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Vortrag 21

Rheumatische Erkrankungen und Atemwege

von PD Dr. med. Julia U. Holle Autorin: PD Dr. med. Julia U. Holle, Klinikum Bad Bramstedt, Klinik fr Rheumatologie & UKSH, Campus Lbeck, Poliklinik fr Rheumatologie, Oskar-Alexander-Strae 26, 24576 Bad Bramstedt, j.holle@klinikumbb.de Die entzndlich-rheumatischen Erkrankungen werden durch drei Gruppen reprsentiert (Arthritiden, Kollagenosen und Vaskulitiden), die alle mit Atemwegsmanifestationen einhergehen knnen. Am hufigsten ist eine Beteiligung der unteren Atemwege bzw. der Lunge (z. B. interstitielle Lungenerkrankung bei Kollagenosen, pulmonale Kapillaritis bei Vaskulitiden). Eine Beteiligung der oberen Atemwege bzw. des HNO-Trakts ist vor allem beim Sjgren-Syndrom zu finden (Kollagenose mit Entzndung der Speichel- und Trnendrsen) sowie bei der Granulomatose mit Polyangiitis (frher: Wegenersche Granulomatose), die zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden zhlt und im HNO-Trakt ausgedehnte granulomatse Entzndungen zeigt. Die wichtigsten Manifestationen sollen im Folgenden kurz dargestellt werden: Kollagenosen: Die sicherlich fr den HNO-Arzt am hufigsten zu diagnostizierende rheumatische Erkrankung ist das Sjgren-Syndrom, das durch eine autoimmun-vermittelte Inflammation der Trnen- und Speicheldrsen mit konsekutiver Destruktion der Drsen gekennzeichnet ist (Sicca-Syndrom) und auch mit einem trachealen und pulmonal-interstitiellem Befall einhergehen kann (Tracheitis sicca, Nicht-Spezifische Interstitielle Pneumonie (NSIP) oder Lymphozytre Interstitielle Pneumonie, LIP) [12]. Das sog. Primre Sjgren-Syndrom hat eine Prvalenz von 0.1 bis 0.4 % der Bevlkerung mit starker weiblicher Prdominanz [12]. Histologisch besteht eine glandulre Infiltration mit T- (vor allem CD4+) und B-Zellen; der histologische Nachweis einer sog. fokalen lymphozytren Infiltration mit einem Fokusskore 1 (ein Fokus: 50 Lymphozyten/4mm2) in der Lippenbiopsie gilt daher als eines der Kriterien fr ein Sjgren Syndrom. Die neuen Kriterien des Sjgren-Syndroms umfassen 1) der Nachweis einer Keratokonjunktivitis sicca (z. B. durch Fluoreszein oder Lissamingrn-Frbung), 2) dem histologischen Nachweis einer fokalen lymphozytren Infiltration sowie 3) dem Nachweis von Anti-SS-A oder Anti-SS-B oder einem Nachweis eines ANA-Titers von mind. 1:320 plus eines Rheumafaktors. Mindestens zwei der Kriterien sollten erfllt sein [11]. Das Sjgren-Syndrom tritt als sekundre Form insbesondere in Assoziation mit der Rheumatoiden Arthritis oder dem SLE auf. Ferner besteht eine Assoziation zu anderen Autoimmunerkrankungen (z. B. Hashimoto Thyreoiditis in bis 20 % der Flle) [12]. Als Ausschlusskriterien fr ein primres Sjgren-Syndrom gelten z. B. eine Radiatio im Kopf-Hals-Bereich, eine Hepatitis-C oder HIV-Infektion sowie Medikamente, die ein Sicca-Syndrom induzieren (anticholinerg wirkende Substanzen). Neben Speichel- und Trnendrsen knnen weitere Drsen des Krpers betroffen sein wie z. B. Pankreas (exokrine Pankreasinsuffizienz). 30-70 % der Patienten weisen neben der glandulren Beteiligung weitere Manifestationen auf: Typische extraglandulre Manifestationen sind Fatigue, Arthralgien/Arthritiden, Polyneuropathien, selten intersttitielle Nephritiden sowie die

