Von Marco DresslerOnkozentrum Luzern

Hirslanden Klinik St. Anna

28.1.2019VluHa-Fortbildung

Das grosse Buch der Tumornachsorge

Massnahmen gegen Langeweile

Fallbeispiele aus der Praxis

Kein «Vorlesen der (spärlichen) Guidelines»

Erwünschte Diskussion

Angabe von relevanten (freien) websites

Mut zur Ärztlichen Kunst

Prof. Giovanni Maio GV 14.11.2018

1. Allgemeiner Teila) Dilemma „evidence medicine“

b) Nachsorgeziele

c) Nachsorgestrategien

d) Wer leistet/leitet die Nachsorge

e) Symptomatik

2. Nachsorge bei spezifischen Tumorentitäten

3. Spezifische Langzeittoxizitätena) Radiotherapie

b) Chirurgie

c) Systemische Therapien/Chemotherapie

Prägnante, spezifische und universelle guidelines

Deutlicher und in Studien bestätigter Vorteil der Nachsorge für den Patienten

Überlebenszeit

krankheitsfreies Überleben

Lebensqualität

Kosteneffizienz…

Geregelte Zuständigkeiten

Keine oder nur lückenhafte guidelines

Oft unspezifisch für Stadium, Histologie, Therapieintensität/Rückfallrisiko oder ausufernde Komplexität der guidelines

Widersprüchliche Datenlage in Bezug auf Nutzen

Keine ausreichenden Studien

Uninteressant für die Pharmaindustrie

Hohes Risiko für methodische Fehler

Sehr lange Nachbeobachtung

„wenig akademischer Ruhm“

Wikipedia

Überlebenszeit nach Diagnose des Rezidivs:

Unter der Annahme, dass eine frühe Behandlung nicht eine längere Lebensverlängerung bewirkt, führt der lead time bias zu einem fälschlich angenommen Überlebensvorteil

Diagnose des Rezidivs

Lebensverlängerung durch Behandlung

Prä/TerminalePhase mit Tod

Rezidivdiagnose

Generalisiertes Tumorrezidiv, Oligometastasen, Lokalrezidiv

Kurative Zielsetzung (z.B. Hoden Ca kurative Chemotherapie, Nachresektion bei Lokalrezidiv…)

Palliative Zielsetzung (Lebensqualität erhalten z.B. bei ossären Metastasen pathologische Frakturen vermeiden, Neurokompression durch Metastasen vorbeugen…

Zweitmalignom

Nachsorge umfasst häufig Hochrisikogruppen

Exposition (Noxen/Raucher, Arbeitsumfeld…+

Genetik – evtl. angepasste Vorsorge / Familie ?

Häufig auch kuratives Vorgehen möglich

Möglicherweise ist der wichtigste Effekt der Nachsorge bei Hochrisikopatienten ein Vorsorgeeffekt

Nebenwirkungsmanagement

Bis 8 Wochen: Wundheilung, kurzfristige Nebenwirkungen einer Chemotherapie

Monate bis Jahre: z.B. Polyneuropathie, Alopezie

Lebenslang: z.B. Risiko für sekundäre Leukämie nach Hochdosistherapie, Substitutionen (z.B. nach Radiojodtherapie)

NachSORGE ≠ Nachkontrolle Erhebliche Angst vor Rückfall

Wiedereingliederung in soziales Umfeld: Arbeit, Familie , Freizeit

Suchtberatung bzw. Entzug

Kontakt mit KK, IV, Taggeldversicherung, Krebsliga

Sorgen um die Gesundheit der Familie

Gute und niederschwellige Erreichbarkeit des Nachsorgenden

Gute Aktenpflege

Strukturiert

Intervalle und Art der Vorsorgemassnahmen sind definiert für einen Zeitraum

z.B. Kolonkarzinom mit klaren Empfehlungen der Fachgesellschaft

Symptomorientiert

Patient meldet sich bei Beschwerden.

Häufig dann bereits fortgeschrittenes Stadium

Möglicherweise sinnvoll wenn eine frühe oder späte Rezidivdiagnose nicht das Gesamtüberleben verändert.

Keine einheitliche Regelung mit erheblichen regionalen Unterschieden für jede Entität.

Hausarzt zentraler Akteur

Anbindung an Hausarzt vorhanden?

