Wiederkehrende Clostridium

difficile Infektion (rCDI): Therapie,

und Risikofaktoren

aoUniv.Prof.Dr. Christoph Högenauer

Klin.Abt. für Gastroenterologie und Hepatologie

Universitätsklinik für Innere Medizin

Medizinische Universität Graz

Clostridium difficile

• Toxinproduzierende Stämme lösen Colitis aus

– Toxin A (Endotoxin)

– Cl-Sekretion

– Proinflammatorisch

– Toxin B (Zytotoxin)

– Alteration des Zytoskeletts

Allerberger F & Indra A In Högenauer. C. Clostridium-difficile-Infektion –

Prävention, Diagnose, Therapie.-UNI-MED, 2013

C. difficile Infektion (CDI) – Klinischer Verlauf

• Asymptomatischer Träger

– 3 % Erwachsene, > 90% bei Neugeborgene

• Unspezifische Colitis ohne Pseudomembranen

• Pseudomembranöse Colitis (PMC)

• Schwere/fulminante C. difficile Colitis

• Rezidivierende C. difficile Colitis (10-30%)

Risikofaktoren für die C. difficile Infektionen

Exposition zu

C. difficile

Sporen

Dysbiose,

Gestörte

Kolonisierungs-

resistenz

Verminderte

Antikörper-

bildung gegen

Toxin A/B

CDI

Indirekte (Immun-mediierte)

Kolonisierungsresistenz

Buffie CG et al. Nature Reviews Immunology 2013

Direkte Kolonisierungsresistenz

Buffie CG et al. Nature Reviews Immunology 2013

Antikörperbildung und Erkrankungsrisiko für CDI

Antibiotic

treatment

Treatment 20-35% 65-80%

40-60% 40-60%

Patient

Disruption of normal enteric biota

Acquisition of toxigenic Clostridium difficile

C. difficile diarrhea

Asymptomatic

C. difficile

colonization

(carrier state)

Low likelihood of C. difficile diarrhea

Decreased risk of recurrent C. difficile diarrhea after treatment

Increased risk of recurrent C. difficile diarrhea after treatment

SoC therapy:

Metronidazole

Vancomycin

Fidaxomicin

Good antitoxin antibody response

Poor antitoxin antibody response

Good antitoxin antibody response

Poor antitoxin antibody response

Kyne, et al. NEJM, 2000 Kyne et al, Lancet, 2001

Leav, et al. Vaccine. 2010

Adapted from Poutanen and Simor, 2004

Antitoxin Antikörper

verhindern die C. difficile

Erkrankung und das Rezidiv

Dysbiose bei C. difficile Infektionen

Chang JY et al. J Infect Dis 2008

Abnahme der Anzahl an Bakterienarten (Richness)

Veränderung in der Zusammensetzung

der Darmflora

Mikrobiom-Risikofaktoren für Rezidiv einer

C. difficile Infektionen

Khanna S et al. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44: 715–727 n = 88 (22 mit Rezidiv)

Risikofaktoren für C. difficile Infektionen

• Antibiotikatherapie (vor allem Clindamycin,

Breitspektrum-Penicilline und –Cephalosporine,

Fluorochinolone der 3ten und 4ten Generation)

• Hospitalisierung

• Alter >65 Jahre

• Schwere, zugrundeliegende Erkrankung

• Reduzierte Magensäureproduktion (PPI)

• Enterale Ernährung (NGS)

• Gastrointestinale Operationen

• Immunsuppression/Chemotherapie

• Cl. difficile Infektionen können auch ohne Vorhandensein

eines der Risikofaktoren auftreten!

Risikofaktor Antibiotikatherapie

• Hohes Risiko

– Clindamycin, Breitspektrum-Penicilline und –Cephalosporine,

Chinolone

• Moderates Risiko

– Andere Penicilline, Makrolide, Trimethoprim +/- Sulfamethoxazol

• Geringes Risiko

– Aminoglykoside, Metronidazol, Glykopeptide, Rifampicin,

Tetrazykline, Carbapeneme

• Dauer der Antibiotikatherapie erhöht Risiko!

