der Quick-Werte erbrachten statistisch signifikante Anstie-

ge, jedoch blieben die Mittelwerte im Normbereich. Die Leukozytenmessung er-

brachte einen signifikanten Anstieg von Normwerten an Tag -1 zu Werten in den

oberen pathologischen Bereich zwischen dem Tag 1 und dem Tag 3. Anschließend

war eine Veränderung nicht mehr messbar. Die Bestimmung der Mittelwerte aus der

Messung der PTT erbrachte zwischen Tag 1und 3 einen leichten Anstieg, jedoch war

ein signifikanter Abfall unter den Normwert zwischen Tag 3 und 6 nachweisbar.

4.7.2. Leberfunktionsparameter

Am ersten postoperativen Tag (Tag 1) waren die Werte der beiden Enzyme GOT und

GPT erhöht, was auf eine arterielle Minderdurchblutung in den mesenterialen Gefä-

ßen, mit daraus resultierender Zellschädigung, zurück zu führen war. Keiner dieser

Werte wurde als klinisch relevant eingeordnet und sämtliche Werte gingen an den

Tagen 3 und 6 in Richtung auf die Normwerte zurück. Eine statistische Signifikanz

konnte bei dem Rückgang der GPT-Werte festgestellt werden.

Die GOT-Werte waren an allen postoperativen Tagen im Vergleich zum präoperati-

ven Tag erhöht. Zwischen Tag 1 und 3 war ein leichter Abfall zu verzeichnen. Eine

statistische Signifikanz bei den Veränderungen der Werte konnte nicht gefunden

werden.

61

Die Gamma-GT-Werte waren an den postoperativen Tagen im Vergleich zum präo-

perativen Tag erhöht und fielen im Verlauf von Tag 1 zu Tag 3 ab. Ein signifikanter

Anstieg der Werte zu Tag 6 war bei 16 von 20 Werten zu verzeichnen. Ein klinisch

relevanter Wert wurde jedoch nicht erreicht.

Einen ähnlichen durch die Operation induzierten Anstieg wie der der Leberenzyme,

wiesen die Bilirubin-Werte am ersten postoperativen Tag auf. Im weiteren postopera-

tiven Verlauf wurde ein signifikanter Abfall bis hin zu Normwerten beobachtet.

Die Blutzucker- und Triglyzerid-Werte lagen am Tag –1 oberhalb der Normwerte

und die Cholesterin-Werte im oberen Normbereich. Die Werte der Fette fielen im

postoperativen Verlauf zunächst ab. Zum Tag 6 hin war ein leichter Anstieg zu ver-

zeichnen. An Tag 1 war ein Anstieg der Blutzuckerwerte nachweisbar. In der gesam-

ten postoperativen Periode lagen diese über der Norm.

4.7.3. Nierenfunktionsparameter

Sowohl am präoperativen Tag 1 als auch an den postoperativen Tagen 1 und 2 lagen

die Harnstoff-Stickstoff-Werte im Normbereich. Zwischen den Tagen 3 und 6 konnte

ein Anstieg der Werte, zum Zeichen des vermehrten Proteinumsatzes, mit über die

Norm erhöhten Werten gemessen werden.

Das Serumkreatinin lag zum Zeichen der normalen Nierenfunktion sowohl präopera-

tiv als auch postoperativ im Normbereich.

62

4.7.4. Weitere Parameter der klinischen Chemie

Die Albumin-Werte lagen präoperativ im unteren Normbereich und wurden in der

postoperativen Phase vermindert nachgewiesen. Ein Grund hierfür war eine vermehr-

te Volumensubstitution in der postoperativen Phase. Die Werte der alkalischen

Phosphatase waren präoperativ unterhalb der Norm nachweisbar. Postoperativ fielen

sie weiter ab um schließlich bis zum 6. Tag wieder auf die präoperativen Werten

anzusteigen.

Einen signifikanten Abfall bis unter die Normwerte wiesen die Cholinesterase-Werte

auf. Diese niedrigen Werte waren in der postoperativen Phase unverändert. Der ein-

zige Wert, der als pathologisch und klinisch relevant eingestuft wurde, wurde am

Tag 1 gemessen. Eine Erklärung wurde nicht gefunden. Im weiteren Verlauf, war er

weiterhin deutlich niedriger, wies aber keine klinische Relevanz auf.

Das C-reaktive Protein, ein wichtiger Indikator für entzündliche Veränderungen, war

am Tag –1 im Mittel leicht erhöht. Ursächlich hierfür war eine gewisse entzündliche

Komponente bei den entsprechenden Grundkrankheiten oder den zur Operation füh-

renden Erkrankung. Im postoperativen Verlauf war bis zum Tag 3 ein deutlicher An-

stieg, zum Zeichen der operationsbedingten inflammatorischen Komponente, nach-

weisbar. Es lag ein signifikanter Anstieg zwischen dem Tag –1 und dem Tag 1 vor.

Zwischen dem Tag 3 und dem Tag 6 war ein signifikanter Abfall der C-reaktiven

Protein-Werte messbar.

Die Werte der Harnsäure, einem Metaboliten des Purinabbaus, fielen als Zeichen der

vermehrten anabolen Aktivität kontinuierlich auf Werte unterhalb des Normberei-

ches.

Über den gesamten Zeitraum lagen die Werte von Natrium, Kalium und Kalzium im

Normbereich.

Die in den Protokollen aufgeführten Messungen von Chlorid und Prä-Albumin wur-

den nicht durchgeführt.

63

4.8 Substratmonitoring

Die Bestimmung des Vitamine E erbrachte postoperativ einen direkten Abfall unter

den Normbereich. Am Tag 3 war ein signifikanter Anstieg in den Normbereich

nachweisbar. Am Tag 6 war dieser Wert unverändert.

Bei Vitamin C fiel postoperativ ebenfalls ein Abfall unter den Normbereich auf, je-

doch stiegen die Werte bis zum Tag 3 signifikant auf hochnormale Werte an . Im

weiteren Verlauf war an Tag 6 ein Abfall in den mittleren Normbereich zu verzeich-

nen.