Langjährige Betreuung durch eine Person wäre ideal (Problem Mobilität Patient und Arzt)

Co-Morbiditäten beachten

Apparative Untersuchungen notwendig ?

Gute Kommunikation zwischen Hausarzt und Spezialisten unabdingbar

Zertifizierungen von Tumorzentren verlangen zunehmend selbsterhobene Nachsorgedaten zur Sicherstellung der Behandlungsqualität

Kostenzunahme durch Tumornachsorge durch ein Tumorzentrum

Spezialambulanzen mit häufigem Arztwechsel (Ausbildungsstellen)

Positiver Lerneffekt und Qualitätskontrolle für den therapierenden Arzt aus der Nachsorge

Patientenwunsch

Diffus grosszelliges B-Zell-Lymphom Stadium IV mit Knochenmarkbefall IPI 4 von 5 FDG PET/CT : Ausgedehnte Knochenmarksinfiltration, pathologische

Fraktur Os ilium links, Infiltration von Leber und Milz Kurativ intendierte Chemotherapie nach R-mini-CHOP

Valvuläre und rhythmogene Herzerkrankung Aortenklappenersatz (St. Jude Medical Nr. 25) und Composite Graft mit

guter Aortenklappen-ProthesenfunktionLeichte chronische NiereninsuffizienzInsulinpflichtiger Diabetes mellitus Typ 2St. n. embolischem Okzipitalinsult 05/2002 und TIA im Hirnstamm 1997

Falls ein gutes Ansprechen vorliegt ist eine onkologische Nachsorge wenig sinnvoll

B-Symptome Gewichtsverlust >10% KG in 6 Monaten Nachtschweiss Tumorfieber (Leistungsknick) (Pruritus, Alkoholschmerz)

Schmerzen, pathologische Frakturen Starke Gewichtszunahme Paraneoplastische klinische Zeichen inkl.

Elektrolytstörungen Regelmässige Konsultationen (Gesamteindruck,

Intuition)

Ossäre Metastasen: alkalische Phosphatase, Hypercalcämie, Blutbild bei Knochenmarkbefall

Lebermetastasen GOT, GPT, GGT sind Marker für aktuelle

Leberzellschädigung,

Bilirubin, INR, Albumin sind Parameter für Leberfunktion

ZNS Metastasen: Hyponatriämie

Tumormarker (PSA, CA-125, CEA, CA 19-9, AFP, B-HCG, LDH, S-100…)

Röntgenuntersuchung - günstig, verfügbar, ungenau

Ultraschall – verfügbar, individuelle Komponente

CT - gutes Verhältnis von Aufwand, Kosten und Genauigkeit, (noch) relevante Strahlenbelastung

MRI - sehr gute Genauigkeit für ZNS, Myelon, Leber, Weichteile, lange Untersuchungsdauer, sollte gezielt eingesetzt werden.

PET CT (FDG, PSMA,PHAT) selten als primäre Diagnostik, häufig vor kurativ intendierten Massnahmen

Fokus auf Diagnose eines Lokalrezidives und einer kurativ angehbaren Oligometastasierung

Nachsorgedauer 5 Jahre

Beste Datenlage für Vorsorge – beste Datenlage für Nachsorge

Gemäss Empfehlungen der Schweizerischen Gesellschaft für Gastroenterologie

Anpassungen notwendig bei polymorbiden, hochbetagten Patienten (evtl. nur Spiegelung)

Eine aktive Nachsorge führte zu einem Überlebensvorteil nach 5 Jahren von 0,5 bis 2% Kievit, J et. al Eur J Surg Oncol, 2000

Von 100 Patienten mit Kolonkarzinom

sind 70 kurativ operabel

45 primär geheilt

25 Rezidive

30 fortgeschritten/metastasiert

25 Rezidive

6 Lokalrezidive 2 geheilt4

3 Leber 1 geheilt2

1 Lunge 1

15 multifokal 15

Summe: 48 Pat. geheilt (3 in der Nachsorge)

30 fortgeschrittene (multimodale Therapie)

