Wirkspektren wichtiger Antibiotikagruppen · 04.12.2014 1 Wirkspektren wichtiger Antibiotikagruppen...

04.12.2014

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Wirkspektren wichtiger Antibiotikagruppen

Ivo SchmeroldVormals Institut für Pharmakologie und ToxikologieDepartment für Biomedizinische Wissenschaften

Veterinärmedizinische Universität Wien

Fortbildungsveranstaltung

„HAPO-Zusatzqualifikation“

Österreichische TierärztekammerWien, 29.11.2014

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Antimikrobielle Wirkstoffklassen für die Behandlung von Nutztieren

• Sulfonamide/Diamino-pyrimidin-Derivate

• Penicilline

• Cephalosporine

• Fluorchinolone

• Makrolide

• Fenicole

• Tetracycline

• Pleuromutiline

• Lincosamide

• Aminoglycoside

• Novobiocin

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Angriffspunkte antibiotischer Wirkstoffe

ß-Laktam-AB

DNA RNA

Protein

TH4-Fols.-

Synthese

Sulfonam.

Trimetopr.Gyrase-Hemmer

Nitrofurane

NitroimidazoleAminoglykoside

Tetrazykline

Amphenicole

Makrolide

Lincosamide

Zellwand

Zellmembran

Ansa-mycine

Weiße Unterlegung/dünne Umrahmung: bakterizide Wirkung

Dunkle Unterlegung/dicke Umrahmung: bakteriostatische Wirkung

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• β-Lactam-Antibiotica

• Penicilline

• Cephalosporine

• Monobactame

• Carbapeneme

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β-Lactam-Antibiotica

• Penicilline• Benzylpenicillin

• Ampicillin

• Amoxycillin

• Carbapeneme

• Monobactame

• Cephalosporine• Cefacetril

• Ceftiofur

• Cefquinom

• Cefovecin

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Eigenschaften der6-Aminopenicillansäure (I)

• in wässrigem Milieu pH-abhängig instabil, bes. im sauren Bereich

• Nach Spaltung des beta-Lactamringes Ausbildung einer weiteren COO-Gruppe = Penicilloinsäure, Säureamidbildung (=kovalente Bindung) mit Proteinen möglich (immunogenes Penicilloat-Protein-Konjugat), Allergisierung

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Eigenschaften der 6-Aminopenicillansäure (II)

• COOH-Gruppe am Thiazolring: Salzbildung Na+, K+, Esterbildung mit Basen

• Struktur des Substituenten an der Aminogruppe der6-Aminopenicillansäure bestimmt pharmakokinetischeEigenschaften (pH-Stabilität, Wirkungsdauer) und Breite des Wirkungsspektrums

• Resistenzproblem: bakterielle Penicillinasen(β-Lactamasen) spalten β-Lactamring (wie saurer pH)

• Stabilisierung durch sperrige Seitengruppen möglich: sterische Hinderung (Methicillin)

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Durch Substitution können die Eigenschaften des Penicillins geändert werden:

• Wirkungsmaßstab ist die Eigenschaft des natürlichen Penicillins: Benzylpenicillin

• Biosynthetische Abwandlung durch Zugabe von Precursor zu Nährmedium der Pencillin-Schimmelpilze

• Säurestabilität: orale Penicilline (Penicillin V) • Penicillinaseresistenz: Staphylokokken wirksam

(Oxacillin, Methicillin) • Breitband-Penicilline: Wirksamkeit im gramneg.

Spektrum (Ampicillin)• Depot-Penicilline: 24 h bis Wochen wirksame Spiegel

(Procain-, Benzathin-, Clemizol-Salze)

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Wirkungsmechanismus der Penicilline

• bactericid durch Hemmung der Zellwandbiosynthese; sekundäre Baktericidie gegenüber proliferierenden Keimen! Osmotisch bedingter Zelltod.