Bei den Werten von β-Carotin war im gesamten Studienverlauf keine signifikante

Änderung abweichend von den zu Beginn gemessenen Normwerten zu sehen.

Ein stabiler unveränderter Verlauf konnte während der gesamten Studie bei den Thi-

obarbiturat reaktiven Substanzen (TBARS) nachgewiesen werden. Die Werte der

Glutathion-Bestimmung zeigten einen kontinuierlichen Abfall von Tag 1 zu Tag 6,

jedoch blieben die Werte im Normbereich.

Am Tag 1 wurde ein Abfall der Spurenelemente Selen und Zink unter den Normbe-

reich festgestellt. Es konnte im weiteren Verlauf zu Tag 6 ein kontinuierlicher signi-

fikanter Anstieg bis hin zu Normwerten beobachtet werden.

Die Messungen von Glutamin, Arginin und Taurin zeigten signifikante Veränderun-

gen in der postoperativen Phase. Bei Glutamin war zunächst ein Abfall, dann ein

kontinuierlicher Anstieg bis hin zu den präoperativ erhobenen Werten nachweisbar.

Arginin fiel zunächst ebenfalls ab, erreichte an Tag 3 den Normbereich und war am

Tag 6 im Bereich der präoperativ erhobenen Werte messbar. Zwischen Tag 1 und 3

war ein Abfall von Taurin zu dem unteren Normwert zu verzeichnen.

Die Auswertung der anderen Aminosäuren konnte keine signifikante Veränderung

der Werte während der Studie erbringen. Glutamat war postoperativ in höheren Kon-

zentrationen als präoperativ nachweisbar. Diese erhöhten Werte waren während der

gesamten postoperativen Phase vorhanden.

64

Der signifikante Anstieg am Tag 3 in der postoperativen Phase sowohl der Vitamine

E und C als auch der Spurenelemente Selen und Zink ist ein Nachweis für die schnel-

le Absorption der bei der Studie getesteten Nahrung, Intestamin®. Vor allem der An-

stieg von Vitamin C, das vom menschlichen Körper nicht synthetisiert werden kann,

ist ein sehr guter Indikator für die schnelle Absorption von Intestamin®.

*

Normalwerte Arginin: 56 – 116 µmol/L

Normalwerte Glutamin: 483 – 827 µmol/L

Plasmaglutamin- und Plasmaargininspiegel (Mittelwert ± SD) stiegen signifikant von subnormal Werten an Tag - 1 zu normalen Werten an Tag 6 ( p ≤ 0,05).

Plasma arginin and glutamine

0

100

200

300

400

500

600

700

800

day -1 day 1 day 3 day 6

[µm

ol/L

]

ArgininGlutamine

Plamaspiegel von Arginin und Glutamin

Abb. 8: Graphische Darstellung der Plasmaspiegel von Arginin und Glutamin

65

Norm w ert:

20 – 40 µ m ol/L

Norm w ert:

20 – 50 µ m ol/L

Norm w ert:

10 – 18 µ m ol/L

0

5

10

15

20

25

30

35

40

d ay -1 d ay 1 d ay 3 d ay 6

Plas

ma

Vita

min

E [µ

mol

/L]

* *

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

7 0

8 0

9 0

1 0 0

d a y - 1 d a y 1 d a y 3 d a y 6

Plas

ma

Vita

min

C [µ

mol

/L] *

* †

0

2

4

6

8

1 0

1 2

1 4

1 6

1 8

d a y - 1 d a y 1 d a y 3 d a y 6

Plas

ma

Zinc

[µm

ol/L

]

**

D ie p ost-operativen P lasm asp iegel von V itam in E , C und Z ink (M itte lw ert ± S D ) stiegen sig nifikant zw ischen Tag 1 u nd 3 (* P≤ 0,05). A n T ag 6 w urden d ie prä-operativen norm alen S iegel von V itam in E u nd Z ink erre icht. D ie P lam asp ieg el von V itam in C fie len sig nifikant zw ischen Tag 3 zu 6 ab.(† P ≤ 0,05).

Plasm aw erte V itam in C (µm ol/l)

P lasm aw erte Zink (µm ol/l)

Plasm awerte V itam in E (µm ol/l)

Abb. 9: Graphische Darstellung der Plasmaspiegel von Vitamin C und E sowie von

Zink im Verlauf der klinischen Studie

66

Tab. 28: Signifikanzbestimmung der laborchemischen Ergebnisse des

Substratmonitoring mit Hilfe des Wilcoxon-Tests für Paardifferenzen Laborparameter Tag 1 vs. 3 Tag 1 vs. 6 Tag 3 vs. 6

Vitamin E 0.001 0.021 0.446

Vitamin C 0.000 0.004 0.000

β-Carotin 0.162 0.758 0.681

Zink 0.000 0.000 0.709

Selen 0.011 0.004 0.217

Glutamat 0.887 0.407 0.215

Serin 0.136 0.068 0.938

Glutamin 0.523 0.039 0.056

Glycin 0.076 0.227 0.109

Arginin 0.237 0.001 0.005

Alanin 0.463 0.586 0.088

Taurin 0.000 0.001 0.088

Laborparameter Tag -1 vs. 6

TBARS 0.794

Glutathion 0.033

Signifikanz gegeben bei p ≤ 0,05

67

5. DISKUSSION

In den letzten Jahren ist es durch eine verbesserte enterale Ernährung von posttrau-

matisierten oder frisch operierten Patienten zu einer Reduktion der septischen oder

infektiösen Komplikationen gekommen. Hierdurch wurde eine deutliche Verbesse-

rung des posttraumatischen und postoperativen Outcome erreicht.

Spezielle Präparate zur enteralen Immunonutrition sind seit etwa zehn Jahren auf

dem Markt. Klinische Studien lassen auf verschiedene Vorteile der immununterstüt-

zenden Nahrung schließen, einschließlich einer Verminderung der infektiös beding-

ter Komplikationen, der Beatmungsdauer und der Dauer des Aufenthaltes auf der

Intensivstation und im Krankenhaus. Diese Befunde werden in drei Metaanalysen

bestätigt (7,32,33).