25 Fernmetastasen 9 Leber 2 geheilt

7

16 multipel 16

5 lokal nicht radikal 5

Summe: 50 Pat. geheilt

Fokus auf Diagnose eines Lokalrezidivs oder eines Zweittumors

Nachsorgedauer min. 10 Jahre Sinnvollerweise mit Senologe (Mamma-

Ultraschall), Osteoporose Risiko erheben Nach Chemotherapie und sehr hohem

Rezidivrisiko oder hohes Risiko für Spättoxizität selektionierte Patienten auch beim Onkologen

Sondersituation Kinderwunsch Kein längeres Überleben bei früher Diagnose eines

Rezidivs mit Fernmetastasen Psychologische Komponente

Patientinnen mit BMI ≥ 30 kg/m² haben im Vergleich zu einem BMI < 25 kg/m² ein signifikant um 4 % höheres Risiko für die Entwicklung einer Fernmetastasierung innerhalb der ersten zehn Jahre und ein 38% erhöhtes Risiko für Tod infolge des Mammakarzinoms

Gewichtsnormalisierung, regelmäßige sportliche Aktivität (Hinweise für Überlebensvorteil), Rauchstopp

Adherenz endokrine Therapie

Fokus liegt auf Detektion eines Lokalrezidivs

PSA Basiswert 6 bis 12 Wochen nach Behandlung

Nachsorgedauer: unbestimmt

Nach TURP Lokalrezidiv mittels kurativ intendierter Radiotherapie behandelbar

Nach definitiver Radiotherapie salvage Chirurgie prüfen

PSA ist ein sehr guter Verlaufsmarker, aber cave PSA negatives rasch progredientes Tumorleiden möglich

Bei asymptomatischem Patienten Kontrolle inkl. PSA (Ziel PSA Anstieg detekieren solange <0.5 ng/ml)

1.und 2. Jahr vierteljährlich

3. und 4. Jahr halbjährlich

Ab dem 5. Jahr jährlich

Digital rektale Untersuchung nicht obligat bei biochemischer (PSA) Remission

NSCLC: Frühe (operable) Stadien (I-IIIA)- Standardtherapie und Prognose -

Stadium TNM cT pT

IA T1 N0 M0 61 67

IIA T1 N1 M0 34 55

IB T2 N0 M0 38 57

IIB T2 N1 Mo 24 39

T3 N0 M0 22 38

5-J-ÜL (%)

Mountain 1997

Standard-Therapie

Operation

Lobektomie

Sleeve-Resection

Pneumonektomie

Ab IIA plus adjuvante

ChemotherapieIIIA* T3 N1 M0 9 25

T1-3 N2 M0 13 23

Funktionell/technisch operabel*

Nach Pisters K. Multidisciplinary management of early lung cancer.ASCO Annual Meeting 2002

Stadium Lokal (%) Systemisch

(%)

Stadium I

T1 N0 10 15

T2 N0 10 30

Stadium II

T1-2 N1 12 40

Stadium IIIA

N2 15 60

0

10

20

30

40

50

60

70

80

IA(T1N0)

IB(T2aN0)

IIA (T1N1)

IIB (T3N0/T2bN1)

IIIA (T3N1)

nur Resektion Adjuvante Chemotherapie

5 Jahres Überlebensrate in %

Fokus auf Detektion von Lokalrezidiven, Zweittumoren (Risikogruppe) und Langzeittoxizität (Pneumektomie)

Nachsorgedauer 5 Jahre

Durch Hausarzt/Pneumologen und evtl. Onkologen nach adjuvanter Chemotherapie und Hochrisikosituation

Rauchentwöhnung!

Widersprüchliche Studienlage

4-6 Wochen nach OP LUFU und DLCO

Jahr 1 und 2 vierteljährliche Kontrolle, Jahr 3 bis 5 halbjährliche Kontrolle, danach jährlich

Bildgebung individuell (z.B. CT Thorax Oberbauch jährlich

Kein standardisiertes screening mit Bildgebung auf Hirnmetastasen bei asymptomatischem Patienten

Fokus auf Diagnose von Zweitmalignomen und Lokal/Lymphknotenrezidiven

Nachsorgedauer 10 Jahre (?), Vorsorge lebenslang

90% der Metastasen treten innerhalb von 5 Jahren auf

Sonnenschutz

Anschluss an dermatologische Sprechstunde (8% Zweitmelanome in 24 Monaten)

