W. Kühn Münster 21. April 2012 - dysplasiepraxen … Diagn-u… · AQUA Institut zur Konisation...

Prof. W. Kühn Münster ZDM Tagung 2012

Aktuelle Diagnostik und Behandlung vonZervixdysplasien

W. Kühn

Fortbildungsveranstaltung Münster 21. April 2012

GYN-ZYTO-BERLIN, Albrechtstr. 48, 12167 Berlin+ Charité Berlin

[email protected], 3. Mai 2012


Screening zur Diagnostik von Zervixdysplasien

bis 2000

konventionelle Zytologie Pap-Abstrich jährlich

ab 2010

Zytologie + ggf. ZusatzuntersuchungenHPV-Test

Flüssigkeitszytologie (LBC)Immunzytologie (p16/ki67; L1-Kapsid)

Kolposkopieggf. zytologische Intervallverlängerung

Donnerstag, 3. Mai 2012


Mortalität Zerrvixca in Europa



Stärken und Schwächen der Zytologie

Reduktion Zervixca um 70%

Billige Untersuchung

Hohe Akzeptanz

Sensitivität bei seriellen Abstrichen gut

Inanspruchnahme über 3-4 Jahre gut (-80%)

Sensitivität eines einzelnen Abstrichs wenig bis mäßig gut

Zytologie erkennt nur die Dysplasie (Krankheit) , nicht den HPV-Infekt (Risiko)

Abstrichqualität durch den Gynäkologen



Paradigmenwechsel in der Vorsorge ?

Evidenz von Zusatzuntersuchungen zur konventionellen Zytologie ?

HPV-Test (HTA, IQWiG) Kolposkopie (HTA)

Flüssigkeitszytologie (HTA)Immunzytologie (p16/ki 67, L1-Capsid)



Zusatzuntersuchungen im SCREENING zur Zytologie

Für HPV-Testung im Screening (bei Streckung der Intervalle 3-5 Jahre)

Aktuell: nein (HTA-Report, IQWiG)

Für Kolposkopie

Aktuell: nein (HTA-Report)



Die Testgüte der Zytologie (ROC/AUC)

Barrow et al. 2007



PALMS-Studie (Schmidt 2011) (p16/ki 67)in der Zytologie

Vergleich der Ergebnisse für Sensitivität und Spezifität der verschiedenen Testverfahren.

Die Sensitivität für die p16/Ki-67-Doppelfärbung ist deutlich höher als für den Pap-Test. Die Spezifität ist gleich groß.

Die Spezifität ist jedoch für den HPV-Test deutlich schlechter als für die p16/Ki-67-Doppelfärbung

Test Sensitivität Spezifitätp16/Ki-67 0,901 0,953Pap Test 0,664 0,954HPV Test 0,964 0,902



Zytologische Zusatzuntersuchung(Nachweis von L1-Kapsid als

Regressionsmarker

Nachweis von L1-Kapsid spricht für Regression bei LSIL/HSIL

Evidenz ?



Zusatzuntersuchungen zur Zytologie bei auffälligen Abstrichen

HPV-Abstrich: zugelassen (wird erstattet) Datenlage flau

Kolposkopie: Pflicht nach DGZ + AG-CPC(wird nicht erstattet)

Datenlage: gut für Erkennung der Lokalisation + CIN II/III , schlecht für CIN I



Zusatzuntersuchungen zur Zytologie bei auffälligen bzw. unklaren Abstrichen

Immunzytologie (p16/ki 67; L1)

Bei Pap III, Pap IIw, Pap IIID

Indikation bestimmt der Zytologe(wird erstattet für Pathologen, nicht für

zytologisch tätige Gynäkologen)

Datenlage: flau, Evidenzniveau gering



Ersatz der konventionellen Zytologie durch andere Methode ?

Flüssigkeitszytologie (LBC)

-angenehm in der Diagnostik-

-teuer--geeignet für automatisierte (+ Zusatz-)

Verfahren-

-Datenlage: Umstritten, ob effektiver als konv. Zytologie-



Aktueller Stand der Diagnostik in Deutschland

Im Screening Jährliche Zytologie

Bei auffälliger bzw. unklarer Zytologie HPV-Abstrich (zugelassen)

Immunzytologie (zugelassen für Pathologen)Kolposkopie (Pflicht, nicht für Pap IIw)



AQUA-Institut zur Konisation 2010- im Auftrag des GBA -

Liste verschiedener Indikatoren

Aufwertung der Kolposkopie bei der Indikationsstellung zur Konisation

Notwendigkeit der Differentialkolposkopie vor der geplanten Konisation bzw. Entscheidung gegen diese

