Wertigkeit der neuen Antibiotika bei MRE

FA für Innere Medizin

FA für Infektionskrankheiten

Hygienebeauftragter Arzt

Donauspital

Wien

Lewis Carroll & infectious dieseases

Red Queen hypothesis

Alice´s living croquet hypothesis

dh. egal wie viele AB es gibt, Resistenz ist schon da &

die Zukunft ist bei lebenden Mikroorganismen nicht vorhersehbar!

MRE = Multi Resistente Erreger

• PRSP

• VREF

• MRSA/E

• ESBL

• CRKP

• 4 MRGN

• Penicillin resistente Pneumokokken

• Vancomycin resistente Enterokokken

• Methicillin resistente Staphylokokken

• E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, …

• Carbapenem resistente K. pneumoniae, ...

• Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter

baumanii

MRE = Multi Resistente Erreger

• PRSP

• VREF

• MRSA

• ESBL

• CRKP

• 4 MRGN

• Penicillin resistente Pneumokokken

• Vancomycin resistente Enterococcen

• Methicillin resistenter Staphylokokken

• E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, …

• Carbapenem resistente K. pneumoniae, ...

• Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter

baumanii

Neue Neue AB

• Ceftarolin ZINFORO ®

• Ceftobiprol ZEVTERA ®

• Ceftazidim – Avibactam AVYZAC ®

• Ceftolozan – Tazobactam ZERBAXA ®

• Tedizolid SIVEXTRO ®

• Dalbavancin XYDALBA ®

• Oritavancin ORBACTIV ®

• Telavancin VIBATIV ®

Vancomycin

Mississippi Mud

Cephalosporine 5

• Ceftarolin ZINFORO ® Cefotaxim & MRSA

2-3 mal 600 mg

• Ceftobiprol ZEVTERA ® Cefepim & MRSA

3 x 500 mg

• Indikation CAP ?

• beide nicht ESBL

• beide unterdosiert

Linezolid versus vancomycin for skin and soft tissue infections Jirong Yue, Cochrane Wounds Group, 7 JAN 2016

Ein neues Oxazolidinon: Tedizolid

cfr: chloramphenicol-florfenicol resistance

1. Shaw KJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(12):4442-4447

2. Modifiziert nach: Locke JB, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(12):5337-43

Hydroxylmethylgruppe vermittelt

eine Aktivität gegen Linezolid-

resistente S. aureus Stämme, die

das cfr-Gen tragen.2

D-Ring bietet zusätzliche

Interaktionen mit der

Bindungsstelle im Ribosom, was

zu einer erhöhten Aktivität führt.1

Linezolid

Tedizolid

A-Ring B-Ring C-Ring D-Ring C-5 Gruppe

Überblick Phase 3 Studien ABSSSI

Frühes

Ansprechen

48-72 St.

Nach-

beobachtung

Tag 18-25

Nachbeobachtung

“End of

Therapy”

(EOT)

Tag 11

Linezolid

2x 600 mg

Tedizolid

1x 200 mg

Visiten

Langzeit Nach-

beobachtung

Tag 29-38

Safety Analyse

Tag 7

ESTABLISH = Efficacy and Safety of Tedizolid in Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections; IV = intravenous.

1. Prokocimer P, et al. JAMA. 2013;309:559-569. 2. Moran GJ, et al. Lancet Infect Dis. 2014:14:696-705.

Vergleich der Wirksamkeit einer 6-tägigen Therapie mit

Tedizolid mit einer 10-tägigen Therapie mit Linezolid

Comparison of Short-Course (5 Days) and Standard (10 Days) Treatment for

Uncomplicated Cellulitis

Arch Intern Med. 2004

Serial physician composite scores for cellulitis with 5 vs 10 days of therapy. Physician

composite score was a summation of 7 clinical indicators of cellulitis; maximum score 21

Neue GR+s

zB

• Telavanzin

VIBATIV ®

Beurteilung

• Wie Vanco & VRE, aber …

VRE bei HAP/VAP?

toxischer

- long QT

- Nephrotoxizität

- Sterblichkeit

- Labortests

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM329482.pdf

Neue GR+s

zB

• Oritavancin

Orbactiv ®

• Dalbavancin

Xydalba ®

Beurteilung

• Vanco & Teicoplanin

• 1 x Gabe = 2 Wochen Therapie

• Teicoplanin

• 1 x Gabe = 2 Wochen Therapie

Dorr, JAC 2005; 55 Supp S2:ii25

Blutkulturen …

in vitro Aktivität

MRSA - Empfindlichkeit DSP 2014

Cotrimoxazol Doxycyclin bei MRSA

Comparison of the Efficacy of Clindamycin and TMP-SMX in Patients with Uncomplicated Skin Infection.