Im Stadium III sollten schnittbildgebende Verfahren als Screeningmethode

asymptomatischer Patienten risikoadaptiert eingesetzt werden, da auch in

diesem Stadium mehr als 50% der Rezidive durch den Patienten oder durch

klinische Untersuchungen detektiert werden

Indikationsstellung zur Metastasenchirurgie am Tumorboard

Fokus auf Management von Langzeittoxizität (3. Teil)

Nachsorgedauer je nach Lymphomtyp In der Regel werden aggressive Lymphome in

kurativer Intention behandelt (Nachsorge) Niedrig maligne Lymphome sind in der Regel

palliativ therapiert (langjährige Behandlung) Rezidive werden zu 90% von Patienten ausserhalb

der Konsultationen gemeldet. Symptomorientiert mit gutem Zugang zu

Sprechstunde Häufig Rückkehr der initialen Symptome

Heilungsrate > 90% über alle Stadien.

Neben Chemotherapie ist oft eine Radiotherapie notwendig

Studien zur Toxiztiätslimitationwerden durchgeführt

Hodgkin Lymphom vom klassischen Typ

Initiales Stadium IV mit mediastinalem Bulkund IPI 4 von 7

2 Zyklen BEACOPPesc, Interim FDG PET CT mit kompletter metabolischer Remission und subtotaler morphologischer Remission. Daher Therapie auf insgesamt 4 Zyklen BEACOPPesclimitiert und auf Radiotherapie verzichtet (HD 18 Studie)

Nachsorge: 3 Monate nach Abschluss der Therapie bildgebende Verlaufskontrolle der Restbefunde

Bei asymptomatischer Patientin keine weiteren bildgebenden Verlaufskontrollen

67% der Rezidive innerhalb von 30 Monaten, 90% innerhalb von 5 Jahren

80 % der Rezidive werden durch die Anamnese erhoben

Frühe Rezidivdiagnose hat keinen oder nur geringen Einfluss auf Langzeitüberleben

Nachsorge: Jahr 1 alle 3 Monate, Jahr 2 bis 4 alle 6 Monate danach jährlich

Anamnese, Klinische Untersuchung, Blutbild, Lipide, Glukose, TSH (seltener)

Nicht Rauchen

Nach 1 Jahr LUFU mit DLCO

Gynäkologische Beratung bei vorzeitiger Menopause

Nach 10 Jahren asymptomatischem Verlauf Echokardiographie und KHK screening (dann alle 5 Jahre

Sekundärneoplasien: AML, MDS, Non Hodgkin Lymphom, Mammakarzinom, Kolonkarzinom, Bronchialkarzinom

Ohne Radiotherapie sinkt das Risiko von 8% auf 4% für Sekundärneoplasien (in 8 Jahren follow up)

Konsequente Vorsorge wahrnehmen ! (Kolon, Mamma)

Brustkrebsscreening 8 Jahre nach Therapieabschluss beginnen (falls <30 Jahre)

Brenner and Hall NEJM 2007

1990 CT Abdomen 20 mSV

Aktuell CT Abdomen 5 bis 10 mSV

neueste Technologie 2019 CT Abdomen 2,5 bis 5 mSV

FDG PET CT ca. 12 mSV

Röntgen Thorax 0,1 mSV

Natürliche Quellen ca. 2,4 mSV/Jahr

Flugreise (10 Stunden) 0,1 mSV

Kein leichtfertiger Einsatz von CT, vor allem nicht bei Kindern

Gute stadienadaptierte Therapie und Nachsorge Protokolle

Bildgebende Kontrollen über 5 Jahre, anschliessend 1x jährliche Konsultation zur Kontrolle von Spättoxizität

80% der Rezidive treten im ersten Jahr auf Zunehmende Verzicht auf CT zugunsten von

Sonographie und MRT Sonographische Kontrolle des verbleibenden

Hoden als Vorsorgeuntersuchung Brüder und Söhne haben ein erhöhtes Risiko für

Hodentumore

Lebensstilmodifikationen (auf gar keinen Fall Rauchen wegen Bleomycin)

Erhöhtes Thromboserisiko während Cisplatin

Erhöhtes KHK Risiko

Hypogonadismus

Fertilität

Hyperlipidämie

Vorzeitige Koronarsklerose, Herzklappenschäden

Lungenfibrose

Hypothyreose

Xerostomie, Pigmentstörungen, Alopezie

Schrumpfblase

Ganzhirnbestrahlung /kognitive Defizite

Lymphödem

Zweittumore

Pankreaschirurgie: Diabetes, exokrine Insuffizienz

Magenchirurgie: Vitamin B12 Mangel

Hypothyreose, Hypoparathyroidismus

Nebenniereninsuffizienz

Gonadeninsuffizienz

Respiratorische Insuffizienz (Lungen-OP)

Dysphagie, Dysphonie, Bewegungsapparat…..