(Kolposkopie nicht ausreichend)

Kolposkopie verhindert eine potentielle Überversorgung (overtreatment)

Histologiegewinnung nur über Kolposkopie möglich



AQUA Institut zur Konisation 2010 (im Auftrag des GBA) –- Statements (Auszug) zu -

Qualität der kolposkopischen Expertise flächendeckendDifferentialkolposkopie statt Kolposkopie

Sofortige Konisation bei Pap IIID bzw. CIN I obsoletZurückhaltung zur Konisation in der Adoleszenz

Konisation in der Schwangerschaft nur in AusnahmefällenKonus mit CIN I sollte nicht vorkommenKonisation unter kolposkopischer SichtMesserkonisation soll reduziert werdenHistologische Beurteilbarkeit des KonusQualität und Expertise des Pathologen

HPV-Test nach KonisationStellungnahme von R1 im Konus (CIN bzw. ACIS)



AQUA Institut zur Konisation 2010 (im Auftrag des GBA) –- Statements -

Qualität der kolposkopischen Expertise flächendeckend nicht gegeben



Lassen sich Inzidenz und Mortalität des Zervixkarzinoms reduzieren ?

Reduktion der Inzidenz: Theoretisch möglich um 95 %. Aktuell ca. 70%

1. Durch Beeinflussung der Teilnahmerate

2. Durch bessere Berücksichtigung der Anamnese



Lassen sich Inzidenz und Mortalität des Zervixkarzinoms reduzieren ?

Verbesserung der Abstrichtechnik (60-70% der übersehenen Karzinome)

Verbesserung der Labordiagnostik

Überarbeitung der München II Klassifikation ?



Lässt sich die Qualität der Zytologie verbessern durch die Abstrichtechnik?

Die Abstrichtechnik orientiert sich an den squamo-columnaren

Junctions (SCJ) und der Transformationszone (T-Zone) der

Zervix



An welcher Stelle der Zervix ensteht

An der Ektozervix?

In der Endozervix?

An der T- Zone?

An der congenitalen SCJ?

An der funktionellen SCJ?



HPV-Infektion und CIN

Die HPV-Infektion entsteht an der adulten SCJ

Sie entsteht nicht an der congenitalen SCJ



Abstrichtechnik

Der Abstrich orientiert sich an dem

Entstehungsort der HPV-Infektion und der CIN



Embryologie der T-Zone

Zylinderepithel

??

Kryptenöffnung

Plattenepithel



Wie verändern sich die SCJs und die T-Zone im Lauf des Lebens ?

Die congenitale SCJ verändert sich nicht im Lauf des Lebens. Sie ist angeboren und bleibt immer an der gleichen Stelle.

Die adulte SCJ ist ab der Pubertät einem stetigen Wandel unterzogen. Sie wandert an der Ektozervix Richtung inneren MM.

Die T-Zone ändert sich hierdurch und wird immer breiter (von 0 auf 2 mm in der Jungend bis auf 6 mm)



21. Jahrestagung der AG-CPC 2011 in Berlin

CIN II/III CIN II/III

CIN I CIN I

PEPE

PE PE

PEPE

ZECIN II

Inner border

Minor changes

Minor changes

ZE

Minor changes

Major changes

ZE

Vordere MML

Hintere MML

Konisat

Material und Methode



Kartographierung kolposkopischer und histologischer Befunde an Konisationspräparaten (Drechsler und Kühn 2011)

1 2

3 4 5 6

7 8 9 10

11 12

Vordere MML

Hintere MMLLediglich 1/3 aller Rasterflächen in einem Konus weisen CIN 2+ Befunde auf (72%



T-Zone und die Junctions

1. Junction und T-Zone sind nicht identisch2. Junction = Grenze T.Zone = Fläche3. Es gibt nur eine Junction bis zur Pubertät (congenitale)4. Nach der Pubertät gibt es 2 Junctions (congenitale Junction und adulte = funktionelle Junction)5. Mit zunehmenden Alter wird die T-Zone breiter6. Die T-Zone besteht primär nicht aus Plattenepithel, sondern aus Metaplasieepithel.7. Die adulte Junction ist in der Histologie immer erkennbar8. Die congenitale Junction ist vielfach in der Histologie (wie auch in der Kolposkopie)

nicht mehr auszumachen, da das Metaplasieepithel zu Plattenepithel ausreifen kann9. In der Histologie (wie auch kolposkopisch) kann man auf Grund sekundärer

Veränderungen gelegentlich auf die congenitale Junction schließen10. Die HPV-Infektion und die CIN entsteht nicht an der congenitalen, sondern an der

adulten Junction11. Wenn die CIN sich weiter ausbreitet, erfolgt dies vielfach nach lateral Richtung

congenitale Junction12. In diesem Fall nimmt die CIN aber nach lateral an Schwere ab 13. Wird die Zytologie bei einer CIN III nur an der congenitalen Junction abgenommen



Campus Mitte, Abteilung für Gynäkologie

0

13

25

38

50

o.PE. ZE minor major Ridge S. Inner B.

