Vorlesung „Rechtskunde und Toxikologie“

Aufnahme, Verteilung, Elimination

Prof. Dr. W. Dekant Institut für Toxikologie Universität Würzburg

Prof. Dr. W. Dekant, Institut für Toxikologie, Universität Würzburg

Toxikokinetische und toxikodynamische Phase bei der Wechselwirkung einer Substanz mit dem

Organismus

ResorptionVerteilung

BiotransformationExkretion

Rezeptor-Wechselwirkung

chemische Läsion

resorptiveVerfügbarkeit

biologische Verfügbarkeit

Effekt

Toxikokinetik Toxikodynamik

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Wege der Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung von Fremdstoffen im Organismus

Blut

Inhalation überdie Lunge

intravenöse Gabe

Leber Niere

Zielorgan

Galle

Kot

Urin

orale Gabe

Aufnahmeüber die Haut

Bioverfügbarkeit

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Magen-Darm-Trakt des Menschen

Magen(1,0 - 3,0nüchtern bis 7,0)

Zwölffingerdarm(Duodenum)

(4,8 - 8,2)Bauchspeicheldrüse(Pankreas)Dünndarm (Jejunum)(7,6)

Dickdarm (Enddarm, Colon)

(7,9 - 8,0)

Dünndarm (Krummdarm, Ileum)

(7,6)

Mastdarm (Rektum)(7,8)

Rachen(6,2 - 7,2)

Speiseröhre(4 - 7,2)

Dickdarm (Blinddarm) Die in Klammern gesetzten Zahlen geben

die pH-Werte in den einzelnen Abschnitten an.!

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Eine schematische Darstellung der Lunge zeigt die Verästelung der Bronchien bis in feinste Kapillaren, die

mit Alveolen (Lungenbläschen) besetzt sind

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Aufbau der Haut des Menschen und der Säugetiere

Oberhaut(Epidermis)

Lederhaut(Corium)

Stratum corneum

(Hornschicht)

Tastkörperchen mit Gefäßnetz

Talgdrüse

Schweißdrüse Muskel

Haarbalg

Kapitel 4, Abbildung 4.5

Unterhaut(Subcutis)

Fettpolster

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Faktoren, welche die enterale Resorption von chemischen Stoffen beeinflussen

1. !Substanzeigenschaften!- Wasserlöslichkeit!- Lipophilie (Verteilungskoeffizient)!- Molekülmasse!- Säure-/Base-Charakter, pK!

2. !Galenische Faktoren!- Zerfall der Arzneiform (Desintegrationszeit)!

- Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit!- Galenische Hilfstoffe!

4. !Faktoren von seiten des Patienten!- Oberfläche des Magen-Darm-Trakts!- Durchblutung des Magen-Darm-Trakts!- pH-Verhältnisse im Magen-Darm-Trakt!- Magenentleerungszeit!- Passagezeit im Darm!- “Präsystemischer” Metabolismus in ! Darm und Leber!

3. !Beeinflussung der Resorption durch andere Stoffe!

- Andere Pharmaka!- Nahrungsaufnahme!

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Kapillartypen - Aufbau, Vorkommen, Durchlässigkeit für hydrophile Moleküle

“diskontinuierlich” Endothel und Basalmembran lückenhaft Leber, Milz, rotes Knochenmark

“fenestriert” Das Endothel besitzt durch Membranen verschlossene Öffnungen Plexus chorioideus, Mukosa des Magen-Darm-Trakts, Niere, Drüsen

Interzelluläre Verbindung

(bright junction) “kontinuierlich” Endothel und Basalmembran lückenlos Herz- und Skelettmuskel, glatter Muskel

Intrazelluläre Verbindung

(bright junction) “kontinuierlich” mit zusätzlich aufgelagerten Gliazellen Gehirn und Rückenmark

sehr durchlässig gut durchlässig

wenig durchlässig nahezu durchlässig

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Das fluid mosaic-Model der Zellmembran

Phospholipidmoleküle

peripheres Protein integrale Proteine

Oligosaccharidketteninterstitieller Raum

Innenseite der Zelle

Glykoproteine III

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Speicherung und Plasmaeiweißbindung von Fremdstoffen (X) und ihr Einfluß auf systemische

Verfügbarkeit

X

X

Speicherung im Fettgewebe

X Ausscheidung

toxische Wirkungim Zielorgan

Plasmaprotein Blutgefäß

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Verteilung und Umverteilung von Thiopental

Verteilung und Umverteilung von Thiopental im Organismus auf gut durchblutete, weniger gut durchblutete und schlecht durchblutete Geweberäume. Phase I: Übertritt vom Blut in das Gehirn. Phase II: Rasche Umvertilung in den Bereich der Skelettmuskulatur. Phase III: Langsame Umverteilung ins Fettgewebe. Die Kreissektoren geben das relative Volumen der Verteilungsräume in % vom Körpergewicht wieder.!

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Intravenöse (A) und intraarterielle (B) Injektion eines Pharmakons

Bei A wird das Pharmakon durch das

zuströmende venöse Blut sehr schnell

verdünnt. Bei B gelangt das Pharmakon in hoher

endothelschädigender Konzentration in

die arteriellen Endgefäße.!

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Verteilungsräume im Organismus

Plasmaraum 5 %

Interstitieller Raum 15 %Wasser in den Körperhöhlen 3 %

IntrazellulärerRaum 40 %

inakzessibles Wasser 7 %

Trockenmasse 30 %

c1 = 100 %

c3 ≈ 8 %

c2 = 25 %

5 %

20 %

63 %

Verteilungsraum% desKörpergewichts

PharmakonKonzentration

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Schematische Darstellung der für die Verteilung eines i.v. angewandten Arzneimittels wichtigen Membranen und

Flüssigkeitsräume im Organismus

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Physiologie der Leberzelle und Aufnahme und Abgabe von Fremdstoffen aus der Leberzelle

Die Leberkapillaren transportieren das Blut von der Pfortader zur Leberzelle. Die Wand dieser Kapillaren ist durch den Disséschen Raum von der Oberfläche der Leberzellen getrennt. Durch Microvilli hat die Leberzelle eine sehr große Oberfläche und kann daher Stoffe aus dem Blut gut aufnehmen. In der Leberzelle veränderte Fremdstoffe können zurück ins Blut (Molekulargewicht kleiner als 500 Dalton) oder in die Galle (Molekulargewicht größer als 500 Dalton) abgegeben werden.!

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Für die renale Exkretion von Arzneistoffen relevante Prozesse