• Penicillin-empfindliches Element der Zellwand: Murein (Peptidoglycan). Murein-Synthese wird gestört.

• Angriffspunkt: Transpeptidasen, Carboxypeptidasen• Transpeptidasen sind für die Bakterienzellwandsynthese

erforderlich (auch Murein, Glycin und N-Acetylglucosamin)

• wenn Proliferationsphase gehemmt wird (durch bakteriostatische AB) kann Penicillin nicht wirken

• Eukaryonten haben keine biochemische Struktur, welche der Bakterienzellwand gleicht, daher unempfindlich

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Angriffsorte der β-Lactam-AB

• Hemmung der Transpeptidase aufgrund einer Strukturanalogie mit terminalen D-Alanyl-D-Alanin, an welches das Enzym bindet, um D-Alanin abzuspalten

• Penicillin besetzt die Bindungsstelle am Enzym für die Aminosäureverknüpfung (irreversible Hemmung)

• dadurch Störung der Quervernetzung der Polysaccharidketten des Mureins

• Interaktion mit weiteren Penicillin-bindenden Proteinen:

z. B. Carboxypeptidase, Endopeptidase

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Transpeptidasenhemmungdurch Penicillin

11Modifiziert nach: Mutschler Arzneimittelwirkungen, WVG, 2013

Neben-/Wechselwirkungen der Penicilline

• allergische Reaktion

• Neurotoxizität (hohe Dosen erforderlich)

• Hyperkaliämien nach hoch dosierten Gaben von K-Salzen der Penicilline

• Wirkungsabschwächung mit Bakteriostatika-Kombinationen

• galenische Inkombatibilitäten(z.B. mit Sulfonamiden)

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Penicilline

• Benzylpenicillin und Salze

• Isoxazolylpenicilline

• Aminopenicilline

• Phenoxypenicilline

• Carboxypenicilline

• Acylamino-Ureidopenicilline

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Penicillingruppen (I)

• Benzylpenicillin

• Depot-Penicilline

• Procain-Penicillin G

• Clemizol-Penicillin G

• Benzathin-Penicillin G

• Oralpenicilline

• Phenoxypenicilline (z.B. Penicillin V)

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Penicillingruppen (II)

• Breitband-Penicilline• Aminopenicilline

• Ampicillin, Amoxicillin

• Acyl-Aminopenicilline• Mezlocillin (ähnl. Spektrum Ampicillin), Azlocillin

(Pseudomonas aeruginosa)

• Neuere Penicilline• Piperacillin, Apalcillin (Pseudomonas aeruginosa),

Säure-, Penicillinase-labil

• Carboxypenicilline

• Penicillinase-stabile Penicilline• Isoxazolylpenicilline

• z.B. Methicillin, Oxacillin, Cloxacillin15

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CH3

CH3

CH3COOH

NH

C

O

O

NN

O

S

Oxacillin

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Wirkort der ß-Lactamasen

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Penicillin G und seine Salze (II)

• natürlich vorkommend (Penicillium notatum)• Seitenkette: Phenylessigsäure• K+-, Na+-, Procain-, Benzathin-Salze• Säurelabil• Anreicherung in der Niere;

Gewebespiegel < Blutspiegel• kurze HWZ: 40 min (Mensch)• Verteilungsvolumen: 0,3 - 0,5 l/kg• Blut-Hirnschranke wird nur bei Menigitiden

überschritten

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Antibiotikagruppe: Penicilline

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Beispiele Applikation Wirkspektrum

BeispieleBemerkung

Penicillin G(Benzyl-P.)

