Von adjuvant zu postneoadjuvant Update postneoadjuvante ... · SAEs nach SOC I (Stand Jan 2020) SOC...

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Von adjuvant zu postneoadjuvant

Elmar Stickeler

Klinik für Gynäkologie und Geburtsmedizin

Perinatalzentrum Level I

Zertifiziertes Brustzentrum

Zertifiziertes Gynäkologisches Krebszentrum

Zertifizierte Gynäkologische Dysplasieeinheit

Zertifiziertes Endometriosezentrum

Zertifiziertes Kontinenzzentrum

Update postneoadjuvante Studien:

Penelope B, PALLAS, Olympia


GBG Jahrestreffen 2020

Conflict of Interest Angestelltenverhältnis oder Führungsposition

keine

Beratungstätigkeit

Fa. Novartis, Fa. Pfizer, Fa. Astra Zeneca, Fa. Roche

Aktienbesitz

keine

Honorare

Fa. Novartis, Fa. Pfizer, Fa. Astra Zeneca, Fa. Roche

Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen

keine

Gutachtertätigkeit

keine

Andere finanzielle Beziehungen

keine


Spring LM et al., SABCS 2018, GS2-03

Bedeutung der pCR über alle Subtypen

x

9%

Patient-level meta-analysis 27.000 pts.


CDK4/6i als Therapiestandard 1st Line mit OS Vorteil

+9.4 Monate

MONARCH 2 MONALEESA 3

+10 Monate

PALOMA 3



GBG-78 / BIG 01-13 / NSABP B-54-I - PENELOPEB

Phase-III-Studie zur Evaluierung von Palbociclib (PD-0332991), einem Cylcin-abhängigen-Kinase-(CDK)-4/6-Inhibitor, bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-

positivem, HER2-negativen, primären Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko nach neoadjuvanter Chemotherapie



Rationale I

1/3 der Patientinnen mit HR+/HER2- Mammakarzinom und einem Resttumor nach NACT haben substantielles Rezidivrisiko (bleibt für Jahrzehnte nach ED bestehen)

Für Pat. mit HR+ Resttumor (HER2-) nach NACT bislang keine spezifischen Behandlungsalternativen, ausgenommen der antihormonellen Therapie

Neue Substanzen zur Verlängerung des invasiven krankheitsfreien Überlebens (iDFS) für Hochrisiko-Patientinnen werden dringend benötigt

Palbociclib ist ein oraler, hoch selektiver Inhibitor der CDK4/6-Kinaseaktivität



Studiendesign

N=1250 pts. HR+ / HER2- Brustkrebs Keine pCR nach NACT und CPS-EG score ≥ 3 oder 2 wenn ypN+ Palbociclib

125 täglich p.o. d1-21, q28d für 13 Zyklen

Placebo d1-21, q28d für 13 Zyklen

Alle Patientinnen erhalten eine endokrine Begleittherapie entsprechend der lokalen Standards und Leitlinien

Neoadjuvante Chemotherapie

Operation +/- Radiotherapie R 1:1



Primäres Zielkriterium

Vergleich des invasiven krankheitsfreien Überlebens (iDFS) von Palbociclib mit Placebo bei Patientinnen mit invasivem Resttumor und hohem CPS-EG Score nach NACT, die eine adjuvante endokrine Standardtherapie bei HR+/HER2- primären Mammakarzinom erhalten.



Sekundäre Zielkriterien (Auswahl)

Gesamtüberleben (OS)

Fernmetastasen-freies Überleben (DDFS)

Lokoregionäres rückfallfreies Intervall (LRRFI )

iDFS bei Patienten mit Tumoren vom Luminal B Subtyp

Compliance und Sicherheit nach NCI-CTCAE Version 4.0

Lebensqualität und „Patient Reported Outcome“



Einschlusskriterien (Auswahl)

Histologisch bestätigtes unilaterales oder bilaterales primäres invasives Karzinom der Brust

Invasiver Resttumor nach NACT (Brust und/oder Lymphknoten)

Zentral bestätigtes HR+/HER2- Mammakarzinom

NACT für mindestens 16 Wochen- davon mindestens 6 Wochen Therapie mit einem Taxan