Eine Verbesserung des klinischen Ausganges wurde im Wesentlichen nur bei chirur-

gischen Patienten beobachtet, so dass daraus nicht ohne weiteres auf andere Patien-

tengruppen geschlossen werden kann (48,67)

Klinische Studien deuten darauf hin, dass die am schwersten erkrankten Patienten

insbesondere bei Vorliegen von schwerer Sepsis, septischem Schock und Organver-

sagen keinen Nutzen aus den am Markt verfügbaren immununterstützenden Nahrun-

gen ziehen können. Einige Autoren mahnen zum kritischen Einsatz von Immuno-

nutrition bei Intensivpatienten, da potentielle Gefahren vermutet werden (12,54). In

der Studie von Galban (26) wiesen nur diejenigen Patienten mit den geringsten

APACHE II Scores eine signifikant geringere Mortalität nach Verabreichen der Im-

munonutrition auf. Bei den schwer kranken Patienten war kein signifikanter Nutzen

hinsichtlich der Mortalität festzustellen.

Eine Metaanalyse von Heyland et al.(31) zeigt nachteilige Wirkungen der Immuno-

nutrition auf die Mortalität bei kritisch kranken Patienten. Bei ausschließlicher Be-

rücksichtigung von Studien mit hohem Qualitätsscore ergab sich eine signifikant

höhere Mortalität bei kritisch kranken Patienten, die ein Immunonutrition erhielten

(relatives Risiko 1,46; 95%-Konfidenzintervall 1.01 – 2,11).

Aus diesen Daten geht hervor, dass die verfügbaren Präparate zur Immunonutrition

die Mortalität bei schwerstkranken Patienten mit SIRS, septischem Schock und Mul-

tiorgandysfunktion nicht mindern können.

68

Es existieren verschiedene Ansätze zur Erklärung von möglichen Mängeln der der-

zeit verfügbaren Immunonutritionspräparate. Eine plausible Erklärung ist die unzu-

reichende Applikation von Schlüsselsubstraten wie Glutamin und anderen Antioxi-

danzien, da die Konzentration dieser Substrate in den herkömmlichen enteralen Prä-

paraten relativ gering ist und schwerstkranke Patienten keine höheren Volumina en-

teraler Nahrung vertragen (reduzierte gastrointestinale Volumentoleranz). Diese The-

se wird durch die Beobachtung unterstützt, dass nur in den Studien, in denen Patien-

ten eine enterale Immunonutrition von 1500-2000 ml/d erhielten, auch positive Er-

gebnisse erreicht werden konnten.

Die derzeit erhältlichen Immunonutritionspräparate liefern wirksame Mengen der

Schlüsselnährstoffe in täglichen Volumina von 1500 – 2000 ml. Das übliche Dosie-

rungsschema empfiehlt eine Einleitung mit 20-25 ml (kcal)/h, so dass am ersten post-

traumatischen oder postoperativen Tag insgesamt 500 ml verabreicht werden. Das

Nahrungsvolumen soll schrittweise auf 750 ml am 2. Tag, 1000 ml am 3. Tag bis auf

1500 ml am 4. oder 5. Tag angehoben werden. Sofern die Patienten diese Mengen an

enteraler Kost innerhalb der ersten postoperativen oder posttraumatischen Tage ver-

trugen, wurden positive klinische Ausgänge beobachtet (59), (13).

Viele kritisch kranke Patienten vertragen jedoch eine tägliche enterale Ernährungs-

menge von 1500 ml am 4. oder 5. postoperativen Tag nicht. Insbesondere bei

schwerstkranken Patienten kommt es häufig zu Intoleranz gegenüber enteraler Nah-

rungszufuhr. Manche Patienten vertragen nur sehr geringe Mengen an enteraler Kost,

andere tolerieren diese überhaupt nicht.

Die Gründe sind in multiplen gastrointestinalen Störungen wie Schleimhautschäden

infolge von Ischämie und Reperfusion, bakterieller Überwucherung, Motilitätsstö-

rungen und reduzierter Pankreasfunktion zu suchen. Die Verträglichkeit enteraler

Ernährung ist wahrscheinlich der im klinischen Umfeld am häufigsten herangezoge-

ne Indikator im Rahmen der Überwachung der Darmfunktion bei kritisch kranken

Patienten (52).

Die klinischen Zeichen enteraler Unverträglichkeit sind gastraler Reflux, Aspiration,

verzögerte Darmentleerung, abdominale Auftreibung, Diarrhöe und Erbrechen. Bei

den meisten Patienten wird die verordnete Zielmenge an enteraler Ernährung nicht

erreicht. Lediglich 50 bis 75 Prozent der empfohlenen täglichen Dosierung werden

vertragen. Häufig auftretende gastrointestinale Nebenwirkungen mindern den Erfolg

69

der enteralen Nahrungszufuhr weiter. Die Grenzen der enteralen Volumentoleranz

können durch jejunale Nahrungszufuhr, vorverdaute Nährstoffe (Elementardiäten),

geringe initiale Applikationsraten und Arzneimittel nur teilweise überwunden wer-

den (66).

Tatsächlich hängen Praktikabilität und Wirksamkeit der frühen enteralen Ernährung

vom Ausmaß der vorbestehenden Schleimhautschädigung und dem Grad der aktuel-

len Hypoperfusion des Darmes ab (66). Insbesondere bei Patienten mit schwerem

SIRS, septischem Schock und Multiorgandysfunktion liegt wahrscheinlich eine stark

eingeschränkte enterale Verträglichkeit vor.

Zusätzlich gibt es verschiedene Gründe im Krankenhaus und besonders auf einer

Intensivstation die zu einer Verzögerung oder zu einem Absetzen der frühen entera-

len Ernährung des kritisch Kranken führen. Hierzu zählen hämodynamische Stabili-

sierung, Beatmungsmanagement und Volumenersatz (16). Weiterhin führt eine feh-

lerhaft platzierte Ernährungssonde zu eine Behinderung der frühen enteralen Ernäh-

rung (43).