Parenteral, intramammär

Grampositive Keime; Streptokokkken,Pneumokokken, Pasteurella multocida,

Corynebakterium, Actinomyces, Fusobakterien,

Unsicher: St.

aureus, E. coli

Proteus, Listerien, Clostridien

Penethamat-hydrojodid

i.m. Streptokokken,Staphylokokken(keine β-Laktamasbildner)

Parenterale Mastitis-Therapie

Procain-Benzylpenicillin

i.m., s.c., intramammär

wie Penicillin G Procainsalz des Benzylpenicillins; Depotwirkung

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Phenoxypenicilline (Oralpenicillin)

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Wirkstoff-

Beispiele

Applikation Wirkspektrum

BeispieleBemerkung

Phenoxy-methylpenicillin

p.o. Grampositiv;

Clostridium

perfringens

Enteritis - Huhn

Pheneticillin, Propicillin, Azidocillin

Keine Veterinärarznei-spezialitätenzugelassen

Isoxazolylpenicilline(Penicillinase-feste Penicilline)

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BeispieleBemerkung

Cloxacillin i.u., intramammär, Augensalbe

β-Laktamase-

positive

Staphylokokken,A. pyogenes

Mastitiden, Trockenstehperiode;Kombinations-präparate mit Ampicillin

Oxacillin

Dicloxacillin

Keine Vet.-Arzneispezialitätzugelassen

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AminopenicillineBreitspektrumpenicilline

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BeispieleBemerkung

Ampicillin p.o. (nicht Wdk. undPfd.), i.m., s.c., i.u., intramammär

grampositive

und –negative

Keime

Resistent: Pseudomonas

aeruginosa,

Klebsiellen, Proteus-Stämme

Amoxicillin p.o. (nicht Wdk. undPfd.)

grampositive

und –negative

Keime

Β-Lactamasen-

bildner

Resistent: Pseudomonas

aeruginosa,

Klebsiellen, Proteus-Stämme;Kombinationspräpa-rate mit Clavulanäure

Acylaminopenicilline/Ureidopenicilline

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BeispieleBemerkung

Azlocillin Pseudomonas

aeruginose,

Enterobakterien, Enterokokken


Mezlocillin, Piperacillin

In Österreich nicht auf dem Markt

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Weitere β-Lactam-Antibiotica

• Monobactam-Antibiotica• Aztreonam

β-Lactamase-stabil, gegen fast alle gramneg. Keime wirksam, nicht wirksam gegen grampos. Bakterien und Anaerobier

• Carbapeneme• Imipenem

β-Lactamase-stabil, empfindlich gegen renale Dipeptidasen, Wirksamkeit im gramneg. und gram-pos. Bereich

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Imipenem

Aztreonam26

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Cephalosporine

• Naturprodukte (Cephalosporium acremonium, (Streptomyces-Arten) bzw. synthetische Substanzen (Latamofex)

• besitzen wie Penicilline einen β-Lactamring• an diesen ist ein Thiazolidinring ankondensiert:

7-Aminocephalosporansäure• 7-Aminocephalosporansäure ist Säure- und

Penicillinase-stabil• aber Cephalosporinase-empfindlich• Wirkmechanismus: bakterizid, Hemmung der

bakteriellen Zellwandsynthese durch Acylierung der Transaminopeptidase (ähnl. wie Penicilline)

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CH OCOCH2 3

2

COOH

H N

O

S

Grundstruktur der Cephalosporine:7-Aminocephalosporansäure

(mit einem Dihydrothiazinring (6gliedriger Ring) und einem β-Lactam-Ring)

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Einteilung der Cephalosporine (I)

• Parenteral wirksam, ß-Lactamase-labil(Penicillinase-stabil)– z.B. Cefalotin, Cefacetril, Cephaloridin, Cefazolin,

Cefotiam

• Parenteral wirksam, erhöhte ß-Lactamasen-stabilität– z.B. Cefoperazon, Cefotaxim, Cefsulodin, Ceftiofur,

Cefquinom

• Oral wirksam, ß-Lactamase-labil– z.B. Cephalexin, Cephaclor, Cefradin, Cefadroxil

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Einteilung der Cephalosporine (II)

1. Generation: Cefacetril, Cephalotin, Cefazolin (oral), Cephalexin (oral), Cefadroxil (oral)

• Empfindlich: Staph. aureus, Streptokokken, Corynebacterium spp., E. coli, Klebsiellen, Haemophilus, Pasteurella, Salmonellen

• Resistent: Pseudomonas spp., Bacteroides spp., Enterobacter spp.