CPS-EG-Score von ≥3 oder CPS-EG-Score von 2 und ypN+



Rekrutierung

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0

50

100

150

200

250

300

350

Randomized Activated Sites Projection D9 Projection G11

n = 1250 LPI = 07.12.2017



Rekrutierung nach Ländern

1250

434

263

121 111 90 60 50 47 45 25 4

Total GER ESP FRA USA AUS CAN KOR IRL JPN AUT UK

x



Top-Rekrutierer Global

Country Zentrum Hauptprüfer/in Patienten pro

Zentrum

DEU Universitätsfrauenklinik Heidelberg Marmé 34

KOR Asan Medical Center Seoul Sung-Bae Kim 28

ESP Hospital Universitario Clínico San Carlos Madrid García Sáenz 28

ESP Hospital Universitari Sant Joan de Reus Melé-Oliva 28

KOR Seoul National University Hospital Seock-Ah Im 22

ESP Hospital Universitario Ramon y Cajal Madrid Martinez-Janez 22

CAN Hopital du Saint-Sacremen Québec Provencher 19

FRA Institut Bergonié Bordeaux Bonnefoi 19

CAN BC Cancer Agency Vancouver Gelmon 18

ESP Hospital Universitario Miguel Servet Torres 18



Follow-up Status

Median follow-up (months)

Actual 36.1

Expected 37.4

Completeness of follow-up

92.8%



Follow-up Status nach Land

x

2. Visite !!



Die Datenqualität des Follow-Up entscheidet über die Validität der

Studienergebnisse!



SAEs nach SOC I (Stand Jan 2020)

SOC Anzahl: 130 SAEs

(114 Patientinnen)

Infections and infestations 44

Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps) 5

Blood and the lymphatic system disorders 5

Psychiatric disorders 3

Nervous system disorders 6

Eye disorders 1

Ear and labyrinth disorders 1

Cardiac disorders 1

Vascular disorders 10

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 6



SUSARs nach Event (Stand Jan 2020)

Event Anzahl: 8 SUSARs (8 Patientinnen)

Severe pulmonary hypertension 1

Hepatitis toxic 1

Sudden Death (unknown reason) 1

Headache 1

Leukaemia 1

Optic atrophy 1

Occlusion of the left A. subclavia 1

Heart failure 1



Zeitplan gemäß Prüfplan

FPI 17.02.2014

1. Interimanalyse: 04-2017

Last patient in 07.12.2017

2. Interimanalyse: 04-2019

Finale iDFS Analyse: Q-3 2020

Final OS Analyse: Q-3 2023



Kontakt

GBG Projektmanagement

Carmen Schmidt-Rau

E-Mail: [email protected]



GBG 87-Pallas

PALbociclib CoLlaborative Adjuvant Study Randomisierte Phase-III-Studie mit Palbociclib zusammen mit einer

adjuvanten endokrinen Standardtherapie versus adjuvante endokrine Standardtherapie allein für hormonrezeptorpositive

(HR+)/HER2-negative Patientinnen mit frühem Brustkrebs



Studiendesign Patient Population N = 4600 Inclusion Criteria: • HR+ and HER2- • Stage II or III (IIA limited to 1000 Patients - closed)

Diagnosis Surgery

Neo-/Adjuvant systemic therapy

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

Arm A Palbociclib (2 years)

+ Endocrine Treatment

(5+ years)

Arm B

Endocrine Treatment (5+ years)

1:1 Survival / Disease Follow-

Up

FFPE Tissue sample received at central bio-

repository QOL & Adherence Monitoring

Arm A: Palbociclib at a dose of 125 mg once daily. Day 1-21 in a 28-day cycle for a total duration of 2 years, in addition to standard adjuvant endocrine therapy. Arm B: standard adjuvant endocrine therapy (AI, tamoxifen)

Stratification Factors: • Pathological Stage (IIA vs IIB/III) or clinical stage

if pre-operative therapy was given with the higher stage determining eligibility

• Neo/adjuvant chemotherapy (yes vs no) • Age (< 50 vs > 50 years) • Geographic region ( North America vs Europe vs Other)