Miller LG et al. N Engl J Med 2015;372:1093-1103.

Comparison of the Efficacy of Clindamycin and TMP-SMX

in Patients with Uncomplicated Skin Infection

neue Antibiotika …

• Ceftarolin

• Ceftobiprol

•

• Ceftazidim – Avibactam

• Ceftolozan – Tazobactam

• Tedizolid

• Dalbavancin

• Oritovancin

• Telavancin

Antibiotikum

Suszeptibilität (S) %S

(early/late) MHK50 (early) MHK50 (late)

MHK90

(early)

MHK90

(late)

Ceftolozan 0.5 1 2 4 95/96

Ceftazidim 4 8 64 128 75/70

Cefepim 8 8 32 64 63/60

Piperacillin/Tazobactam 4 4 128 128 87/84

Meropenem 0.5 0.5 8 16 86/82

• 100 P. aeruginosa Isolate von 50 Patienten mit Zystischer Fibrose (Spanien)

Zamorano et al. Clin Microbiol Infect. 2010;16:1482-7.

In Vitro Aktivität von Ceftolozan gegenüber

Pseudomonas aeruginosa Isolaten von Patienten mit

Zystischer Fibrose

Pseudomonas aeruginosa Resistenzmechanismen beeinflussen

minimal die Aktivität von Ceftolozan

MHK: minimale Hemmkonzentration

1. Takeda et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:826-30. 2. Crandon et al. Antimicrob Agents

Chemother. 2012;56:6137-46. 3. Davies et al. J Antimicrob Chemother. 2011;66:2298-2307. 4.

Livermore. Clin Infect Dis. 2002;34:634-40. 5. Riera et al. J Antimicrob Chemother. 2011;66:2022-7.

6. Zhanel et al. Drugs. 2007;67:1027-52.

0: kein Einfluss auf MHK im Vergleich zum Elternstamm +: 2-fache Erhöhung der MHK im Vergleich zum Elternstamm ++: 4-fache Erhöhung der

MHK im Vergleich zum Elternstamm +++: 8-fache Erhöhung der MHK im Vergleich zum Elternstamm ++++: >8-fache Erhöhung der MHK im

Vergleich zum Elternstamm

äußere

Membran:

Verlust des

Porins

β-Lactamase-

enzyme Efflux Pumpe Efflux Pumpe

OprD AmpC MexXY MexAB

Ceftolozan1 0 + 0 0

Ceftazidim2 0 ++++ 0 ++

Imipenem3-6 ++++ 0/+ 0 0

Meropenem3-6 +++ 0/+ 0 ++

Piperacillin/Tazobactam4 0 ++++ 0 +++

Cefepim4 0 +++ ++ ++

Aztreonam4 0 ++ 0 +++

Ceftolozan Tazobactam in vitro Februar & November 2016

Gramnegative resistent Amox Clav oder Pip Taz ± Cef 2 oder 3

Ceftolozan Tazobactam in vitro Februar & November 2016

Gramnegative Harnkeime resistent Amox Clav oder Pip Taz ± Cef 2 oder 3

MRGN Multi Resistente Gram Negative

Erreger

• Pseudomonas aeruginosa

• Acinetobacter baumanii

• Klebsiella pneumoniae

• …

Resistenz

Aktivität verschiedener β-Lactamase-Inhibitoren

Tazobactam erweitert das in vitro Spektrum von Ceftolozan gegen die meisten extended-spectrum β-

lactamase (ESBL)–positive Enterobacteriaceae1,2

1. Livermore et al. J Antimicrob Chemother. 2010;65:1972-4. 2. Titelman et al. Diag Microbiol Infect Dis. 2011;70:137-41. Drawz and Bonomo. Clin Microbiol Rev. 2010;23:160-201. 4. Jacoby and Munoz-Price. N Engl J Med. 2005;352:380-91. 5. Shahid et al. Crit Rev Microbiol. 2009;35:81-108. 6. Data on file, Cubist Pharmaceuticals. 7. Zhanel et al. Drugs. 2013;73:159-77.