2. Generation: Cefalozin, Cefotiam, Cefuroxim, Cefoxitin• bessere Wirksamkeit im gramneg. Bereich

3. Generation: Ceftiofur, Cefoperazon, Latamofex, Ceftriaxon

• breites grampos. Spektrum, Pseudomonas-Aktivität

4. Generation: Cefquinom

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Cephalosporine: Indikationen

• 1. Generation: Infektionen mit Penicillin-sensiblen und -resistenten Staphylokokken, grampositive Kokken, E. coli

• 2. Generation: zusätzlich Klebsiellen, Anaerobier

• 3. und 4. Generation: Enterobacteriaceae (auch mit Pseudomonas aeruginosa)

• Cefalexin: 25 mg/kg KM, 2 x tgl., 3 Wo. (Hautinfektionen)

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Neue Cephalosporine

• Ceftiofur

• Cefquinom

Indikation:

• Erkrankungen des Respirationstraktes bei Rindern (Pasteurellen)

• Mastitiden(75 mg/Euterviertel)

• Cefovecin

• Hautinfektionen, Wundinfektrionen, Harnwegsinfektionen

bei Hund, Katze

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Antibiotikagruppe: Cephalosporine (I)

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BeispieleBemerkung

Parenterale Cephalosporine mit geringer β-Laktamasenstabilität

CefalotinCefaloridinCeftiotamCefazolin intramammär Grampos., -negativ

Keine Vet.-Arzneispezialität in Ö auf dem Markt

Oral anwendbare Cephalosporine

CefalexinCefadroxil

Cefaclor

Cefradin

oral, intramammär Streptokokken, Staphylokokken,Β-Laktamasenpos.Staphylokokken

Hautinfektionen beim Hd.,

Humanarzneispez.

Keine Zulassung in Österreich

Cephalosporine (II)

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BeispieleBemerkung

Parenterale Cephalosporine mit erhöhter β-Laktamasenstabilität

CefotaximCefoxitin

Cefsulodin

Enterobakterien,E. coli, Klebsiellen,Proteus

Pseudomonaden

Humanarzneispez.

Cefaperazon intramammär Streptokokken, Staphylokokken,E. coli

Nicht in Österreich zugelassen;Mastitis-Wirkstoff

Cefacetril intramammär GrampositiveKokken, E. coli,

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Cephalosporine (III)

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BeispieleBemerkung

Parenterale Cephalosporine mit erhöhter β-Laktamasenstabilität (grampositv und

gramnegativ) (Fortsetzung)

Ceftiofur (3. Gen.) i.m. Rd.: Mannheimia haemolytica, Pasteurella

multocida, Histophilus somni,

Fusobacterium necrophorum, Bacteroides

melaninogenicus.

Schw.: Actinobacillus pleuropneumoniae,

Pasteurella multocida und/oder

Streptococcus suis

Cephalosporine (IV)

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BeispieleBemerkung

Parenterale Cephalosporine mit erhöhter β-Laktamasenstabilität (grampositv und

gramnegativ) (Fortsetzung)

Cefquinom (4. Gen.) i.m., intramammär Rd.: Mannheimia haemolytica, Pasteurella

multocida, Histophilus somni,

Fusobacterium necrophorum, Bacteroides

Melaninogenicus, E. coli.