Der Vergleich des invasiven krankheitsfreien Überlebens (iDFS) für die Kombination aus mindestens 5 Jahren endokriner Therapie und 2 Jahren Palbociclib versus alleiniger endokriner Therapie über mindestens 5 Jahre bei Patientinnen mit histologisch bestätigtem HR+/HER2- invasivem frühen Brustkrebs

Primäres Zielkriterium



Vergleich der folgenden Endpunkte:

Brustkrebsspezifisches iDFS

Fernmetastasenfreies Überleben (DRFS)

Lokoregionäres rückfallfreies Überleben (LRRFS)


Sekundäre Zielkriterien (Auswahl)



Prä- und postmenopausale Frauen und Männer frühem invasiven Brustkrebs im klinischen Stadium II ( IIA beschränkt auf 1000 Pat.) oder Stadium III

Histopathologisch bestätigter HR+ (ER+ und/oder PR+) und HER2- früher invasiver Brustkrebs

Patienten müssen sich Brustoperation unterzogen haben

FFPE Tumorblock muss zu einem zentralen Probendepot gesendet werden




Rekrutierung Stand 30.11.2018 n=110

2 2 3

11 11

26 26 27 27 27 27 27 27 27 27 27

0

5

10

15

20

25

0

20

40

60

80

100

120

Aug-17 Nov-17 Feb-18 May-18 Aug-18 Nov-18 Feb-19

accrual no.



Top-Rekrutierer

Zentrum Hauptprüfer/in Patienten pro Zentrum

Klinikum Frankfurt Höchst Möbus 12

Universitätsklinikum Aachen Stickeler 10

Centrum für Hämatologie und Onkologie Bethanien Tesch 8

Agaplesion Markus Krankenhaus Thill 7

Universitätsklinikum Oldenburg Köhne 7

Elisabeth Krankenhaus Kassel Schmatloch 6

Universitätsklinikum Erlangen Fasching 6

Marienhospital Bottrop Kolberg 5

Studiencentrum City Berlin Graffunder 5

Helios Klinikum Berlin-Buch Untch 5



US Sponsor: ALLIANCE Foundation Trials (AFT), LLC.

Ex-US Sponsor: Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group

Sites in Germany: 27

Studienstart Germany: QII 2017

First Patient In (global): 01.09.2015

First Patient in (Non-US): 28.10.2015

Last Patient In: 30.11.2018

First interim analysis: <3 years after FPI

Final analysis: <4 years after FPI

Zeitplan



Leiter der Klinischen Prüfung (LKP) in Deutschland

Dr. Sabine Schmatloch (Elisabeth Krankenhaus Kassel)


Projektmanagement in Deutschland

Dr. Cornelia Schneider-Schranz (GBG Forschungs GmbH)


Kontakt



GBG 82 / BIG 6-13 / NSABP B-55 OLYMPIA

Randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie der Phase III zum Beurteilen der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Olaparib im Vergleich mit einem Placebo zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit BRCA1/2-Keimbahnmutationen und primärem HER2-negativem Hochrisiko-Brustkrebs, die eine definitive lokale Behandlung und

neoadjuvante bzw. adjuvante Chemotherapie abgeschlossen haben



Rationale I

ca. 5% aller MaCa weisen BRCA Mutation auf 60% BRCA1 (meist TNBC), 40% BRCA2 (meist ER/PgR pos.)

Mutationen führen zu Verlust der Fähigkeit von Tumorzellen zur homologen Rekombination nach DNA Doppelstrangbrüchen

PARP (Poly(ADP-ribose)-Polymerase) = körpereigenes Enzym, dass an DNA-Reparatur nach Einzelstrangbrüchen beteiligt ist

Beide Reparaturmechanismen können Schäden beheben

– PARP-Inhibition bei „normalen“ Zellen daher wenig Effekt, aber bei fehlender homologer Rekombination tritt Zelltod ein



Rationale II

Bei Patientinnen mit HER2- metastasiertem Mammakarzinom und einer Keimbahn-BRCA-Mutation führt Olaparib-Monotherapie zu einen signifikanten Vorteil gegenüber der Standardtherapie (7.0 vs. 4.2 Monaten; HR=0.58; 95%CI [0.43-0.80]; p<0.001)1