β-Lactamase-Enzyme

AmpC CTX-M SHV TEM KPC MBL

Sulbactam3 -/+a + + + - - Clavulansäure4,5 - + + + - - Tazobactam3,6 - + + + - - Avibactam7 + + + + + -

neue Antibiotika …

neue Neue

• Ceftarolin

• Ceftobiprol

• Ceftazidim – Avibactam

• Ceftolozan – Tazobactam

• Tedizolid

• Dalbavancin

• Oritavancin

• Telavancin

neue Alte

• Colistin

• Nitrofurantoin

• Methenamin

• Terizidon

• Fosfomycin

• Azithromycin

• Rifampicin

• Sulbactam

• Mecillinam

Harnbefund

Kind 3 Jahre alt, Pyelonephritis …

Vorgehen bei MRE

1. Fakten - Check

Kolonisation-Infektion

Hygiene!

2. In vitro Austestung

MHK

Kombinationen

Alternative Substanzen

3. AB Applikation

IV – intrathekal – inhalativ – intraperitoneal

PD Optimierung, Dosissteigerung, Kombinationen

4. Neue AB verfügbar ?

Harnkultur

Therapie

mit

Penem

&

Chinolon

Blutkultur

Resistenz Virulenz

Erreger Invasivit

ät

Sterblichke

it

AB

Resistent

pyämische

Abszesse

Endokarditi

s

S. aureus +++ +++ - +++ +++

HA-MRSA + / ++ + ++ - +++ ? ? - +

CA-MRSA +++ ++ + + - +++ +

VRE - - ++ - -

ESBL E. coli HWI + ++ - -

MRE Klebsiellen ++ ++ +++ ++ ?

MR

Acinetobacter - - +++ - -

MR-

Pseudomonas + + +++ - -

(Piv-) Mecilinam – SELEXID®

• Amidinopenicillin

• Wirkspektrum

Enterobakterien

ESBL-Bildner

• Dosierung Kinder > 6 Jahre

3 x 200 mg bis 3 x 800 mg (!)

• KI – wie Penicilline

• Indikationen

akute Cystitis, Pyelonephritis; chronische oder rezidivierende

Harnwegsinfekte; postoperative Bakteriurie

symptomatische oder asymptomatische Bakteriurie in der

Schwangerschaft

Chinolone in der Pädiatrie

• Ciprobay Liquid 20-40 mg / kg KG (max. 1000 mg)

• Levaquin Syrup 10-20 mg / kg KG (max. 500 mg ?)

• Indikationen (Red Book 2006 - Auszug) Komplizierte HWI mit resistenten Erregern

Enteritides durch resistente Erreger

PO-Therapie für Pseudomonas-Infektionen (z.B. ...)

Anthrax-Prophylaxe

MDR-Mykobakterien

Allergie auf Alternativen

Nichtansprechen auf Standardtherapie

Nitrofurantoin

• Einnahme mit

Lebensmittel

Preiselbeersaft

• Pulver löslich in

Wasser, Milch, Fruchtsäften

infant formula

• nicht kombinierbar mit

Magnesium-hältige Antazida

Methenamin

• Darreichung als Kombination mit

Hippursäure oder

Mandelsäure

• Spektrum

Staphylokokken, Enterokokken

Enterobakterien, Pseudomonas

Mykobakterien

Candida

Terizidon®

Beschreibung

• Spektrum

Mycobacterium tub

Atypische Mycobact

E. coli, andere

Enterobakterien,

Pseudomonas

Enterokokken,

Staphylokokken

Indikationen

• Pulmonalen und

extrapulmonale

Tuberkulose

• akute und chronische

Harnwegsinfektionen,

Prostatitis

• Zur Prophylaxe bei

urologischen

Untersuchungen, bei

Dauerkatheterträgern.

Colistin / Polymyxin E (in vitro Polymyxin B)

• Sustanzgruppe

Lipopeptid

• Dosis

IV – 3 x 2-3 Mio IE

150.000-250.000 IE / kg KG

• NI

Creat 1,3-1,5 2 MIO 12 stündlich

Creat 1,6-2,5 2 MIO 24 stündlich

Creat >2,6 2 MIO 36 stündlich

• Nach Dialyse 1 MIO

• Inhalativ 2-3 x 0,5-2 MIO

• Intrathekal 1 x 40.000-250.000 IU, 2 x 125.000 bis 3x 1 MIO!

