Warum diagnostizieren wir viele angeborene Immundefekte...

Warum diagnostizieren wir viele angeborene Immundefekte erst bei Erwachsenen? -wurde im Kindesalter nicht erkannt/verkannt -späte Manifestation

PID Leitsymptom: Pathologische Infektanfälligkeit AWMF-Leitlinie Diagnostik von primären Immundefekten“

„ELVIS“ als Akronym pathologischer Infektanfälligkeit

E Erreger („opportunistische“)

L Lokalisation (polytop, atypisch)

V Verlauf (protrahiert, rekurrent)

I Intensität (sog. „Major-Infektionen“)

S Summe

AMWF-Leitlinien

-  Inzidenz ca. 1/1000

-  2014 ca. 350 PIDs definiert, ca. 260 genetisch

-  manche nur Anfälligkeit für bestimmte Erreger

Primäre Immundefekte PID – seltene Erkrankungen?

PID – Klassifikation nach IUIS: 9 Hauptgruppen*

§  Combined immunodeficiencies (SCID, DOCK8 u.a.)

§  Well-defined syndromes with immunodeficiency (WAS, STAT3)

§  Predominantly antibody deficiencies (CVID u.a.)

§  Diseases of immune dysregulation (IPEX u.a.)

§  Congenital defects of phagocytes (CGD u.a)

§  Defects in innate immunity (MyD88 u.a.)

§  Autoinflammatory disorders (FMF u.a.)

§  Complement deficiencies (PNH u.a.)

§  Phenocopies of PID (somatische Neumutationen und Autoantikörper)

*Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies IUIS expert committee for primary immunodeficiency. Al-Herz W. et al. Front Immunol 2014

ESID-Register

Pat. A.S., geb. 1987

Anamnese seit Kindheit Ekzeme am ganzen Körper als Kind häufige bronchopulmonale Infekte häufig kutane Abszesse

IgE 2580 U/l Eosinophilie 12%

Immundefekt Ambulanz für Erwachsene

Pat. A.C., geb. 1991

Anamnese 2010 ITP 2014 Ekzem am ganzen Körper Warzen

IgE 6900 U/l CD4 T-Zellen 0,07/nl


Hyper IgE Syndrome

Autosomal-dominantes Hyper-IgE-Syndrom (2007) STAT3 loss-of-function Mutation Ekzeme, kutane Infekte, Pneumonien, Gesichtsdysmorphie Autosomal-rezessives Hyper-IgE (2009) Dock8 loss-of-function Mutation Ekzeme, Warzen, Herpes schwerer T-Zell-Defekt

Pathophysiologie STAT3-Defekt

pSTAT3

Kontrolle Patient

pSTAT3

Mutationen im Transkriptionsfaktor STAT3 führen zu gestörter Zytokinregulierung: -  Vermehrte TNFa, IFNg-Produktion -  Gestörte Th17 Differenzierung (Candida, Staph. aureus) -  Vermindertes IL21 unzureichende IgE Kontrolle

Hyper-IgE-Syndrome STAT3 DOCK8

Hyper IgE - Therapie

•  Prophylaxe: TMPS 960 tgl., Diflucan,

Valaciclovir, HPV-Impfung

•  IgG-Substitution bei bakteriellen Infekten

•  ggfs HSCT bei DOCK8

Pat. A.M., geb. 1951 - Erstvorstellung Feb 2012

Anamnese -  mehr als 15 Pneumonien -  in letzten 2 Jahren 4x stationäre Antibiotikatherapie -  bereits vor 40 Jahren Immunglobulinmangel festgestellt -  bei Infekten manchmal 5 ml Beriglobin i.m. erhalten

IgG 171 (700 - 1800 mg/dl) IgM 4 (40 - 230 mg/dl) IgA 6 (70 - 400 mg/dl)


Primäre Antikörpermangelerkrankungen

„Immunphänotyp“ Häufigkeit

Mangel aller 3 Ig-Hauptklassen und Fehlen von B-Zellen „Bruton Agammaglobulinämie“

1:100T

Mangel von IgG und IgA, zT. IgM und B-Zell-Reifungsstörung „CVID“

ca. 1:10T

IgG-Mangel geschätzt 1:20T IgA-Mangel 1:500 IgM-Mangel geschätzt 1:20T IgG-Subklassenmangel 1:100 Spezifischer Antikörpermangel (PcP) häufig Igl-Mangel bei syndromalen Erkrankungen (WAS) selten Igl-Mangel bei komplexen Erkrankungen (CFS) 0,1%