Jede Tumorentität hat eine spezifische stadienabhängige Behandlung

Regime mit unterschiedlichen Dosierungen und Kombinationen.

Konzept des „Gesamtüberlebens/overallsurvival“ berücksichtig Toxizität

Am besten belegtes Regime BEP (Bleomycin, Etoposidphosphat, Cisplatin) bei Hodenkarzinomen

Vor Therapie Kryokonservierung von Spermien

30% reduzierte Vaterschaftsraten. Im Median 6,6, Jahre nach Therapie bis zur Vaterschaft.

Hypogonadismus (Testosteron gesamt <12nmol + Symptomatik) Inzidenz zwischen 11 bis 34%

Hämatologische Sekundärneoplasien vor allem in den ersten 10 Jahren

Erhöhtes Risiko für (solide) Malignome mindestens 35 Jahre vorhanden

3 oder mehr Zyklen BEP sind mit einem um 40% erhöhten Risiko für solide Sekundärtumore verbunden.

Leukämie Risiko (AML, LymphoblastischeLeukämie) ist abhängig von der Anzahl Zyklen. Ca 2,6 mal höher als in der Vergleichspopulation

0,24 % schwere vaskuläre Ereignisse während der Cisplatintherapie

Erhöhte Mortalität durch kardiovaskukäreEreignisse im Langzeitverlauf

Bei erhöhter Behandlungsintensität nimmt Arterielle Hypertonie und Hypercholesterinämie zu.

Gehäuftes Raynaud Phänomen

Langzeitüberlebende haben ein ca. 2,5 fachhöhrers Risiko an Infektionen zu sterben gegenüber der Normalbevölkerung

Ursache nicht gesichert:

langanhaltende Knochemarkdepression?

Schwachstellen wie z.B. Lungenfibrose durch Bleomycin ?

Cisplatin verursacht ca. 20% Polyneuropathien (sensorisch, distal, dosisabhängig, Handschuh-Strumpf Typ)

Ototoxizität umfasst Tinitus und Innenohrschwerhörigkeit (Cisplatin Spitzenspiegel relevant)

Fatigue als Langzeitproblem bei 16% versus 10% in der Vergleichsbevölkerung

„Chemobrain“ als wahrscheinlich passagere multifaktorielle Hirnleistungsstörung

Bei 20 bis 30 % der Behandelten zeigt sich eine langfristige Einschränkung der Nierenfunktion.

Einsetzen ca. nach 2 Wochen, sehr selten akutes Nierenversagen

Proteinurie/Elektrolytstörungen möglich

Risikofaktoren: vorbestehende Niereninsuffizienz, Dehydratation, Rauchen, weibliches Geschlecht, Hypalbuminämie

Bei 1 bis 2% der Behandelten bildet sich nach Bleomycin eine interstitielle plasmazelluläre subakute bis chronische Lungenentzündung aus welche in eine Lungenfibrose resultiert.

Risikofaktoren: Alter>40, Rauchen, vorbestrahlte Lunge, Niereninsuffizienz, Dosen über 300 mg kumulativ

Sehr wichtiges Medikament bei kurativen Behandlungen von Lymphomen aber auch adjuvante Behandlungen bei Mammakarzinomen mit hohem und sehr hohem Rezidivrisiko

• Druckschmerz rechter Oberbauch, erhöhte Entzündungszeichen, Sonographie Oberbauch

• Laparoskopische Cholezystektomie bei Cholezytolythiasis am 02/2013

• Intraoperativ werden grosse mesenteriale Tumormassen dargestellt und biopsiert

Diffus grosszelliges B-Zell-Lymphom

• FDG PET CT: 12,6 x 21 cm grosse Masse mesenterial mit Milzbefall. FDG-positive Lymphknoten supradiaphragmal, supraklavikulär, mediastinal hilär beidseits sowie axillär links