In mehreren klinischen Studien konnte nachgewiesen werden, dass viele schwer

kranke Patienten während der ersten posttraumatischen oder postoperativen Tage

nicht in der Lage sind, mehr als 300 bis 800 ml einer enteralen Kost zu vertragen,

und zwar unabhängig davon, ob die Sonde im Magen oder im Dünndarm positioniert

war (4,12,65,75).

Daher muss man sich mit den möglichen Folgen der eingeschränkten Volumentole-

ranz bzw. der reduzierten Zufuhr von Immunnährstoffen für den klinischen Ausgang

bei diesen Patienten befassen. Es besteht eine Wechselbeziehung zwischen der ente-

ralen Volumentoleranz und dem klinischen Ausgang bei kritisch kranken Patienten

(52).

Eine eingeschränkte enterale Volumentoleranz kann ein prognostischer Indikator für

den Schweregrad einer Erkrankung und den zu erwartenden klinischen Ausgang sein.

Des Weiteren bedeutet eine begrenzte enterale Volumentoleranz die eingeschränkte

Aufnahme von Schlüsselnährstoffen für den Darm und das Immunsystem, was die

Wirksamkeit der immununterstützenden Nahrung mindert. Dadurch kann eine einge-

schränkte enterale Volumentoleranz einen direkten Einfluss auf den klinischen Aus-

gang bei kritisch kranken Patienten nehmen.

Atkinson et al. (4) wiesen nach, dass immununterstützende Nahrungen den Ausgang

für kritisch kranke Patienten nur dann verbessern, wenn eine bestimmte Menge der

70

enteralen Präparate – beziehungsweise eine bestimmte Menge an immununterstüt-

zenden Nährstoffen – verabreicht werden kann. Dies entsprach in der Studie mehr als

2500 ml Immunonutrition in 72 Stunden nach Aufnahme auf der Intensivstation. Bei

den erfolgreich ernährten Patienten war eine signifikante Verkürzung der Beat-

mungsdauer und der Dauer des Krankenhausaufenthaltes zu verzeichnen.

Weimann et al. (75) konnten keinen klinischen Nutzen von Immunonutrition bei Pa-

tienten mit SIRS und MODS nach schwerem Trauma nachweisen. Die Autoren sind

der Meinung, dass das verabreichte mittlere enterale Volumen von 561 ml/Tag zu

gering sein könnte, um erkennbare klinische Wirkungen herbeizuführen.

Es scheint vernünftig, dass ein speziell immununterstützendes Präparat, das mit

Schlüsselnährstoffen für den Darm und das Immunsystem angereichert ist, seine

Wirkung nicht entfalten kann, wenn die Patienten lediglich 30 bis 60 Prozent der

anvisierten täglichen Dosis dieser Schlüsselnährstoffe erhalten. Somit verhindert die

eingeschränkte enterale Volumentoleranz eine effiziente Zufuhr von bei kritischer

Krankheit dringend benötigten Schlüsselsubstraten.

Unzureichende Zufuhr oder Mangel an Schlüsselsubstraten

Der bei kritischen Kranken häufig erhöhte Bedarf an Glutamin kann mit den verfüg-

baren enteralen Immunonutritionspräparaten nicht gedeckt werden, selbst wenn die

Patienten die volle empfohlene Dosierung von 1,5 bi 2 Liter/Tag vertragen. Neuere

Empfehlungen zur Glutaminversorgung kritisch kranker Patienten fordern 30 g pro

Tag (76). Die verfügbaren gebrauchsfertigen enteralen Immunonutritionspräparate

enthalten dagegen nicht mehr als 15 – 22 g Glutamin pro Tagesdosis /1500 – 2000

ml).

Kritisch Kranke leiden häufig an einem schweren oxidativen Stress und somit an

einer raschen Verarmung endogener Antioxidanzien. Daher besteht bei diesen Pati-

enten ein hoher Bedarf an Antioxidanzien aus der Ernährung, der den normalen Be-

darf eines Gesunden deutlich übertreffen kann. Eine Tagesdosis der Verfügbaren

Immunonutritionspräparate in Höhe von 1500 – 2000 ml enthält jedoch Mengen an

antioxidativen Vitaminen und Spurenelementen, die nur unwesentlich höher sind als

die allgemein für Gesunde empfohlene tägliche Zufuhrmenge. In der Folge von

71

Ischämie und Reperfusion entstehen gerade in der Darmschleimhaut große Mengen

an freien Radikalen. Daher ist die luminale Zufuhr von Antioxidanzien sehr wichtig

für die Aufrechterhaltung und Unterstützung der gastrointestinalen Barriere bei kri-

tisch kranken Patienten.

Die kurzkettige Fettsäure Butyrat ist ein Schlüsselsubstrat für die intestinale Ernäh-

rung, die Aufrechterhaltung und die Wiederherstellung der Schleimhautintegrität.

Die Zufuhr von Ballaststoffen, Hauptsubstrat für die Butyratbildung im Darm, kann

bei kritisch kranken Patienten mit einigen Nebenwirkungen wie abdominaler Disten-

sion, bakterieller Überwucherung und dem Risiko einer intestinalen Obstruktion ver-

bunden sein. Ballaststoffe sind daher bei kritisch Kranken kontraindiziert.

Eine Alternative zur enteralen Ballaststoffzufuhr könnte in einer Ausstattung der

Nahrung mit kurzkettigen Fettsäuren (SCFA) bestehen. Mehrere experimentelle und

klinische Untersuchungen haben nützliche Wirkungen von oral oder enteral sowie

parenteral verabreichten SCFA gezeigt (21,38,51,64). Es wird vermutet, dass die

SCFA für eine Unterstützung der Darmbarriere bei kritischer Krankheit wegen ihrer

Bedeutung als wichtigste Energiequelle für die Darmschleimhaut von grundlegender

Bedeutung sind.

Die verfügbaren Immunonutritionspräparate enthalten keine SCFA. Einige Produkte

liefern Ballaststoffe. Sie können jedoch aus den oben genannten Gründen nicht bei

schwerer Erkrankung eingesetzt werden.