Schw.: Actinobacillus pleuropneumoniae,

Pasteurella multocida, Streptococcus suis,

Staphylococcus spp., Streptococcus spp

Β-Laktamasenstabil

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Aminoglykoside

• Dihydrostreptomycin

• Gentamicin

• Kanamycin

Grundstruktur der Aminoglykoside

Streptomycin

Aminoglykosid-Antibiotica

• Streptomyces-Arten: -> ...ycin

• Micromonospora-Arten: -> ...icin

• basische Oligosaccharide (Aminozucker)

• pKa 7,2 – 8,8

• Wirkmechanismus: baktericid, Fehlsteuerung der Proteinsynthese, „nonsense-Proteine"

• Aufnahme in die Bakterienzelle über sauerstoffabhängigen Transportmechanismus und passive Diffusion

• Wirkspektrum: gramnegative Erreger (Streptomycin)

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• Resistenz:

• R-faktoriell

• Acetyl-, Adenyl-, Phosphorylierung: Verhinderung des Transportes in Bakterium

• one-step-Typ (Streptomycin),

• multiple-step-Typ (Gentamicin, Sisomicin, Netilmicin)

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• Nebenwirkung• Nephrotoxizität (cave Katze)• Ototoxizität• Kumulation in den Haarzellen des Innenohrs

und proximalen Tubuluszellen der Niere• neuromuskuläre Blockade

• Wechselwirkung• mit Schleifendiuretika• Chemotherapeutika (Cephalosporine)• Ether, Muskelrelaxantien

• GA: Vorschäden der Nieren, des Innenohrs

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Antibiotikagruppe: Aminoglykoside (I)

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BeispieleBemerkung

Wirkspektrum grundsätzlich breit (gramnegativ, z.T. grampositiv)

StreptomycinDihydrostreptomycin

i.m., intramammär

Kombinationspräparate β-Laktam-AB:grampositive Erreger

Kaum Wirkung gegen Streptokokken

Kanamycin i.m., i.v., s.c., intramammär

Brucellen, Salmonellen, Klebsiellen, Shigellen, E.

coli, Proteus vulgaris,

Staphylokokken, Arcanobacterium

pyogenes

Reserve-AB (Nephrotoxizität,Innenohrschädigung)

Gentamicin s.c., i.v., p.o., Augentropfen

Pseudomonas

aeruginosa, E. coli,

Pseudomonas, Klebsiellen, Proteus

Aminoglycoside (II)

42


BeispieleBemerkung

Neomycin i.m., oral, intramammär(Kombination mit Lincomycin)

ähnl. Kanamycin Sensibilisierungs-gefahr (Salben,Puder)

Apramycin p.o. E. coli Zulassung nur für Schw.

Amikacin E. coli, Proteus-,

Klebsiella-,

Staphylokokken-

Arten

Keine Vet.-Arzneispezialität in Österreich

SpektinomycinNetilmicin, Sisomycin, Tobramycin

Keine Vet.-Arzneispezialität in Österreich

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Tetracycline

• Chlortetracyclin

• Oxytetracyclin

Gewinnung aus Streptomyces-Arten

4 linear kondensierte6er-Ringe

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Tetracycline Wirkungsmechanismus

• gelangen über ein spezifisches Transportprotein in die Bakterienzelle

• Bakteriostatischer Typ

• Bindung an 70S-Ribosom

• Tetracycline hemmen Proteinbiosynthese am gleichen Ort wie Aminoglycoside; Bindung der Aminoacyl-t-RNA an A-Ort wird gehemmt

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Tetracycline: Resistenz

• primär resistent:• Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa

• plasmidvermittelte Mehrfachresistenz• Streptokokken, Salmonellen, Pasteurellen, E.

coli

• Aktive Ausschleusung von Wirkstoff

• Penetrationsverminderung in Bakterium

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Tetracycline: Nebenwirkungen

• Pfd, Rd, Hd.: Kreislaufstörungen bei schneller i.v.-Injektion

• lokale Irritationen bei i.m.-Injektionen

• gastrointestinale Störungen (Pfd. besonders empfindlich)

• Leberdegeneration (bei Überdosierung)

• Photodermatitis

• Verfärbung von Röhrenknochen, Zahnschmelz

• Beeinträchtigung des Immunsystems

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Minocyclin, Doxycyclin

Neuere Tetracycline:

• Doxycyclin:• erhöhte Wirksamkeit gegenüber St. aureus;

auch tetracyclin- und penicillin-resistenteStämme werden im Wachstum gehemmt

• Minocyclin: kein TAM

• Tigecyclin• Tetracyclin-Derivat (Glycylcyclin-Klasse)• Keine Zulassung in Veterinärmedizin

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Antibiotikagruppe: Tetracycline

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BeispieleBemerkung

Chlortetracyclin

Oxytetracyclin

Tetracyclin

p.o., parenteral, intrauterin

i.m., s.c.;„long-acting“-Formulierungen

i.u., p.o.

grampositive und –negative , aerobe und anaerobe Erreger; Staphylokokken,Streptokokken, Bacillus anthracis,

Clostridien, Listerien, E. coli, Leptospiren Mykoplasmen, Chlamydien, Ricketsien

Doxycylclin p.o. Hd., Ktz.: Streptokokken, Staphylokokken, Corynebakterium, Pasteurella, Bordetella, Acinetobacter, Mycoplasma, Bacteroides, Clostridium perfringens, Mycoplasma

hyodysenteriae, Mycoplasma

gallisepticum

Die Chloramphenicol-Gruppe

Chloramphenicol

Thiamphenicol

Florphenicol

C C CH2R´R

NH C CHCl2

O

H

HOH

R = SO2CH

3; R´= OH

R = NO2; R´= OH

R = SO2CH

3; R´= F

)(

50

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Chloramphenicol-Gruppe: Wirkungsmechanismus

• Lipophil, Liquor cerebrospinalis, Kammerwasser• Bakteriostatisch• Hemmung der Proteinsynthese (50S ribosomale

Untereinheit)• Renale Ausscheidung als Glucuronid (cave Katze,

Ausscheidung zu 25% als Muttersubstanz) • gegen Vielzahl grampositiver und gramnegativer Keime

wirksam (unwirksam gegen Borrelien, Klebsiellen, Pseudomonas aeruginosa)

• Florfenicol: wirksam gegen Histophilus somni,Arcanobacterium pyogenes (bovine respiratorische Erkrankungen)

51

Chloramphenicol

• Resistenz:

• R-Plasmidvermittelt

• Acetylierung der OH-Gruppen

• Resistenz vergesellschaftet mit Resistenz gegen Tetracycline, Aminoglycoside, Aminopenicilline

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Florfenicol

• neueres synthetisches Breitbandantibiotikum

• Indikation: Rindergrippe-Komplex

• Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica

• lipophil

• breites Wirkspektrum

• Wirkmechanismus: wie Chloramphenicol; bakteriostatisch

• günstige Resistenzsituation

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54

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Antibiotikagruppe: Fenicole

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BeispieleBemerkung

Chloramphenicol Hd.: i.m., s.c., i.v., lokal

Tauben p.o.

Keine Anwendung

bei Lebensmittel

liefernden Tieren

grampositive,

-negative Erreger,

Rickettsien, Chlamydien, Mykoplasmen, Leptospiren, Bacteroides

Resistenzen bei Stap. aureus, E. coli, Klebsiellen, Proteus, Salmonellen,Shigellen.Resistent: Pseudomonas

aeruginosa,

Mykobakterien

Florfenicol i.m. Rd.: Pasteurella spp., Haemophilus spp., Arcanobact. pyogenes

Schw.: Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurellen, Mykoplasma hyopneumoniae

Thiamphenicol ähnlichChloramphenicol

Keine Zulassung in Österreich

Macrolid-Antibiotica: Resistenz

• Resistenzmechanismen:

• Methylierung des Bindungsortes am Ribosom,

• Mono-, Dimethylierung an rRNA

• Inaktivierung der Makrolide

• Esterasen, Phosphotransferasen, Nucleotidyltransferasen

• Ausschleusung aus Bakterienzelle

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Macrolid-Antibiotica: Pharmakodynamik, Pharmakokinetik