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Vortrag 21

bereits genannte Beteiligung der unteren Atemwege [12]. Insbesondere ist darauf hinzuweisen, dass Patienten mit Sjgren-Syndrom ein deutlich erhhtes Lymphom-Risiko aufweisen (2-9 % der Patienten) [12]. Hierbei handelt es sich vor allem um B-Non-Hodgkin-Lymphome (typisch: Marignalzonenlymphom des MALT in der Glandula parotis). Regelmiges Screening auf ein Lymphom gehren daher zur Standard-Kontrolluntersuchung solcher Patienten (z. B. jhrl. Lymphknotensonographie im Kopf-Hals-Bereich, Sonographie der Abdomens und der Speicheldrsen). Als wichtigste therapeutische Option des Sicca-Syndroms ist die symptomatische Applikation von Trnenersatzmittel (mit Methylcellulose oder Polyvinylalkohol) und ggf. knstlichem Speichel zu nennen; ggf. kann eine Stimulation der Drsensekretion mittels Muscarinagonisten (z. B. Pilocarpin) oder einem Acetylcholinderivat (Cevemeline) versucht werden. Bei extraglandulren Manifestationen (z. B. Arthritiden oder Polyneuropathien) ist eine immunsuppressive Therapie indiziert (z. B. Glucocorticoide plus Hydroxychloroquin oder auch Methotrexat, Azathioprin, in schweren Fllen Cyclophosphamid) [8]. Bei den weiteren Kollagenosen stellen interstitielle Lungenerkrankungen die klassische pulmonale Manifestation dar und sind insbesondere bei Systemischer Sklerose und Poly-/Dermatomyositis zu finden [1, 7, 9]. Beim Systemischen SLE ist die Serositis als hufigste pulmonale Manifestation zu nennen. Selten kann es im Rahmen von Kollagenosen auch zu alveolren Hmorrhagien kommen (ca. 4 % bei SLE) [1]. Die pulmonalen Manifestationen bei den Kollagenosen werden im Rahmen des Vortrags detailiert abgehandelt. Auch im Rahmen der Rheumatoiden Arthritis treten interstitielle Pneumonien auf, zu denen ebenfalls im Vortrag Stellung genommen wird. Vaskulitiden: Die Vaskulitiden werden auf dem Boden des befallenen Gefbereichs in Gro- Mittel- und Kleingefvaskulitiden eingeteilt. Atemwegsmanifestationen treten insbesondere bei den Kleingefvaskulitiden, speziell bei den ANCA-assoziierten Vaskulitiden auf, die mit einer Entzndung der kleinen Arteriolen, Kapillaren und postkap. Venolen einhergehen (klassische Manifestation: alveolre Hmorrhagie bei pulmonaler Kapillaritis). Neben dieser klassischen Beteiligung der unteren Atemwege weisen insbesondere die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und die Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) typische Manifestationen in den oberen Atemwegen auf. Die ANCA-assoziierten Vaskulitiden sind in unterschiedlicher Frequenz mit einem ANCA (Anti-Neutrophilen Zytoplasmatischer Antikrper) assoziiert, wobei als spezifisch fr die Erkrankungen nur der Nachweis eines ANCA mit einem Zielantigen gegen Proteinase 3 (PR3, typischerweise bei der GPA) oder der Myeloperoxidase (MPO, typischerweise bei EGPA und Mikroskopischer Polyangiitis, MPA) gilt [4]. GPA: Die GPA (Inzidenz: 6-12/Mill./Jahr) ist neben der Kleingefvaskulitis, die in praktisch jedem Organ auftreten kann, durch eine granulomatse Entzndung des oberen und unteren Respirationstrakts gekennzeichnet. Nach heutigen Erkenntnissen verluft die Erkrankung stadienhaft und beginnt mit einem sogenannten lokalisierten Stadium im oberen und ggf. unteren Respirationstrakt [2]. Die Patienten weisen in diesem Stadium keine systemischen Vaskulitismanifestationen auf, ca. 50 % der Patienten sind in diesem Stadium ANCA-negativ [5]. In diesem Stadium ist die histologische Sicherung der Erkrankung (z. B. durch Biopsie der Nasenschleimhaut) essenziell, auch wenn oft mehrere Biopsien zur Diagnosesicherung erforderlich sind [5]. Typisch ist die blutig-borkige Rhinitis mit assoziierter Sinusitis. Paukenergsse sind hufig und verursachen dann eine Schalleitungsschwerhrigkeit. Es kann aus ausgedehnten granulomatsen