Österreichischer

CDI Konsensus

2014

Leffler & Lamont,

N Engl J Med

2015;372:1539-

48

Hypervirulente Stämme

• Ribotyp O27 / NAP 1

– Epidemisches Auftreten in Nordamerika und Europa

• Höhere Infektionsrate (bis zu 50% der Isolate)

– Sporadisches Auftreten

– Schwerer Verlauf

• Mortalität: 7% vs. 1%

• Vor allem bei älteren Patienten

– Häufig nach Chinolon-Therapie

• Andere hypervirulente Stämme: z.B. Ribotyp O78 und O176

– Ursprünglich in den Niederlanden beobachtet (4% Mortalität)

– Reservoir: u.a. Tiere

– Klinisch ähnlich Verlauf wie bei Ribotyp O27

Warney et al Lancet 2005, Mc Donald LC et al NEJM 2005, Loo VG et al NEJM 2005; Goorhuis et al. CID 2008

Warney et al Lancet 2005, Mc Donald LC et al NEJM 2005, Loo VG et al NEJM 2005

Hypervirulente Stämme

Assoziation von CDI mit Mortalität

Dubberke ER, et al. Emerg Infect Dis 2008;14:1031–8.

• 38% der Patienten mit CDI starben innerhalb von 180 Tagen nach Spitalsaufnahme im

Vergleich zu 12% der Patienten ohne CDI

Kaplan–Meier Überlebenskurve für Kohorte (n=18,050) bei

Patienten mit und ohne CDI

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Time since hospital admission (days)

Cu

mu

lative

su

rviv

al

Keine CDI

CDI

Log-rank p<0.001

0 30 60 90 120 150 180

CDI assoziierte Mortalitätsraten in Europa

Wiegand PN, et al. J Hosp Infect 2012;81:1–14.

Daten eines systematisch Reviews zeigte eine Schwankung der

30-Tages Mortalität durch CDI zwischen 3–30%

Mittlere 30 Tages Mortalitätsraten bei

Patienten mit nosokomialer CDI 45

40

35

20

10

0

30

-day m

ort

alit

y (

%)

25

30

15

5

14% 16%

14%

3%

16%

7%

15%

22%

9%

20%

30%

Rekurrierende C. difficile Infektion ist mit

erhöhter Mortalität assoziiert

M.A. Olsen et al. Clin Microbiol Infect 2015; 21: 164-170 Taori S. J Med Microbiol. 2013; 62:1468

Studie Zeitpunkt Mortalität

rCDI (%)

Mortalität

CDI (%)

P value

Taori

et al.

365 d 16% 1% < 0,001

Olsen

et al.

180 d 36% 26% < 0,001

rCDI; rekurrierende CDI

CDI; nicht rekurrierende CDI

Risiko für rekurrierende C. difficile Infektionen

Rekurrierende Infektion sind nicht durch Antibiotikaresistenz der C. difficile Stämme bedingt sondern durch Veränderungen der intestinalen Mikrobiota und mangelnde Antikörperbildung gegen C. difficile und dessen Toxine

McFarland LV, et al. Am J Gastroenterol. 2002:97:1769-1775.

McFarland LV, et al. JAMA. 1994;271:1913-1918

Risikofaktoren für rekurrierende

C. difficile Infektionen

• Fortführung der Antibiotikatherapie

• Alter >75 Jahre

• Niereninsuffizienz

• PPI – Therapie

• Immunsuppression

• Hypervirulente Stämme (O 27)

• Chronisch entzündliche Darmekrankung

Therapie und Prophylaxe des Rezidivs bei Clostridium difficile

Regime Dauer (Tage) Kommentar

Vancomycin 4 x 125-500mg/d p.o.

10-14 bei erstem Rezidiv

Fidaxomicin 2x200mg/d p.o.