Pharmacokinetic Considerations regarding Tigecycline for Multidrug-

Resistant (MDR) Klebsiella pneumoniae or MDR Acinetobacter baumannii

Urosepsis

Burke A. Cunha in JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, 2009

High-dose tigecycline-associated alterations in coagulation parameters in critically ill

patients with severe infections International Journal of Antimicrobial Agents 45 (2015) 84–95

During the subsequent cultures, the last cultures positive for MDRAB in the case

group were at day 8.2 ± 6.4 after the index day, but were at day 21.5 ± 4.5 (p

<0.001) in the control group

Inhal. Dosierung 2 x 2 MIO IE

Experimental:

Amikacin fosfomycin inhalation solution

300 mg of amikacin 120 mg of fosfomycin

twice daily for 10 days

Neue AB

• Ceftarolin ZINFORO ®

• Ceftobiprol ZEVTERA ®

• Ceftazidim – Avibactam AVYZAC ®

• Ceftolozan – Tazobactam ZERBAXA ®

• Tedizolid SIVEXTRO ®

• Dalbavancin XYDALBA ®

• Oritovancin ORBACTIV ®

• Telavancin VIBATIV ®

• In the kill-curve studies

azithromycin and rifampin were rapidly bactericidal

sulbactam was more slowly bactericidal.

Trovafloxacin and doxycycline were bacteriostatic

None of the antimicrobials tested were bactericidal against

all strains tested

• The synergy studies demonstrated that the combinations of

sulbactam with azithromycin, rifampin, doxycycline, or

trovafloxacin were generally additive or indifferent.

Starttherapie wenn im Arztbrief steht …

MDR Acinetobacter

9 MIO IE Colistin &

9 gr Unasyn / 3 gr Combactam &

200 mg Tygacil / 500 mg Cubicin &

600 mg Rifampicin

… aber nur wenn der Patient krank ist !

Besonders „lustige“

Kombinationen

• Ertapenem & Meropenem

• Colistin & Daptomycin

MR-GN Definitionen

Nitrofurantoin (Furandatin®) • Wirkspektrum

Enterobakterien

Enterokokken

• Indikationen Zystitis

Prophylaxe Harnwegsinfektionen

Sanierung asymptomatische Bakteriurie vor Eingriffen

Helicobacter p. Eradikation ?

• Dosis 4 x 50-100 mg

1 x 50- 100 mg retard

Therapie 3-5mg/kg/KG in 2 ED

Prophylaxe 1mg/kgKG abends (ab 8. Lebenswoche)

4 MRGN IM DSP 2013-2015

4-MRGN non-Pseudomonas

Ausland

• Aserbaidschan

• Malta

• Philippinen

• Polen

• Rumänien

• Serbien 3x

• Türkei 2x

• Ungarn

• USA

Inland

• 8 Patienten

• mittel 5,5 Spitalsaufenthalte

• alle bei Aufnahme gescreent

• meist Harne oder Dekubitus

• 2/3 kurz darauf verstorben

AB für MRE

• MRSA, VREF

Zyvoxid, Cubicin, Tygacyl

Zinforo, Rokiprim, Rifoldin, Doxycyclin, Vancomycin, Teicoplanin

• MDR 3

Invanz, Meropenem

Tygacil, Fosfomycin, Nitrofurantoin

• MDR 4

Colistin

Zithromax, Rifoldin, Unasyn, Combactam

Nebulized and intravenous colistin in experimental pneumonia caused by

Pseudomonas aeruginosa

Quin Lu

Efficacy of High-dose Nebulized Colistin (3 x 5 MIO !!!) in Ventilator associated

Pneumonia Caused by Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and

Acinetobacter baumannii Qin Lu, Anesthesiology 2012

Harnbefund

MHK Werte

Hyper-Dosis-Therapie?

alternativer Einsatz von …

non-Pseudomonas 4 MRGN IM DSP

Erregerverteilung in vitro Resistenz

Colistin Dosierung

• Loading 9 Mio IE

• Erhalt 2 x 4-5 Mio IE

• ?

MRSA – 3 x BK & N/R-Abstrich

Ceftolozan/Tazobactam im Überblick

Klasse

Antipseudomonas Cephalosporin + β-Laktamase Inhibitor, Verhältnis 2:1

In vitro Aktivität

Pseudomonas aeruginosa

inkl. Stämmen, die gegen Caftazidim, Meropenem, Levofloxacin oder Piperacillin/Tazobactam resistent sind

Escherichia coli

inkl. ESBL-positive Stämme

Klebsiella pneumoniae

inkl. ESBL-positive Stämme

eingeschränkte Aktivität gegen grampositive Bakterien; nur bei: Streptococcus agalactiae Streptococcus intermedius Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae

eingeschränkte Aktivität gegen Anaerobier (nur bei Bacteroides fragilis)

keine Aktivität gegen KPC, MBL

Pharmakokinetik

lineare PK

gute Lungenpenetration

rasche Verteilung in das Gewebe

minimale Akkumulation

primär renale Exkretion

niedrige Plasmaprotein-Bindung (16-21%/30%)

keine signifikanten CYP450 Wechselwirkungen

Zugelassen für …

cIAI

cUTI

laufende Studie für nosokomiale Pneumonie

Dosierung

3 x 1,5-3 gr

Zhanel et al. Drugs. 2014;74:31-51.