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Raumforderungen in den Nasennebenhhlen kommen, die destruierend wachsen und in benachbarten Nebenhhlen oder auch in die Orbita (bei ca. 5 % der Patienten) oder selten in das ZNS perforieren knnen [6]. Ca. 10 % der Patienten weisen eine subglottische Beteiligung (Entzndung mit konsekutiver Stenosierung) und/oder Tracheobronchitis auf. Subglottische Stenosen knnen die Erstmanifestation der GPA darstellen und Notfalltracheotomien zur Sicherung der Atemwege erforderlich machen [6]. Die Erkrankung generalisiert im Verlauf in der Regel mit systemischen Vaskulitismanifestationen und ist dann in der Mehrzahl ANCA-positiv. Nur ca. 5 % aller GPA Patienten verbleiben im lokalisierten Stadium [5]. Je nach Schwere der systemischen Manifestation werden hier verschiedene Stadien unterschieden. Klassische Manifestationen sind die alveolre Hmorrhagie und die nekrotisierende Glomerulonephritis (zusammen: pulmorenales Syndrom). Unbehandelt verluft die systemische GPA tdlich. Die Therapie erfolgt heute streng stadienabhngig auf der Grundlage randomisierter kontrollierter Studien [10]. In leichteren Fllen kommt dabei eine Therapie mit Methotrexat und Glucocortoicoden fr die Remissionsinduktion zum Einsatz, in schweren Fllen ist eine Cyclophosphamid- oder Rituximabtherapie jeweils in Kombination mit Glucocorticoiden indiziert. Nach erfolgreicher Remissionsinduktion bentigen die Patienten in der Regel ber Jahre eine remissionserhaltende Therapie (z. B. mit Methotrexat, Azathioprin oder Leflunomid) [10]. Die Dauer der remissionserhaltenden Therapie ist unklar. Wichtig ist die regelmige Verlaufskontrolle durch den Rheumatologen, HNO-Arzt und ggf. weitere Disziplinen, um ggf. Rezidive schnell zu erkennen und die Immunsuppression zu adaptieren. Subglottische und/oder Bronchusstenosen sollten kombiniert immunsuppressiv und interventionell behandelt werden, sofern eine Intervention zur Sicherung der Atemwege erforderlich ist. EGPA: Die EGPA (Inzidenz) verluft ebenfalls stadienhaft und ist zunchst durch eine Asthmaerkrankung, oft begleitet von einer allergischen Rhinitis/Sinusitis mit Polyposis, gekennzeichnet. Bereits in diesem Stadium kann eine periphere Eosinophilie auffllig sein. Im Verlauf entwickeln sich systemische Manifestationen, die einerseits Folge einer eosinophilen Organinfiltration (z. B. eosinophile Pneumonie, eosinophile Endomyokarditis und Gastroenteritis) und/oder einer Kleingefvaskulitis (z. B. Purpura, alveolre Hmorrhagie, Glomerulonephritis) sind [13]. Nur ca. 40 % der Patienten sind (MPO-)ANCA-positiv. Diagnostisch richtungsweisend sind hier ein oft therapierefraktres Asthma mit hohen (oralen) Glucocorticoidbedarf sowie die positive Anamnese fr Systemmanifestationen. Auch die Therapie der EGPA erfolgt stadienabhngig in hnlicher Weise wie die GPA [13]. MPA: Die MPA als dritte der ANCA-assoziierten Vaskulitiden zeigt keine (spezfischen) Manifestationen der oberen Atemwege. Sie ist lediglich durch systemische Vaskulitismanifestationen wie das pulmorenale Syndrom gekennzeichnet. Als seltenere pulmonale Manifestation kann sie mit einer interstitiellen Lungenerkrankung assoziiert sein [3]. Weitere Kleingefvaskulitiden: Pulmonale Beteiligungen finden sich ansonsten vor allem beim Goodpasture-Syndrom, das durch Antikrper gegen die glomerulre Basalmembran (Anti-GBM) gekennzeichnet ist und mit einer alveolren Hmorrhagie und/oder einer nekrotisierenden Glomerulonpehritis einhergeht. Selten sind alveolre Hmorrhagien bei Kryoglobulinmischen Vaskulitiden oder der Purpura Schnlein-Henoch zu finden.