Supplementierung von Arginin

Arginin spielt bei vielen physiologischen Vorgängen zum Beispiel bei der Protein-

synthese, der endokrinen Regulierung, der Immunaktivität und der Wundheilung eine

wichtige Rolle (20,67). Suchner et al. (67) haben jedoch die Hypothese aufgestellt,

dass spezifische immununterstützende Nährstoffe, insbesondere Arginin die systemi-

sche Entzündung intensivieren und in der Folge den klinischen Ausgang bei kritisch

Kranken negativ beeinflussen können.

Die Zufuhr von Arginin basiert auf der Beobachtung, dass aufgrund eines erhöhten

Verbrauchs bei kritischer Erkrankung ein Mangel an diesem Nährstoff entsteht. Es

könnte aber möglich sein, dass die Verfügbarkeit von Arginin bei kritischen Zustän-

72

den geringer sein muss als normal, um unter bestimmten Umständen eine schädliche

Wirkung zu vermeiden. Daher ist es nicht sinnvoll, jedes in verminderter Menge vor-

liegende Substrat zuzuführen, ohne zuvor unter Berücksichtigung der zugrunde lie-

genden Pathophysiologie adäquate Konzentrationen definiert zu haben (67).

Pharmakonutrition mit Intestamin®

Bei Intestamin® handelt es sich um die erste gebrauchsfähige enterale Nahrungser-

gänzung, die bei einem geringen Volumen von 500 ml, womit bei schwer kranken

Patienten eine gute intestinale Verträglichkeit gewährleistet ist, 100 Prozent der

Schlüsselnährstoffe enthält.

Klinische Studien haben gezeigt, dass schwer kranke Patienten während der ersten

postoperativen oder posttraumatischen Tage im Durchschnitt 300 bis 800 ml einer

enteralen Ernährung gut toleriert haben (65,75). Zur Lösung des Volumenverträg-

lichkeitsproblems wurde ein neues Konzept zur minimalen enteralen Ernährung in

Kombination mit einer parenteralen Zufuhr von Energie und Proteinen vorgeschla-

gen (5, 66). Die zugrunde liegende Idee bestand darin, lediglich geringe Mengen

enteral zu verabreichen, um von den positiven Effekten der frühen luminalen Sub-

stratzufuhr profitieren zu können, ohne das verminderte Resorptionsvermögen des

kritisch Kranken zu überlasten. Die eigentliche Energiezufuhr erfolgte durch eine

parenterale Ernährung. Bei im Verlauf verbesserter gastrointestinaler Toleranz wurde

zunehmend auf die enterale Ernährung umgestellt.

Nicht nur die luminale Substratzufuhr an sich, sondern auch die Zufuhr bestimmter

essenzieller Nährstoffe spielt eine wichtige Rolle in der Erhaltung der intestinalen

Strukturen und Funktionen. Deshalb kommt der qualitativen Zusammensetzung von

frühzeitig verabreichten enteralen Nährlösungen vor dem Hintergrund einer einge-

schränkten Verträglichkeit eine Schlüsselbedeutung zu (66). Glutamin und Butyrat

sind die Hauptbrennstoffe des Darmes. Die antioxidativen Vitamine und Spurenele-

mente sind für den Schutz der Mukosa und anderer Gewebe vor schwerem oxidati-

ven Stress im Rahmen einer kritischen Erkrankung sehr wichtig.

73

Die essenziellen und bedingt essenziellen Nährstoffe, die in Intestamin® enthalten

sind, sind Glutamin, Glycin, Butyrat aus Tributyrin sowie die Antioxidanzien Vita-

min E und C, β-Carotin, Selen und Zink. Diese Substrate können nur dann ihre volle

Wirkung entfalten, wenn sie von Anfang an in angemessener Menge zugeführt wer-

den.

Die derzeit erhältlichen Präparate zur Immunonutrition enthalten unzureichende

Mengen an Glutamin und Antioxidanzien und sind zudem nicht mit kurzkettigen

Fettsäuren angereichert. Weiterhin besteht eine tägliche Zielrate von 1500-2000 ml.

Intestamin gestattet die enterale Zufuhr von 100 Prozent der Schlüsselsubstrate für

den Darm bei schwerst kranken Patienten unmittelbar posttraumatisch oder postope-

rativ. Die geringe Menge von 500 ml pro Tag wird auch bei eingeschränkter Darm-

funktion sehr gut vertragen. Bei den 20 beobachteten Studienpatienten trat lediglich

bei einem Patienten ein Meteorismus unter der alleinigen Gabe von Intestamin® auf.

Obwohl die in Intestamin® enthaltenen Stoffe Nährstoffe sind, dienen sie nicht der

Ernährung des Patienten. Sie sind vielmehr für den Schutz der Darmbarriere und der

Aktivierung des GALT von Bedeutung. Da Intestamin® eine pharmakologische Wir-

kung auf diese Organe ausübt, wird es als Pharmakonutrition angesehen. Eine Ernäh-

rung des Patienten in Form einer Energiezufuhr muss durch eine zusätzliche enterale

oder parenterale Ernährung erfolgen. In unserer Studie erfolgte die zusätzliche Gabe

einer enteralen Ernährung ab dem 3. Tag.

Die pharmakonutritive Wirkung von Intestamin® soll anhand des enteral zugeführten

Substrates Glutamin beschrieben werden.

Nach dem derzeitigen Stand benötigen kritisch kranke Patienten eine erhöhte Menge

an Glutamin, nämlich 30g/Tag. Im Rahmen einer kritischen Erkrankung kommt es

rasch zu einer Verminderung der endogenen Glutaminspeicher (76). Es erscheint

logisch, dass eine frühzeitige Zufuhr von Glutamin bei einer kritischen Erkrankung

in Betracht gezogen werden sollte um eine Funktionsstörung des Immunsystems oder

eine weitere Schwächung des selben zu verhindern (3). In der postoperativen Phase

unserer Studienpatienten war ein kontinuierlicher Anstieg von Glutamin im Blut bis

auf die präoperativ erhobenen Werte nachweisbar. Dies lässt vermuten, dass eine

ausreichende Resorption erfolgt, wenn das Substrat jejunal appliziert wird.