Ceftolozan/Tazobactam im Überblick

Klasse

Antipseudomonas Cephalosporin + β-Laktamase Inhibitor, Verhältnis 2:1

In vitro Aktivität

Pseudomonas aeruginosa

inkl. Stämmen, die gegen Caftazidim, Meropenem, Levofloxacin oder Piperacillin/Tazobactam resistent sind

Escherichia coli

inkl. ESBL-positive Stämme

Klebsiella pneumoniae

inkl. ESBL-positive Stämme

eingeschränkte Aktivität gegen grampositive Bakterien; nur bei: Streptococcus agalactiae Streptococcus intermedius Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae

eingeschränkte Aktivität gegen Anaerobier (nur bei Bacteroides fragilis)

keine Aktivität gegen KPC, MBL

Pharmakokinetik

lineare PK

gute Lungenpenetration

rasche Verteilung in das Gewebe

minimale Akkumulation

primär renale Exkretion

niedrige Plasmaprotein-Bindung (16-21%/30%)

keine signifikanten CYP450 Wechselwirkungen

Zugelassen für …

cIAI

cUTI

laufende Studie für nosokomiale Pneumonie

Dosierung

3 x 1,5-3 gr

Zhanel et al. Drugs. 2014;74:31-51.

Aktivität verschiedener β-Lactamase-Inhibitoren

Tazobactam erweitert das in vitro Spektrum von Ceftolozan gegen die meisten extended-spectrum β-

lactamase (ESBL)–positive Enterobacteriaceae1,2

1. Livermore et al. J Antimicrob Chemother. 2010;65:1972-4. 2. Titelman et al. Diag Microbiol Infect Dis. 2011;70:137-41. Drawz and Bonomo. Clin Microbiol Rev. 2010;23:160-201. 4. Jacoby and Munoz-Price. N Engl J Med. 2005;352:380-91. 5. Shahid et al. Crit Rev Microbiol. 2009;35:81-108. 6. Data on file, Cubist Pharmaceuticals. 7. Zhanel et al. Drugs. 2013;73:159-77.

β-Lactamase-Enzyme

AmpC CTX-M SHV TEM KPC MBL

Sulbactam3 -/+a + + + - -

Clavulansäure4,5 - + + + - -

Tazobactam3,6 - + + + - -

Avibactam7 + + + + + -

Ceftolozan Tazobactam in vitro bei 4 MRGN DSP 2016, 29 Isolate, empfindlich 1mcg

#

# #

# Anzahl Erreger mit MHK 1,5

resistente Keime

Therapie

• Claforan hilft nicht …

Harnkultur

Nitrofurantoin

• NICHT bei Fieber

keine Gewebespiegel

• NICHT bei Kreatinin > 2-2,5

wird im Harn nicht ausgeschieden

• „toxisch“ (nur) bei Langzeitgabe

• Indikationen z.B.:

akute Cystitis

Prophylaxe vor Urologie

Fosfomycin / Monuril®

• Spektrum

MRSA

ESBL

Enterobakterien

(Pseudomonas)

• Dosierung

Unkompliziert Single shot 3 gr

Kompliziert 3 gr jd. 2. Tag

Prophylaxe 3 gr / pro Woche – alle 2 Wochen

Nitrofurantoin

• Indikationen Zystitis

Prophylaxe Harnwegsinfektionen

Sanierung asymptomatische Bakteriurie vor Eingriffen

Helicobacter p. Eradikation ?

• Dosierung Akuter Infekt 5-7 mg/kg KG, 2x100 mg / Tag

Prophylaxe 1-2 mg/kg KG, 50-100 mg / Tag

Enhanced activity of antibiotic combinations against multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii: in vitro and clinical

evidence.

Rahal J J Clin Infect Dis. 2006;43:S95-S99

Kombinationen

neue Antibiotika …

neue Neue

• Ceftarolin

• Ceftobiprol

• Ceftazidim – Avibactam

• Ceftolozan – Tazobactam

• Tedizolid

• Dalbavancin

• Oritavancin

• Telavancin

non-Pseudomonas 4 MRGN IM DSP

Erregerverteilung in vitro Resistenz