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Fazit: Fr den HNO-Arzt ist in der klinischen Praxis vor allem das Sicca-Syndrom mit/oder ohne Speicheldrsenschwellung als mgliche Manifestation eines Sjgren-Syndroms wichtig. Neben der Anamnese auch zum Ausschluss sekundrer Ursachen sind die Bestimmung der Autoantikrper und die Lippenbiopsie richtungsweisend. Die Therapie erfolgt symptomatisch, bei extraglandulren Manifestationen auch immunsuppressiv. Eine borkig-blutige Rhinitis/Sinusitis oder eine allergische Rhinitis/Sinusitis knnen auf eine GPA bzw. EGPA hinweisen; beides sind jedoch extrem selten Erkrankungen. Bei dem Verdacht auf eine rheumatologische Systemerkrankung sollte unverzglich Kontakt zu einem Rheumatologen aufgenommen werden. Regelmige HNO-rztliche Vorstellungen zur Evaluation der Krankheitsaktivitt bei GPA und MPA sind unerlsslich zur Steuerung der immunsuppressiven Therapie. Literatur: 1. Gutsche M, Rosen GD, Swigris JJ (2012) Connective Tissue Disease-associated

Interstitial Lung Disease: A review. Current respiratory care reports 1:224-232 2. Hellmich B, Flossmann O, Gross WL et al. (2007) EULAR recommendations for

conducting clinical studies and/or clinical trials in systemic vasculitis: focus on anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Annals of the rheumatic diseases 66:605-617

3. Holle JU (2013) [ANCA-associated vasculitis]. Zeitschrift fur Rheumatologie 72:445-456

4. Holle JU (2013) L43. Seropositive and negative ANCA-associated vasculitis, anti-MPO and PR3-vasculitis: different outcomes? Presse Med 42:616-619

5. Holle JU, Gross WL, Holl-Ulrich K et al. (2010) Prospective long-term follow-up of patients with localised Wegener's granulomatosis: does it occur as persistent disease stage? Annals of the rheumatic diseases 69:1934-1939

6. Holle JU, Laudien M, Gross WL (2010) Clinical manifestations and treatment of Wegener's granulomatosis. Rheumatic diseases clinics of North America 36:507-526

7. Mammen AL (2011) Autoimmune myopathies: autoantibodies, phenotypes and pathogenesis. Nature reviews. Neurology 7:343-354

8. Mavragani CP, Nezos A, Moutsopoulos HM (2013) New advances in the classification, pathogenesis and treatment of Sjogren's syndrome. Current opinion in rheumatology 25:623-629

9. Meier FM, Frommer KW, Dinser R et al. (2012) Update on the profile of the EUSTAR cohort: an analysis of the EULAR Scleroderma Trials and Research group database. Annals of the rheumatic diseases 71:1355-1360

10. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC et al. (2009) EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Annals of the rheumatic diseases 68:310-317

11. Shiboski SC, Shiboski CH, Criswell L et al. (2012) American College of Rheumatology classification criteria for Sjogren's syndrome: a data-driven, expert consensus approach in the Sjogren's International Collaborative Clinical Alliance cohort. Arthritis care & research 64:475-487

12. Tincani A, Andreoli L, Cavazzana I et al. (2013) Novel aspects of Sjogren's syndrome in 2012. BMC medicine 11:93

13. Vaglio A, Moosig F, Zwerina J (2012) Churg-Strauss syndrome: update on pathophysiology and treatment. Current opinion in rheumatology 24:24-30

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Rheuma und Atemwege

Julia U. Holle

Vaskulitiszentrum,

Klinik fr Rheumatologie und Immunologie

UKSH, Campus Lbeck & Klinikum Bad Bramstedt

Clinical

Research Unit

KFO170

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Erkrankungen der Atemwege

Rheuma und Atemwege: Typische Manifestationen

Arthritiden Kollagenosen Vaskulitiden

Rheumatoide Arthritis:

ILD

pulm. Rheumaknoten

Serositis

Systemische Sklerose

PM, SLE, Sjgren-Syndrom:

Sicca-Syndrom

Interst. Lungenerkr. (ILD)

P(A)H

Serositis

alv. Hmorrhagie

ANCA-assoz. Vask.:

Rhinitis/Sinusitis

subglott. Entz./Stenose

Tracheobronchitis

Alveolre Hmorrhagie

Alveolitis (neutr./eos.)

ILD

pulm. Granulome

Serositis

Medikaments-induz . Pneumopathien: MTX, Lef, CYC

Infektionen unter Immunsupression: insbes. opp: Inf.: CMV, Pneumocystis, TBC

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Pulmonale Manifestationen bei Kollagenosen und RA

ILD Airways Pleural

(Serositis)

Vascular

(P(A)H

Alveolar

hemorrhage

Sjgren`s

Syndrome

++ ++ + + -

Systemic Sclerosis +++ - - +++ -

Polymyositis/

Dermatomyositis

+++ - - + -

Systemic Lupus

erythematosus

+ + +++ + ++

Rheumatoid

Arthritis

++ ++ ++ + -

nach Fischer A, du Bois R, Lancet 2012; 380: 689-98.