74

Oxidativer Stress spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von SIRS und Sep-

sis. Ischämie und Reperfusionsschäden führen zu einer vermehrten Bildung von frei-

en Radikalen. Um diese freien Radikalen abfangen zu können benötigt der kritisch

Kranke vermehrt Antioxidanzien. Es kommt so zu einer Verminderung der antioxi-

dativen Vitamine E, C und β-Carotin sowie der Spurenelemente Selen und Zink, was

sich negativ auf das klinische Ergebnis (clinical outcome) auswirkt.

Der bestmögliche Zeitpunkt und die optimale Zufuhrdauer von antioxidativ wirksa-

men Substanzen wurden bisher noch nicht definiert. Jedoch scheint bei stark ge-

stressten Patienten eine frühzeitige Antioxidanzienzufuhr angezeigt (8). Auch die

optimale therapeutische Dosierung einer Antioxidanzien-Therapie ist noch nicht be-

kannt (11). Bei Intestamin® handelt es sich um die erste Supplementierung mit einer

enteralen Antioxidanzien-Therapie. Dass die antioxidativen Substrate aus dem Darm-

lumen resorbiert wurden, konnte in den laborchemischen Untersuchungen nachge-

wiesen werden.

Klinische Verträglichkeit

Unerwünschte Ereignisse traten bei 5 Patienten (n=5) auf. Keines dieser unerwünsch-

ten Ereignisse stand im Zusammenhang mit der Prüfnahrung Intestamin®.

Ebenso waren alle Patienten bei denen unerwünschte Ereignisse auftraten in der Lage

die Studie zu beenden. Die unerwünschten Ereignisse hatten weiterhin keinen Ein-

fluss auf die Applikationsform der Prüfnahrung.

Ein Patient (Pat. Nr. 2) verstarb an den Folgen eines Multiorganversagens auf dem

Boden einer Peritonitis und respiratorischer Probleme welche am Tag 5 der Studie

auftraten. Eine Beziehung zwischen der aufgetretenen klinischen Verschlechterung

und der Studiennahrung konnte nicht gefunden werden. Die unerwünschten Ereignis-

se, die bei diesem Patienten auftraten, ereigneten sich nicht in der Zeit, in der In-

testamin® appliziert wurde.

75

Das Substratmonitoring konnte eine effektive Absorption von Intestamin®, welches

bei Patienten nach großen chirurgischen Eingriffen am oberen und unteren Gastroin-

testinaltrakt über ein jejunale Applikationsform verabreicht wurde, nachweisen. Mit

Hilfe der laborchemischen Bestimmung von verschiedenen Parametern konnte die

Wirksamkeit von Intestamin® in der frühen postoperativen Phase nachgewiesen wer-

den.

Folgende Laborparameter wiesen in der postoperativen Phase einen Anstieg auf. Al-

kalische Phosphatase, C-reaktives Protein, Gesamteiweiß, Harnstoff-Stickstoff,

Gamma-GT, Cholesterin, Triglyzeride, Kalzium, MCV, Leukozyten, Thrombozyten,

Quick-Wert, Zink, Selen, Arginin, Alanin, Serin, Glutamin, Glyzin, Vitamin E, Vi-

tamin C und β-Karotin. Die folgenden Laborparameter erbrachten in der postoperati-

ven Phase einen Abfall während der laborchemischen Bestimmungen. Albumin,

Cholinesterase, Gesamtbilirubin, Kreatinin, Glukose, Harnsäure, GPT, GOT, MCH,

PTT, Taurin und TBARS. Der Wilcoxon-Test für Paardifferenzen erbrachte bei

nachfolgenden Laborparametern signifikante Veränderungen an Tag 3 und 6 gegen-

über Tag 1: Albumin, alkalische Phosphatase, Cholinesterase, C-reaktives Protein,

Gesamtbilirubin, Harnstoff-Stickstoff, Glukose, Harnsäure, GOT, Gamma-GT,

MCV, MCHC, Leukozyten, Thrombozyten, Quick-Wert, PTT, Vitamin E, Vitamin

C, Selen, Zink, Glutamin, Arginin und Taurin.

Bei 2 Patienten (n=2) kam es zu einem Anstieg des Body-mass-Index (BMI). Bei 4

Patienten (n=4) war der BMI unverändert und bei 1 (n=1) kam es zu einem Abfall

des BMI. 13 Messwerte von Tag 5 fehlten sowie zwei an Tag –1. Der Durchschnitt-

liche BMI der 7 gemessenen Patienten erbrachte präoperativ einen Wert von 26,4

kg/m² und postoperativ von 26,5 kg/m². Ein leichter Anstieg war zu verzeichnen,

jedoch konnte der Wilcoxon-Test für Paardifferenzen keine Signifikanz in der Ver-

änderung nachweisen (p = 0,593).

76

Es bleibt festzuhalten, dass sämtliche enteral zugeführten Schlüsselsubstrate im Blut

nachgewiesen werden konnten. Von den 20 untersuchten Patienten verstarb ein Pati-

ent an einem Multiorganversagen im Rahmen einer Peritonitis. Bei den übrigen Pati-

enten traten keine schwerwiegenden Komplikationen auf, was wahrscheinlich auf die

Wirksamkeit von Intestamin® zurückzuführen ist. Lediglich beherrschbare gastroin-

testinale Unverträglichkeiten traten bei einem Patienten unter alleiniger Gabe von

Intestamin® auf. Erst nach Umstellung auf eine normale enterale Ernährungslösung

traten bei sechs Patienten gastrointestinale Probleme auf. Insgesamt ist von einer

guten Resorption, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Intestamin® auszugehen. Ob

diese guten Ergebnisse auch auf andere Patientenkollektive außer auf chirurgische

Patienten zu übertragen sind, sollte in weiteren Studien überprüft werden

77

6. ZUSAMMENFASSUNG

Im Rahmen von katabolen Stoffwechselvorgängen bei kritisch kranken Patienten

kommt es zu einem Abbau von Substanzen, die für die Aufrechterhaltung der kör-

pereigenen Immunabwehr verantwortlich sind. Verschiedene Untersuchungen haben

in den letzten Jahren gezeigt, dass durch enterale oder parenterale Gabe von immun-

modulierenden Substanzen die Rate von septischen Komplikationen gesenkt werden

konnte. Bei der enteralen Gabe mussten jedoch ernorme Mengen appliziert werden,

um einen positiven Effekt erzielen zu können. Diese großen Mengen wurden nur

selten vertragen.