• enterale Resorption meist gut (Stoff-abhängig)

• Wirkstoffanreicherung in Makrophagen, Granulozyten, Monozyten

• 3 - 10fache Konzentrierung in einigen Geweben (Lunge, Leber, Milchdrüse) gegenüber Blutserum

• Verteilungsvolumen meist über 1 l/kg

• Elimination überwiegend durch Biotransformation und Ausscheidung über Galle

57

Macrolid-Antibiotica:Neben-, Wechselwirkungen, Gegenanzeigen

• lokale Gewebeirritationen

• orale Verabreichung an Pfd., Kan., und Hamster kann zu schwerer Typhlocolitis führen

• gleichzeitige Anwendung von Ionophoren mit Macroliden ist eine absolute Gegenanzeige

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Macrolid-Antibiotica

• Erythromycin

• Tylosin

• Tylvalosin

• Spiramycin

• Tilmicosin

• Kitasamycin

• Tulathromycin

• Gamithromycin

• Tildipirosin

• Roxithromycin (HM)

• Clarithromycin (HM)Erythromycin

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Macrolid-Antibiotica: Wirkungsmechanismus

• Lipophile Substanzen, 14-16gliedriger Lactonring, mit Zuckern verknüpft

• Erythromycin (1952, Streptomyces erythreus)

• Später synthetische Macrolide

• Translationshemmer

• Hemmung der Peptidyl-Transferase(Elongationsstörung)

• Bakteriostatischer Typ

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Macrolid-Antibiotica: Wirkungsspektrum

• grampositive und

• einige gramnegative (Haemophilus, Anaerobier) Keime

• Chlamydien, Mykoplasmen

• unwirksam gegen Enterobakterien

61

Macrolid-Antibiotica: Resistenz

• Resistenzmechanismen:

• Methylierung des Bindungsortes am Ribosom,

• Mono-, Dimethylierung an rRNA

• Inaktivierung der Makrolide

• Esterasen, Phosphotransferasen, Nucleotidyltransferasen

• Ausschleusung aus Bakterienzelle

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Macrolid-Antibiotica: Pharmakodynamik, Pharmakokinetik

• enterale Resorption meist gut (Stoff-abhängig)

• Wirkstoffanreicherung in Makrophagen, Granulozyten, Monozyten

• 3 - 10fache Konzentrierung in einigen Geweben (Lunge, Leber, Milchdrüse) gegenüber Blutserum

• Verteilungsvolumen meist über 1 l/kg

• Elimination überwiegend durch Biotransformation und Ausscheidung über Galle

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Macrolid-Antibiotica:Neben-, Wechselwirkungen, Gegenanzeigen

• lokale Gewebeirritationen

• orale Verabreichung an Pfd., Kan., und Hamster kann zu schwerer Typhlocolitis führen

• gleichzeitige Anwendung von Ionophoren mit Macroliden ist eine absolute Gegenanzeige

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Antibiotikagruppe: Makrolide (I)

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BeispieleBemerkung

Erythromycin p.o., i.m., intramammär

Grampositive Keime,

gramnegative Kokken, Mykoplasmen

Tylosin p.o., s.c., i.m. ähnl. Erythromycin

Tylvalosin p.o. Mycoplasma

hyopneumoniae,

Lawsonia intracellularis,

Brachyspira

hyodysenteriae

Makrolide (II)

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BeispieleBemerkung

Spiramycin p.o. ähnl. Erythromycin Keine Zulassung für Lebensmittel liefernde Tiere

Tilmicosin p.o., s.c. Actinobacillus

pleuropneumoniae,

Mycoplasma hyopneumoniae,

Pasteurella multocida,

Mannheimia haemolytica

Bei Selbstinjektion Arzt aufsuchen

Tulathromycin Actinobacillus

pleuropneumoniae,

Mycoplasma hyopneumoniae,

Haemophilus parasuis,

Pasteurella multocida,

Mannheimia haemolytica,

Histophilus somni,

Mycoplasma bovis

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Makrolide (III)