Studiendesign

Post Neoadjuvant gBRCA

TNBC patients Non pCR

ER/PgR positive /HER2 negative patients Non pCR AND CPS&EG score ≥3

Post Adjuvant gBRCA

TNBC patients axillary N+ (any tumour size) or N- and tumour > 2cm (pathological size)

ER/PgR positive/HER2 negative patients ≥ 4 pathologically confirmed positive lymph nodes

Randomisation 1:1 Double blind

N=1800

Follow-up

IDFS, distant IDFS,

OS

Olaparib 300 mg twice daily (bid) for 12 months

Placebo twice daily (bid) for 12 months



Primäres Studienziel

Krankheitsfreies Überleben nach Behandlung mit Olaparib (IDFS)

– Lokales Rezidiv

– Metastase

– Tod (jegliche Ursache)

– Kontralaterales Mamakarzinom

– Sekundäres Karzinom (außerhalb der Brust)



Sekundäre Zielkriterien


Fernmetastasenfreies Überleben (DDFS)

Inzidenz von von neu auftretenem invasiven primären Brustkrebs und/oder epithelialem Ovarialkarzinom

FACIT-Ermüdungsskala und der EORTC-QLQ-C30

Companion diagnostic Entwicklung von Myriad BRCA Tests (gene sequencing and large rearrangement Analysen)




Systemische neoadjuvante ODER adjuvante Chemotherapie mit 6 Zyklen Anthrazyklinen, Taxanen oder in Kombination (Platinvorbehandlung erlaubt)

Triple-negative und HR-positive Hochrisikopatienten

Bekannter BRCA Status (lokal oder Zentrallabor Myriad)

Abschluss der lokalen Therapie und der Radiotherapie



Rekrutierungskurve Stand 01.06.2019

0

50

100

150

200

0100200300400500600700800900

100011001200130014001500160017001800

Aug-14 Feb-15 Aug-15 Feb-16 Aug-16 Feb-17 Aug-17 Feb-18 Aug-18 Feb-19

accrual no. Global (y of 1800 total)

accrual no. Germany (y of 218 total)

Deutschland n = 198



Top-Rekrutierer

Zentrum Hauptprüfer/in Patienten pro Zentrum

Hamburg Volkmar Müller 15

Essen Sherko Kümmel 14

Mainz Marcus Schmidt 11

Köln Kerstin Rhiem 10

Dresden Karin Kast 10

Münster Joke Tio 7

Offenbach Christian Jackisch 7

Hildesheim Christoph Uleer 7

Koblenz Jörg Thomalla 7

Mannheim Marc Wolf Sütterlin 7



Anstehende erste Auswertung bei Olympia

Zwischenauswertung bei den ersten 750 von 1800 Patienten

First Interim Analysis QII 2019

An interim analysis for superiority will be performed once a minimum of 165 IDFS events have been observed from the first 750 patients recruited

GGf. fällt die erste Interimsanalyse bereits positiv aus

Nächste Analyse bei 330 Events im Jahr 2020



Zeitplan (Data Cut Off)

Geplanter Data Cut Off: 6. März 2020

Letzte Dateneingaben bis 16. März 2020

Beantwortung letzter Queries: 15. April 2020

Aufruf an die Zentren: PI kann jetzt bereits signieren

Für März und April 2020 gilt, bei Abwesenheit des Hauptprüfers:

– Vertretungsregelung

ODER

– zeitig eine E-Mail an Ihren CRA, [email protected] und Ihr Haus wird für das Cleaning priorisiert



First Patient in global QII 2014 Last Patient in QII 2019 First Patient in Deutschland QIII 2014 Last Patient Out (Nachbeobachtung) 2028 Anzahl der Länder 25 Zentren >250 Deutsche rekrutierende Zentren 50 Benötigte Events 330 IDFS Primäre Analyse 2020

Zeitplan



Kontakt

Leiter der Klinischen Prüfung (LKP Deutschland):

Prof Dr. med. Elmar Stickeler, UK Aachen


Projektmanagement:

Dr. Ioannis Gkantiragas, Thomas Kramer

E-Mail: [email protected] [email protected]

mailto:[email protected]

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