Sicca-Symptome + 2 von 3 Kriterien mssen erfllt sein

Inclusion criteria

Keratoconjunctivitis sicca with ocular staining score 3(assuming that individual is not currently using daily eye drops for glaucoma and has not

had corneal surgery or cosmetic eyelid surgery in the last 5 years)

Labial salivary gland biopsy exhibiting focal lymphocytic sialadenitis

with a focus score 1 focus/4mm2

Positive serum anti-SSA/Ro and/or Anti-SSB/La or

positive rheumatoid factor and ANA titre 1:320

American College of Rheumatology Classification Criteria for Sjgren`s

Syndrome: A data-driven, expert consensus approach in the SICCA cohort

Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64 (4): 465-487.

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Inzidenz:

0.5- 20/Mill./Jahr

Klinik: Inflammation, fibrotischer Umbau in mult. Organen

Haut: Sklerodermie, Raynaud, akr. Nekrosen

Lunge: ILD, P(A)H

Weitere hufige Organbeteiligungen:

GI-Motilittsstrungen

Myocarditis/Myocardfibrose

Myositis

Autoimmunserologie:

ANA, Anti-Scl70, Anti-Centromer

Systemische Sklerose (SSc)

Rheumatoide Arthritis

Prvalenz:

1% der Bevlkerung, w:m = 3:1

Befallsmuster/Klinik:

(symmetrische) Polyarthritis, MCP/PIP, Handgelenke, Tenosynovialitis

Serologie:

CRP , Rheumafaktor (RF), Anti- citrullinated peptide Abs (ACPA)

Bildgebung (Rntgen- Ultraschall [MRT]):

erosive Vernderungen

Synovialitis, Aktivitt im Powerdoppler, Ergu

Extraartikulre Manifestationen mit Beteiligung der Atemwege

(ber 30 Jahre, nach Turesson C, 2003):

Sekundres Sjgren Syndrom (ca. 12%), ILD (ca. 7%), Serositis (ca. 3%)

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ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV)-Vaskulitis kleiner Gefe

-ANCA (Anti-Neutrophilen-Cytoplasmatischer Antikper)

PR3-ANCA 50 - > 90 % MPO-ANCA ca. 40 % MPO-ANCA >90 %

Lokalisiert

Granulomat. Entzndung

Generalisiert

Vaskulitis

(z.B. Lunge, Niere)

ref. Asthma/Eos.

ANCA neg.: eos.

Organinfiltration

vs.

ANCA pos.: Vaskulitis

Pure small vessel vasculitis

(Lunge, Niere)

Granulomatose mit Polyangiitis

GPA (Wegener)Eosin. Gran. mit PA

EGPA (Churg-Strauss)

Mikroskop. PA

MPA

6-12/Mill./Jahr 0-2/Mill./Jahr 2-3/Mill./Jahr

lokalisiert localisedno systemic vasculitis manifestations

restricted to respiratory tract

ANCA usually negative

frhsystemisch early systemicsystemic vasculitis manifestations

non organ-threatening, Crea < 120 mol/l

generalisiert generalisedsystemic organ-threatening vasculitis

schwer severe (Creatinine > 500 mol/l)systemic vasculitis + organ failure

Hellmich B et al.,

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Granulomatse Manifestationen bei GPA

Lebovics R, 1992; Daum T, 1995; Langford C, 1996; Gluth M, 2003; Solans-Laqu, 2008; Wolter N, 2010;

Reinhold-Keller, E 2000; Holle JU, 2011; Holle JU 2013 (submitted)

Subglottische Entzndung + Stenose: 8-12%

inspir. Stridor, Belastungsdyspnoe

Ulzerierende + stenosier. Tracheobronchitis: ca. 8%

inspir. Stridor, Belastungsdyspnoe,

poststenot. Pneumonie

Pulmonale Granulome: ca. 20%

oft ohne spez. Symptome,

selten: Pneumothorax

Klinik + Prognose der alv. Hmorrhagie bei AAV

Frequenz: -40%

Mortalitt: nicht

erhht bis 60% (akut)

Hmoptysen: 30-95%

Hb-abfall > 1g/dl in 48 h: 60%

Hypoxie: 30%

Beatmung: ca.12%

Hufigste Begleitmanifestation:

B-Symptomatik > 90%

GN ca. 75%

Therapie: GC+ CYC oder RTX (1A)

add. Plasmaaustausch (3B)

Harper L et al., 2008; Kostianovsky A et al., 2012