Durch eine neue enteral applizierte Pharmakonutrition, Intestamin®, die der geringen

enteralen Volumentoleranz des kritisch Kranken bei einem hohen Anteil an immun-

modulierenden Substanzen Rechnung trägt, sollte die Wirksamkeit und die Verträg-

lichkeit an chirurgischen Patienten nach großen abdominalchirurgischen Eingriffen

überprüft werden.

Im Rahmen einer klinischen Studie, zwischen Juni 2001 und Februar 2002 an der

chirurgischen Universitätsklinik des St. Josef Hospital Bochum, wurde bei 20 Patien-

ten das neue Pharmakonutritionspräparat, Intestamin®, nach großen abdominalchi-

rurgischen Eingriffen früh enteral appliziert. Alle Patienten waren bedingt durch das

Operationsverfahren auf eine jejunale Ernährungssonde angewiesen. Die Studie um-

fasste die ersten fünf postoperativen Tage. Mit der enteralen Ernährung wurde zwei

bis sechs Stunden nach dem operativen Eingriff begonnen.

Durch laborchemische Bestimmungen und klinische Untersuchungen wurde die

Wirksamkeit und Verträglichkeit überprüft.

Ziele der Studie waren es die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Intestamin®,

sowie den Wechsel auf eine herkömmliche enterale Ernährung zu überprüfen.

Anhand der Ergebnisse der Studie konnte gezeigt werden, dass es durch eine enterale

Zufuhr von Schlüsselsubstraten ein wesentlicher Abfall im Serum nicht nachgewie-

sen werden konnte. Die allgemeine Verträglichkeit von Intestamin® war sehr zufrie-

den stellend, erst nach Umstellung auf eine herkömmliche enterale Sondennahrung

traten bei sechs Patienten gastrointestinale Probleme auf. Des Weiteren traten keine

unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Studiennahrung auf.

78

7. LITERATURVERZEICHNIS

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8. DANKSAGUNG

Besonders bedanken möchte ich mich für die sowohl wissenschaftliche als auch

freundschaftliche Unterstützung meines Doktorvaters PD Dr. med. Metin Senkal, der

mich auch in schwierigen Phasen der klinisch-wissenschaftlichen Tätigkeiten moti-

vieren konnte und mir mit Rat und Tat zur Seite stand.

Des Weiteren möchte ich mich bei meinem chirurgischen Lehrer Herrn Prof. Dr.

med. Zumtobel bedanken, der mir während meiner klinischen Tätigkeit in seiner Ab-

teilung die Freiräume für wissenschaftliche Arbeiten ermöglichte.

Ein ganz besonderer Dank gilt meiner Ehefrau Ulrike, die sehr verständnisvoll war

und mir trotz meiner knappen Freizeit auch ein Arbeiten in den privaten freien Stun-

den ermöglichte und mir den erforderlichen außerklinischen Rückhalt gab.