Common variable immune deficiency – CVID

• „peak“ Inzidenz 24. Lj •  heterogene Erkrankung Diagnosekriterien •  Mangel von IgG, IgA +/-IgM •  verminderte Impfantwort oder verminderte Gedächtnis B-Zellen + Infekte •  häufige Schleimhautinfekte •  invasive v.a. bakterielle Infekte oder

•  Autoimmunität •  granulomatöse Entzündungen •  Lymphoproliferation

erhöhtes Risko für Neoplasien

n= 52 CVID patients

„GARFIELD“ als Akronym gestörter Immunregulation

G Granulome („sarkoid-like lesions“)

A Autoimmunität (Autoimmun-Zytopenien, -Thyreoiditis, RA, u.a.)

R FI Rezidivierendes Fieber

E Ekzematöse Hautveränderungen

L Lymphoproliferation

D Darmentzündung

AMWF-Leitlinien

Pathomechanismus •  gestörte B-Zellreifung •  genetisch 25% monogen (B-Zellen TACI, CD19 u.a. T-Zellen: ICOS, CD40L, CTLA4 u.a.)

plasma cell

memory B-cell

naive B-cell

Background Common variable immune deficiency – CVID

IgD- IgM+ CD27+

IgD- IgMneg CD27+

Common variable immune deficiency – CVID

Rösel et al. JACI 2015

HC CVID1

10

100

1,000

10,000

***

HC CVID1

10

100

1,000

10,000

***

HC CVID1

10

100

1,000

10,000

***

HC CVID1

10

100

1,000

10,000***

HC CVID1

10

100

1,000

10,000***

HC CVID1

10

100

1,000

10,000***

Ex

vivo

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/ 100

,000

PB

MC

s

IgG IgM IgA

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PB

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Figure 5.

In vitro differentiation of memory B cells into Igl-secreting cells is partially preserved in many CVID patients

Therapie des Antikörpermangel

Immunglobulinsubstitution (IgG) •  absolute Indikation: IgG dauerhaft < 3-5g/l •  relative Indikation: vermehrte Infekte und IgG 5-7g/l •  spezifischer Ak-Mangel (spez. Pneumokokken-Polysaccharid-Ak) •  IgG-Subklassenmangel

Immundefekte bei Erwachsenen

0

5

10

15

20

25

0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84

i.v.

s.c.

Tage

IgG

-Spi

egel

im S

erum

[mg/

dl]

Pat. I.H., geb. 1987

Anamnese -  multiple Warzen Händen und Füßen seit 7. Lj -  häufige Herpesausbrüche im Gesicht -  Lymphödem beider Beine -  M. Bowen (in situ Plattenep.ca. HPV) mit 35J -  > 30 Erysipel, häufige Atemwegsinfekte


•  Mutation im Transkriptionsfaktor GATA2, wichtige Rolle in Leukopoese (2011) •  autosomal dominant, variable Ausprägung, auch asymptomatische Familienangehörige

GATA2-Defekt Phagozytenfunktionsdefekte

GATA2-Klinik

•  Neutropenie, Myelodsyplasie (hypozelluläres KM), erhöhtes AML-Risiko

•  Panlymphopenie, verminderte Monozyten und dendritische Zellen

•  Infekte: Erhöhtes Risiko insbesondere für HPV (Warzen,

Tumore), Herpes und atypische Mykobakterien, auch typische bakterielle Infekte

•  weitere Probleme:

Hörminderung, pulmonale Alveolarproteinose, Lymphödeme, Thrombosen, Fehlgeburten Mammakarzinom-Risiko, Endokarditis

GATA2- Therapie / Vorsorge

•  HPV-Impfung, Interferon-a bei HPV, Valaciclovir bei HSV, antibiotische Prophylaxe

•  Überwachung incl. KM und Zytogenetik, Lufu, Derma, Gyn-Vorsorge

•  Frühe HSCT wird diskutiert •  Screening auf GATA2 auch bei isolierter Neutropenie, CD4- Lymphopenie, MDS

Ursachen • GATA2 • DOCK8 • MagT1 • „hypomorphe SCID“ RAG1, ADA

Klinik opportunistische Infekte (Mykobakterien, Kryptokokken, PCP, Mykosen, EBV, HPV, auch bakterielle Pneumonien) Differentialdiagnose •  Infekt (HIV) •  Sjögren, SLE, Sarkoidose •  Lymphom •  Medikamententoxizität