10 Therapiealternative, geringere Rezidivraten, Daten nur für 1. Rezidiv

Vancomycin „pulse & taper“ 4 x 500mg/d 4 x 250mg/ jeden 2. Tag 4 x 250mg/ jeden 3. Tag 4 x 250mg/ jeden 4. Tag 4 x 250mg/ jeden 5. Tag danach 4 x 250mg (nur einen Tag)

Tag 1-10

Tag 11-18 Tag 19-26 Tag 28-36 Tag 37, 42

am Tag 48, 55, 63, 72, 82

ab dem 2ten Rezidiv, aufwendiges Therapieschema auf Compliance achten

Vancomycin 4 x 250-500mg/d p.o anschl. Rifaximin 3x400mg/d

10 14

ab dem 2ten Rezidiv

Vancomycin 4 x 250-500mg/d p.o + Saccharomyces boulardii 2x500mg/d

14 ab dem 2ten Rezidiv

Bezlotoxumab 10mg/kg KG 1 Einmalige Gabe des Antikörpers zusätzlich zu Standardantibiotikum

Fäkale Mikrobiotatransplantation von gesunden Spender

1 Bei fehlendem Ansprechen auf andere Therapien in Zentren

Rezidivraten nach CDI Therapie

Vancomycin - Metronidazol

Stevens VW et al. JAMA Intern Med 2017;177:546-553

Rezidivraten nach CDI Therapie

Vancomycin - Fidaxomicin

Louie et al. NEJM 2010; 2011;364:422-31

Saccharomyces boulardii in Kombination mit Vancomycin bei rezidivierender

Clostridium difficile Colitis

Surawicz CM et al. Clin Inf Dis 2000, 31:1012-7

n=32

• Nur Unterschied nach high dose

Vamcomyin 2g/d

• Kein Unterschied mit Metronidazol

Rifaximin (1200mg) für 20 Tage nach Standardantibiotika- therapie zur Verhinderung eines Rezidivs bei CDI

Garey KW et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 2850–2855

Major G et al. UEGW 2017 P0423

CDI Rezidiv:

Placebo: 11 of 35 (31%)

Rifaximin: 5 of 33 (15%)

(P=0,11)

CDI Rezidivraten mit Bezlotoxumab

Humanisierter Antikörper gegen Toxin B

16,5%

26,6%

0

5

10

15

20

25

30

35

Bezlo Placebo

Subje

cts

with C

DI

Recurr

ence (

%)

n 129 129

206

p<0.001

N=781 N=773

Primärer Endpunkt, ITT, MODIFY pooled analysis

Woche 12

Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017;376:305-17

Bezlotoxumab:

Toxin B-Ak

Zeit bis zum Auftreten des Rezidivs

der C. difficile Infektion nach Bezlotoxumab

No. at Risk: Kaplan Meier Estimates (95% CI)

Cu

mu

lative

In

cid

en

ce

of C

DI R

ecu

rre

nce

MODIFY I + II, ITT Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017;376:305-17

% P

atients

with C

DI

Recurr

ence

N:

Subgruppen mit erhöhtem Rezidivrisiko

der C.difficile Infektion

Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017;376:305-17

Woche 12, MODIFY I + II; ITT

% P

atients

with

CD

I R

ecurr

ence

N:

Effekt von Bezoltoxumab bei einzelnen Subgruppen

in Bezug auf das C. difficile Rezidiv

Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017;376:305-17 Woche 12; MODIFY I + II; ITT

Bezlotoxumab Placebo (N = 786) (N = 781)

4 weeks following infusion % patients

One or more adverse events (AE) 61.7 61.2

Drug-related AE 7.5 5.9

Serious AE 19.8 21.4

Serious & drug-related AE 0.5 0.3

Deaths 4.1 4.1

Study medication discontinued due to AE 0.1 0.0

Infusion-specific reaction, in first 24 hrs 10.3 7.6

12 weeks following infusion

Serious AE 29.4 32.7

Deaths 7.1 7.6

28

Selected AEs in the as-treated populations

in both trials in %: Bezlo vs. Placebo

Wilcox MH et al. N Engl J Med 2017;376:305-17

Daten zur Therapie der rekurrierenden CDI mit Vancomycin (n=163)

1. 1-2g/d Vancomycin

2. 1g/d Vancomycin

3. 2g Vancomycin

4. tapered Vancomycin

5. pulsed Vancomycin

6. 1g/d Metronidazol

7. 1.5g/d Metronidazol

8. 2g/d Metronidazol

9. Verschiedene Schema

McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97:1769 –1775

Fäkale Mikrobiota Transplantation (FMT)