85

9. LEBENSLAUF

Name: Thomas Deska

Anschrift: Zum Ludwigstal 5

45527 Hattingen Tel.:02324/202640

geboren am: 18.04.1968 in Hattingen-Niederwenigern

Familienstand: verheiratet, zwei Kinder

Schulausbildung

von 1974 bis 1978 Erik-Nölting Grundschule in Hattingen

von 1978 bis 1987 Gymnasium Hattingen-Holthausen mit

Abschluss Abitur

von 1987 bis 1989 Wehrdienst

Hochschulstudium

ab Oktober 1989 Studium der Humanmedizin an der

Heinrich Heine Universität in Düsseldorf

April 1994 Ärztliche Vorprüfung

April 1995 1. Staatsexamen

August 1997 2. Staatsexamen

November 1998 3. Staatsexamen

Praktisches Jahr

1997 bis 1998 St. Josef-Hospital Bochum

Wahlfach Orthopädie

Berufspraxis

Januar 1999 bis Juni 2000 Arzt im Praktikum in der

Chirurgischen Universitätsklinik des

St. Josef-Hospital Bochum

seit Juli 2000 Assistenzarzt in der

Chirurgischen Universitätsklinik des

St. Josef-Hospital Bochum

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10. ANHANG

Tab. 29: Laborchemische Messungen im Studienverlauf Leberintegrität

Tag -1 Tag 1 Tag 3 Tag 6

GPT

Normwert: 0 – 17 U/l 29.1 ± 33.6 104.9 ± 219.7 35.8 ± 57.9 44.2 ± 50.2

GOT

Normwert: 0 – 15 U/l 14.8 ± 6.8 68.8 ± 144.3 17.4 ± 20.6 39.4 ± 85.0

Alkalische Phosphatase

Normwert: 60- 170 U/l 212.3 ± 163.7 114.0 ± 65.6 153.6 ± 117.4 237.7 ± 131.8

Gamma-GT

Normwert: 4 – 18 U/L 80.7 ± 110.6 38.1 ± 37.1 35.1 ± 30.7 96.9 ± 71.0

Gesamtbilirubin

Normwert: 0,0 – 1,0 mg/dl 0.95 ± 1.22 1.37 ± 1.44 0.95 ± 0.96 0.79 ± 0.73

Leberfunktion

Tag -1 Tag 1 Tag 3 Tag6

Albumin

Normwert: 55 – 65 % 54.2 ± 5.8 54.4 ± 4.3 47.4 ± 4.7 48.5 ± 5.9

Cholinesterase

Normwert: 3500 – 8500 U/l 4768 ± 1391 2837 ± 900 2601 ± 783 2621 ± 932

Quick-Wert

Normwert: 70 – 100 % 95.7 ± 7.4 83.3 ± 14.2 91.2 ± 11.4 91.4 ± 13.4

PTT

Normwert: 22 – 35 sek. 31.5 ± 5.8 36.9 ± 8.8 39.4 ± 15.1 32.7 ± 9.9

Entzündungsparameter

Tag -1 Tag 1 Tag 3 Tag 6

C-reaktives Protein

Normwert: 0,0 – 8,0 mg/l 14.6 ± 15.9 35.1 ± 29.1 119.4 ± 66.4 83.4 ± 74.0

Leukozyten

Normwert: 4600 – 9500 /µl 6235 ± 2277 7204 ± 2389 9686 ± 3791 9882 ± 6216

Thrombozyten

Normwert: 150000

– 400000 /µl

265600 ±

99063

167250 ±

70694 182950 ± 66348 241947 ± 96229

87

Tab. 29: Laborchemische Messungen im Studienverlauf (Fortsetzung) Stoffwechsel

Tag -1 Tag 1 Tag 3 Tag 6

Gesamt Eiweiß

Normwert: 60 – 80 g/l 71,7 ± 10,8 38,4 ± 10,5 47,1 ± 8,8 54,4 ± 10,4

Harnstoff-Stickstoff

Normwert: 10 – 50 mg/dl 36,1 ± 14,76 35,4 ± 7,8 54,6 ± 21,50 55,6 ± 42,7

Harnsäure

Normwert: 2,4 – 5,7 mg/dl 5,2 ± 1,4 4,7 ± 1,4 4,1 ± 1,6 2,3 ± 1,4

Glukose

Normwert: 87 – 127 mg/dl 150,3 ± 101,0 163,5 ± 40,5 137,3 ± 41,8 172,0 ± 94,75

Triglyzeride

Normwert: 0 – 200 mg/dl 208,3 ± 97,8 86,25 ± 40,7 126,4 ± 37,7 135,8 ± 51,8

Cholesterin

Normwert: 0 – 200 mg/dl 229,9 ± 44,7 94,6 ± 30,6 118,6 ± 40,3 139,9 ± 59,1

Nierenfunktion und

Elektrolythaushalt

Tag -1 Tag 1 Tag 3 Tag 6

Kreatinin

Normwert:0,5 – 0,9 mg/dl 0,81 ± 0,17 0,70 ± 0,16 0,73 ± 0,30 0,85 ± 0,78

Natrium

Normwert: 135 – 145 mval/l 140,9 ± 4,1 141,6 ± 3,8 141,4 ± 4,2 139,8 ± 6,1

Kalium

Normwert: 3,6 – 5,0 mval/l 4,5 ± 0,5 4,3 ± 0,5 4,17 ± 0,3 4,6 ± 0,4

Kalzium

Normwert: 4,0 –5,2 mval/l 4,8 ± 0,4 3,9 ± 0,3 4,16 ± 0,5 4,4 ± 0,4

Hämatologie

Tag -1 Tag 1 Tag 3 Tag 6

Hämoglobin

Normwert: 12 – 16 g/dl 12,7 ± 1,4 10,4 ± 1,5 10,1 ± 1,0

10,6 ± 0,9

Hämatokrit

Normwert: 36- 46% 39,1 ± 3,9 31,6 ± 4,1 31,4 ± 3,0 32,8 ± 3,0

MCV

Normwert:85 – 95 fl 91,4 ± 8,3 89,3 ± 6,6 91,2 ± 6,9 90,8 ± 6,5

MCH

Normwert: 27 – 33 pg 29.7 ± 3,0 29,6 ± 2,8 29,5 ± 2,7 29,5 ± 2,7

Erythrozyten

Normwert: 4,2 – 5,4 Mio/µl 4,3 ± 0,6 3,6 ± 0,6 3,5 ± 0,5 3,6 ± 0,5

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Tab. 30 Laborchemische Auswertung des Substratmonitoring Vitamine

Tag -1 Tag 1 Tag 3 Tag 6

Vitamin E

Normwert: 20 – 40 µmol/l 26,3 ± 9,9 13,5 ± 7,3 20,8 ± 9,2 19,2 ± 10,3

Vitamin C

Normwert: 20 – 50 µmol/l 29,9 ± 25,79 13,0 ± 17,2 62,8 ± 29,7 28,1 ± 20,1

β-Carotin

Normwert: 0,2 – 0,5 µmol/l 0,4 ± 0,4 0,2 ± 0,3 0,3 ± 0,4 0,3 ± 0,3

TBARS

Normwert: nicht vorhanden 0,9 ± 0,6 Keine Messung Keine Messung 1,1 ± 0,7

Glutathion

Normwert: 2,88 – 3,24 4,72 ± 2,76 Keine Messung Keine Messung 2,98 ± 2,03

Spurenelemente

Tag -1 Tag 1 Tag 3 Tag 6

Zink

Normwert: 10 – 18 µmol/l 10,2 ± 2,1 5,6 ± 1,9 8,6 ± 2,3 9,0 ± 2,9

Selen

Normwert: 50 – 150 µg/l 54,2 ± 34,4 34,9 ± 19,6 42,9 ± 20,9 45,4 ± 23,1

Aminosäuren

Tag -1 Tag 1 Tag 3 Tag 6

Glutamat

Normwert: 7 – 39 µmol/l 66,9 ± 24,4 68,5 ± 22,0 69,0 ± 23,9 75,5 ± 26,8

Serin

Normwert: 74 – 154 µmol/l 102,8 ± 24,0 82,1 ± 26,6 98,9 ± 45,7 93,5 ± 41,0

Glutamin

Normwert: 483 – 827 µmol/l 524,4 ± 100,9 429,6 ± 90,6 512,0 ± 285,45 529,7 ± 200,7

Glycin

Normwert: 132 – 380 µmol/l 212,0 ± 95,9 187,9 ± 78,6 266,4 ± 170,6 209,8 ± 96,7

Arginin

Normwert: 56 – 116 µmol/l 68,5 ± 24,3 47,2 ± 14,4 64,1 ± 38,3 98,2 ± 51,0

Alanin

Normwert: 144 – 488 µmol/l 325,0 ± 97,9 269,9 ± 190,1 276,6 ± 296,1 299,2 ± 185,8

Taurin

Normwert: 19 – 79 µmol/l 46,2 ± 14,2 50,6 ± 13,6 25,4 ± 7,7 29,8 ± 12,7

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