Therapie PCP, Toxo, Pilz-Prophylaxe MagT1: Magnesium IgG Spez. Inhibitoren SCT

Differentialdiagnose CD4-Lymphopenie

CD4 < 0,3/nl > 3Monate

• PI3Kd

STAT 3 GOF in PID und LGL-Leukosen

STAT3 germline mutation STAT3 somatic mutation

Neutropenia 6/16 77%

Rheumatoid arthritis 20% 19-26%

splenomegaly 9/16 3%

Disease onset in

childhood

100% 3 case reports

Increase DN T cells 6/16 frequent

hypogammaglobulinemia 7/16 9 - 11%

T reg deficieny 6/7 unknown

Reduced switched

memory B cells

2/16 unknown

!

* Milner JD, Blood online Oct 30, 14

*









§  Complement deficiencies (PNH, MBL u.a.)



Pat. A.B., geb. 1991

Anamnese -  häufige Atemwegsinfekte -  häufig rezidivierender Herpes labialis und sakralis

Mannose bindendes Lektin MBL < 50, NB 100-4000 ng/ml


B. Hoffmeister • Immundefekte bei Erwachsenen

MBL= Mannose-bindendes Lektin Akut-Phase Protein aktiviert Komplementlyse

MBL-Mangel • genetische Variante bei ca. 5% der Bevölkerung •  erhöhtes Risiko für bakterielle und virale Infekte •  aber nicht immer symptomatisch

Therapie • Substitution bislang nur in klinischen Studien • „Intensivierte“ antibiotische Therapie

MBL-Mangel

10000

1000

100

10

group A patients group B patients healthy controls

MB

L (n

g/m

l)

(2)

(1) (1) (1)

(2) (2)

10000

1000

100

10


MB

L (n

g/m

l)

10000

1000

100

10


MB

L (n

g/m

l)

(2)

(1) (1) (1)

(2) (2)

MBL-Mangel: assoziert mit bakteriellen und viralen Infektneigung

Höflich C et al. Hum Immunology 2009

Immundefekte bei Erwachsenen

Sinnvolle Basisdiagnostik

–  Differentialblutbild –  Immunglobulinhauptklassen

•  IgG, IgM, IgA

–  Ferritin, Vitamin D, HbA1c, IgE

–  Gezielte Erregerdiagnostik bei rezidivierenden Infektionen, unüblichen Lokalisationen

Immundiagnostik •  IgG/A/M, Subklassen •  spez. Antikörper (PcP, HSV u.w.) •  MBL

•  Lymphozytendifferenzierung •  B-Zell-Differenzierung (CVID) •  T-Zell-Funktion (IFNg/IL-2, LTT)

•  Monozytenfunktion (TLR, Burst) •  Spezialdiagnostik (NK, TLR, Adhäsion etc) •  Genetik (Immun-Panel, NGS)

Zusammenfassung PID

•  Infektanfälligkeit Leitsymptom „ELVIS“ Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität

•  Erstmanifestation nicht selten erst bei Erwachsenen •  Viele seltene PID, aber:

Ø  Antikörpermangelerkrankungen häufig Ø  rekurrente AWI u.w. Ø  „GARFIELD“ Granulome, Autoimmunität, rez Fieber, Lymphoprol. Diarrhoen

Ø  IgG-Substitution und Antibiotika

Ø  CD4-Mangel: opportunistische Infekte

Ø  MBL-Mangel mild aber häufig 5%

•  bei PID-Verdacht initiale Immundiagnostik: Diff-BB, IgG/A/M •  Überweisung in PID-Zentrum •  zukünftig Genetik „Immunopanel“ für > 200 monogene Defekte

FIND-ID: Immundefektzentren für Erwachsene

Hamburg UKE Infektiologie

Hannover MHH Immunologie/Rheuma Krefeld Helios Kinderklinik Siegen St. Marienkrankenhaus

Frankfurt Kinderklinik Ulm Kinderklinik Freiburg CCI

Berlin - Charité Immunologie

Leipzig

- Praxis Immundefizienz - IDCL Klinikum St. Georg

Dresden Kinderklinik

Erlangen Immunologie/ Rheuma München Klinikum Rheumatologie

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