Lokalisation Kolposkopischer Befunde nach Rasterflächen

Anz

ahl d

er R

aste

rflä

chen

zentralperipher

Kolposkopische „major“ und „minor“-Befunde (getrennt nach Zentrum und Peripherie)

Grad 1 =minor

Grad 2 =major

I. Drechsler, W. Kühn 2011



Campus Mitte, Abteilung für Gynäkologie

0

10

20

30

40

abno

rmCIN

I

CIN II

CIN II

I

Met

apl.

foll.

Zerv.

AIM

Krypt

enb.

Leuk

oplak

ie

Erosio

,

Anz

ahl d

er R

aste

rflä

chen

zentralperipher

Histologischer Kryptenbefall der CIN (zentral versus peripher)

I. Drechsler, W. Kühn 2011



Aus welchem Grund langt es nicht, von der T-Zone abzustreichen?

adulte SCJ

T-Zone

Pap II

Pap IIID



Ridge sign (Grad 2)

aCIN III

W.Kü[email protected]

Die CIN weist immer verschiedene Schweregrade auf.Die CIN 2+ liegt überwiegend zentral, die CIN I peripher



Die CIN weist immer verschiedene Schweregrade auf.Die CIN 2+ liegt überwiegend zentral, die CIN I peripher

Major change Minor change



Die CIN entsteht an der funktionellen bzw. adulten squamo-

columnaren Junction (SCJ)

Wird ein Abstrich ausschließlich von einem gut sichtbaren Mosaik an der Ektozervix durchgeführt ohne die Zellen von der SCJ abzustreichen, kann ein evtl. vorhandenes invasives Zervixkarzinom übersehen werden.

Zytologische Diagnose:Pap IVa mit Ca in situ-Zellen

Falsch negativer zytol. Befund!

Invasives Ca



Therapie der Dysplasien

Kontrollen (wie oft?, wie lange?)

Konisation Messer

Konisation Schlinge (LLETZ)

Laservaporisation

Gewebeschonende Konisationstechniken bei jungen Frauen



Frühgeburtlichkeit nach Konisation hängt vom Konusvolumen und von der Konusdicke ab

Deutsche Daten: Sörgel, Hillemanns, 2011 Cichon, Kühn, Schneider 2011

RR > 3



Konisationstechniken

Wird zu viel konisiert ?Stimmt die Indikation ?Wie wird konisiert (Messer, LEEP, Laser) ?Was wird entfernt (gesamte T-Zone = LLEETZ oder nur die

CIN) ?Was geschieht mit den margins ? R0, R1 (für CIN 1; für CIN

2+) ? Sicherheitsabstand ? Beeinflusst die Konisation und Konisationstechnik die

Frühgeburtlichkeit ?Muss es sich immer um einen Konus (cone biopsy) handeln ?Oder langt eine „coin biopsy“ ?



(Small) Loop Excision Transformation Zone (LEETZ)+ Laservaporisation + Laserkonus

LOOP-Schnittrand

Laservaporisation

KleinesLaserkonisat



Kolposkopie-Nomenklatur Barcelona 2002 -Kurzfassung-

Minor changes: zartessigweißes Epithel zartes Mosaik zarte Punktuierung jodgelbe

Reaktion Major changes: intensive Essigreaktion grobes Mosaikl grobe Punktuierung atypische Gefäße jodnegative Reaktion

Weitere suspekte Befunde: Leukoplakie (Keratose) Erosio Ulcus irreguläre Oberfläche



Kolposkopie-Nomenklatur Rio 2011

Exakte topographische Angabe (Uhrzeit)

Zahl der Grad 1 und 2 –Befunde

Zahl der befallenen Quadranten

Größe der Befunde (Angaben in % zum Konus)



Kolposkopie-Nomenklatur Rio 2011

grade 1 (minor)

Thin aceto-white epithelium

Irregular, geographic border

Fine mosaic, fine punctation

grade 2 (major)