• Definition: Übertragung von Stuhl und damit vornehmlich

Stuhlbakterien eines Gesunden in den Darm eines

Erkrankten

Fäkale Bakterientherapie, Stuhltransplantation

• Ziel: Wiederherstellung eines gestörten intestinalen

Mikrobioms (Darmflora) – Behandlung einer Dysbiose

Wirkungsmechanismen der FMT

Kelly CR et al. Gastroenterology 2015;149:223–237

Wirksamkeit FMT bei rekurrierender

C. difficile Infektionen

• Review Artikel 2017

– 37 Studien

– 7 randomisierte kontrollierte Studien

• Deutlich besseres Ansprechen im Vergleich zu Vancomycin (RR 0,23)

• Heilungsrate 92% (95%CI 89%-94%)

• Bei schwereren Verläufen wiederholte Gabe notwendig

• Besseres Ansprechen bei Verabreichung im unteren GI Trakt als im

oberen GI Trakt 95% vs 88%

• Kein Unterscheide zwischen frischen und gefrorenem Stuhl

• Nebenwirkungen gering und selten

– Cave Aspirationen bei Applikation im oberen GI Trakt

Quraishi MN et al. Aliment Pharmacol Ther 2017 Sep;46(5):479-493.

Frühzeitige fäkale Mikrobiota Transplantation (FMT)

bei CDI durch Ribotyp O27

• Höhere CDI assoziierte Mortalität bei C. difficile Ribotyp O27

• O27 Ausbruch in Frankreich

– FMT nach 3ter Episode der CDI

– Frühzeitige FMT nach 1ter Episode zusätzlich zum Antibiotikum

Laglier JC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015; 34:1597–1601

Frühe FMT: 3/16 (19 %)

Standard FMT: 29/45 (64 %)

Mortalität

Fäkale Mikrobiota Transplantation (FMT) mit Klysma

versus Vancomycin taper bei rekurrierender CDI

• Weitere retrospektive Studie zeigte Heilungsraten zwischen 61-81%

mit Vancomycin pulse & taper bei rCDI

Hota SS et al. Clinical Infectious Diseases 2017;64:265–71

Sirbu BD et al. Clinical Infectious Diseases 2017;65:1396-99

FMT bei schwerer CDI

• 21j Mann mit Zystischer Fibrose und CDI nach

Antibiotikatherapie für Lungeninfektion

• Kein Ansprechen auf Vancomycin >72 h

– Zeichen einer Peritonitis und Ileus

• FMT über Koloskop in das Sigma

• Deutliche Verbesserung der CDI nach 1 Tag,

Spitalsentlassung nach 21 Tagen

Bauchinger S, Hoffmann KM, Krause R, Högenauer C et al. ÖGKJ 2013

Zeitschrift für Gastroenterologie 2014;52:1485-92

Kosten durch Hospitalisationen von

C. difficile Infektionen in den USA

Peery AF et al. Gastroenterology 2015;149:1731-1741

C. difficile Leber Erkrankungen

Einhaltung der Therapieempfehlungen

für CDI und Einfluss auf Mortalität

Patel I et al. J Antimicrob Chemother 2017; 72: 574–581

90 Tage CDI induzierte Mortalität

230 Patienten, retrospektive Datenanalyse

Zusammenfassung

• Rekurrierende C. difficile Infektion betrifft bis zu ⅓ aller

Patienten

• Risikofaktoren: u.a. höheres Alter, Immunsuppression

hypervirulente Stämme (O 27), Fortführung der AB-

Therapie

• Prophylaxe und Therapieoptionen

– Spezielle Vancomycin Therapieschemata (V. + Saccharomyces

boulardii; V. gefolgt von Rifaximin; V. pulse & taper)

– Fidaxomicin

– Bezlotoxumab (Antikörper gegen Toxin B)

– Fäkale Mikrobiotatransplantation

Vielen Dank für Ihre

Aufmerksamkeit!