• IPI Score 2-3 von 5 (60 Jahre, LDH initial 289 U/l)

• Knochenmark ohne Befall

IPI Punkte 3 Jahres-Überleben

0-1 91 %

2 81 %

3 65 %

4-5 59 %

• Rituximab (Mabthera) in Kombination mit Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison

• 8 Zyklen R-CHOP alle 21 Tage

• Unbehandelt verläuft die Erkrankung in wenigen Wochen bis Monaten tödlich

Vor Therapie

Nach 3 Zyklen

• bilaterale Pleuraergüsse, interstitielle Zeichnungsvermehrung und Infiltrate

• Klinisch Prä-Lungenödem (rasselnde AG basal bds. gestaute Halsvenen, Orthopnoe, beginnende Ruhedyspnoe)

• Nt-proBNP mit 1085 pmol/l (vorher in der Norm)

• Troponin T erhöht, CK erhöht

Echokardiographie:

Neu mittelschwer eingeschränkte linksventrikuläre Funktion, schwer eingeschränkte diastolische Funktion.

Anthrazyklinassoziierte Kardiomyopathie

• Akute Anthrazyklintoxizität (Typ 2 Kardiotoxizität)

• Meist reversible Dysfunktion (mitochondrial, Proteindysfunktion),

• Auftreten kurz nach Therapiestart bzw. bei Verabreichung.

• Inzidenz ca. 1 %• Keine Freisetzung von Troponin, CK oder LDH• Herzinsuffizienztherapie ggf. indiziert.

• Chronisch progrediente Anthrazyklinkardiopathie (Typ 1)• Wenig reversibel, Ursache Zellverlust (Nekrose /

Apoptose)• Freisetzung von Herzenzymen (Troponin, LDH, CK)• Kardiales Remodeling, Herzinsuffizienztherapie

indiziert.• Inzidenz

• „early onset“ Form ca. 1,5 % Manifestation innerhalb eines Jahres nach Start der Therapie

• „late onset“ Form 1,5% bis 5% Manifestation nach 1 Jahr. Häufigster Zeitpunkt ca. 6 Jahre nach Anthrazyklintherapie.

• ACE Hemmer / AT II Antagonisten

• Β-Blocker

• Diuretika inklusive Thiazide? (bei dieser Patientin initial Lasix i.v. in Kombination mit Metolazon)

• Bei dieser Patientin zum Glück Stabilisierung der Herzfunktion mit guter Lebensqualität, aber sie war schon auf der Transplantationsliste

Kumulative (Lebenszeit) Dosis ist entscheidend

Die Patientin hat 400 mg/m2 erhalten.

Begrenzung der Zyklen nach kompletter metabolischer Remission Gegenstand aktueller Studien

In der Palliativtherapie über viele Entitäten etabliert

Im adjuvanten Bereich bisher nur bei Melanom zugelassen (Opdivo/Nivolumab seit 09/2018)

Zahlreiche adjuvante Indikationen sind in Erprobung

Langzeiterfahrungen im adjuvanten Bereich sind sehr limitiert

Auswirkungen auf Nachsorge mit immunvermittelten Nebenwirkungen ist zu erwarten

Nach Abschluss der Therapie muss die Zuständigkeit und falls möglich der Umfang für die Nachsorge abgemacht werden

Hausarzt zentraler Akteur

Tumornachsorge ist eine Langzeitaufgabe

Tumornachsorge individuell durchführen, falls kein gutes und validiertes Schema vorhanden ist.

Optimierung der Therapien um Spätfolgen zu minimieren

www.leitlinienprogramm-onkologie.de/home/

www.esmo.org/

www.sggssg.ch/empfehlungen/

www.onkopedia.com/de/homepage-de-view

Gerne für Vortrag als PP mail an:

marco.dressler@hirslanden.ch

Herzlichen Dank

für Ihre Aufmerksamkeit!

Marco Dressler

Onkozentrum Luzern

www.leitlinienprogramm-onkologie.de/home/

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Gerne für Vortrag als PP mail an:

marco.dressler@hirslanden.ch