Dense aceto-white epithelium,

Rapid appearance of acetowhitening,

Cuffed crypt (gland) openings

Coarse mosaic, coarse punctuation,

Sharp border,

Inner border sign Ridge sign

Messung von Länge, Dicke und Zirkumferenz des Donnerstag, 3. Mai 2012


Wissenschaftliche Datenlage zur Kolposkopie

MetaanalysenStudien zur ReproduzierbarkeitKenntnis über Kolposkopiebefunde mit guter bzw. schlechter

Reproduzierbarkeit79% von major changes (Grade 2) weisen im Konus CIN2/3-

Herde auf (ridge sign 100%)ROC (CIN 1 versus CIN 3): 0,8 – 0,87Biopsie-Studien: Mehr als 1 Biopsie verbessert das ErgebnisUntersuchungen zur ErlernbarkeitIn USA und England: Empfehlungsgrade mit Oxford-Leveln CIN I in der Kolposkopie ist nicht zu diagnostizieren ! ACIS und Mikroinvasion ohne Evidenz



Testgüte KolposkopieROC-Curves

PSA (2-4 ng/ml): Prostatakarzinom 0,35 PSA (2-10 ng/ml): Prostatakarzinom 0,48

Transrektale Sonographie: Prostatakarzinom 0,87

PET: Ewing-Sarkom 0,82

Radiologie: Pneumonie 0,73

HPV Test: Abnorme Zytologie für CIN III 0,62

Kolposkopie: CIN II/III versus CIN I/normal* 0,82

0,82

Area under the curve (AUC)

0,5-0,6 0,6-0,7 worthless0,7-0,8 not good

0.8-0,9 good0,9-1,0 excellent



Kolposkopie-Empfehlungen der AG-CPC(Auszug)

Kolpokopie: keine Evidenz im ScreeningInaeqaute + auffällige Zytologie: Kolposkopie

Low grade Zytologie (LSIL, IIID) bzw. CIN I: Kontrolle nach 6 Monaten

Keine Konisation bei IIID bzw. CIN I

Auffällige Zytologie + Kolpo Grade 1: Kolposkopie + PEKeine Indikation zur Konisation ohne KolposkopieKonisation unter kolposkopischer Sicht (junge Frauen)

R1 im Konus: Keine Nachkonisation, sondern in 3 Mo. Kontrolle (außer ACIS)



Überarbeitung der Kolposkopie-Empfehlungen Okt. 2012 (DGGG)

Anpassung an die Kolposkopie-Nomenklatur Rio 2011 Grade 1, grade 2 Neue „major changes“ Ausdehnung der CIN (Metrik, Quadranten) Nicht allein „margins“ entscheidend, sondern Verhältnis von Konusvolumen zu Ausmaß der CIN II/III Neue Konisationstechniken (Vermeidung von

Frühgeburtlichkeit) Angleichung an zytologische Nomenklatur (München II,

Bethesda) Publikabilität (Überarbeitung von München II (DGZ)

bzw.Bethesda)Donnerstag, 3. Mai 2012


Zusammenfassung und Ausblick

Die Zytologie ist im Screening nach wie vor die Methode der Wahl

Bei auffälliger Zytologie ist die Kolposkopie die einzige Methode, die über die Lokalisation, Größe und Ausdehnung der Läsion eine Aussage treffen kann

Die Kolposkopie wird die Diagnostik und Therapie der CIN in Zukunft maßgeblich verändern (Voraussetzung: flächendeckend Kolposkopiker)

Diagnostische und therapeutische Fortschritte (z.B. molekulares Imaging, molekularer fingerprint) sind ohne Kolposkopie nicht denkbar

Die kolposkopisch gesteuerte Konisationstechnik kann die Rate der Frühgeburtlichkeit beeinflussen

Die anderen Methoden müssen noch auf den Prüftstand (industrieunabhängige Studien !, Erfüllung der WHO-Kriterien)

Bei auffälligen Abstrichen sind nach (inadaeqauter) Kolposkopie (10%) ggf. Zusatzuntersuchungen sinnvoll (HPV-Test, p16/ki 67)



Danke



Testgüte KolposkopieROC-Curves

PSA (2-4 ng/ml): Prostatakarzinom 0,35 PSA (2-10 ng/ml): Prostatakarzinom 0,48

Transrektale Sonographie: Prostatakarzinom 0,87

PET: Ewing-Sarkom 0,82

Radiologie: Pneumonie 0,73

HPV Test: Abnorme Zytologie für CIN III 0,62

Kolposkopie: CIN II/III versus CIN I/normal* 0,82

0,82

Area under the curve (AUC)

0,5-0,6 0,6-0,7 worthless0,7-0,8 not good

0.8-0,9 good0,9-1,0 excellent



16-jähriges Mädchen mit schmaler T-Zone


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