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BeispieleBemerkung

Gamithromycin Pasteurella

multocida,

Mannheimia

haemolytica,

Histophilus somni,

Lincosamide (I)

• Lincomycin

• Clindamycin

• Pirlimycin (intramammäre Anwendung)

• Pharmakodynamik: ähnl. Macroliden

• Wirkspektrum: grampos. Bakterien, anaerobe gramneg. Bakterien

• Kreuzresistenzen zwischen beiden Substanzen

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Lincosamide (II)

• Pharmakokinetik:

• Lipophile Substanzen

• Vert.Vol. > 1 l/kg

• Hohe Konzentrationen in Knochen, Weichteilgeweben, Haut, Lunge, Synovia

• Clindamycin oral besser bioverfügbar, höhere Bindung an Plasmaproteine als Lincomycin, Anreicherung in Leukozyten

• Biliäre (Lincocmycin) und renale Ausscheidung (demethylierter, oxidierter Metabolite)

• Passage der Blut-Milch-Schranke69

Lincosamide (IV)

• Nebenwirkungen

• Typhlocolitis (Pfd., Kan., Hamster), Clostridium difficile

• Aborte, Diarrhoen bei Rd. und Schf.

• GA

• Kreuzresistenz zwischen Lincomycin und Clindamycin

• Schwere Nieren- und Lebererkrankungen verlängern Elimination

• WW:

• Periphere Muskelrelaxantien (Wirkungsverstärkung)

• Zahlreiche chemische Inkompatibilitäten

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Antibiotikagruppe: Lincosamide

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BeispieleBemerkung

Lincomycin p.o., parent.,

Intramammär(Komb. mit Neomycin)

grampositive Kokken, gramnegative Anaerobier, Mykoplasmen

Kontraindikation:Pfd., Kan., Ham.

Clindamycin p.o. (Hd.) Staphylokokken,Streptokokken, Bacteriodaceae, Fusobacterium

necroforum,

Clostridieum

perfringens

Bei Resistenzen/Aller-gien gegen β-Laktam-AB.

Pirlimycin intramammär Staphylokokken,Streptokokken (Str.

agalactiae, Str.

dysgalactiae, Str.

uberis)

Kontraindikation:E. coli

Sulfonamide

• wichtige Chemotherapeutika-Gruppe in der Veterinärmedizin

• wirksam gegen Bakterien und Protozoen

• Oftmals kombiniert mit Dihydrofolsäurereduktase-Hemmern vom Diaminopyrimidin-Typ („potenzierte Sulfonamide“)

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Sulfonamide: Geschichtliches

• 1935 "Prontosil" (Domagk);erstes Chemotherapeutikum gegen bakterielle Infektionen (Streptokokken)

• Prontosil (Farbstoff Sulfachrysoidin, ein "pro drug") bildet im Organismus die aktive Komponente Sulfanilamid

• Sulfanilamid: Basis-Substanz der Sulfonamide

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Durch Reduktion entsteht aus Prontosil Sulfanilamid

Sulfanilamid bildet die strukturelle Basis der Sulfonamide

+

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Sulfonamide: Wirkungsmechanismus (I)

• Substratkonkurrenz zur p-Aminobenzoesäure

• p-Aminobenzoesäure ist notwendig zur bakteriellen Biosynthese der Folsäure

• Folsäuremangel führt zu DNA-Synthesestörung

• Störung des Wachstums, Bakteriostase

• Wirkung nur auf proliferierende Keime

75

Sulfonamide: Wirkungsmechanismus (II)

• kompetitive Hemmung der Dihydropteroinsäuresynthese(Dihydropteroinsäure-Synthetase)

• Wirkung nur bei folsäure-synthetisierenden Bakterien

• Folsäure (-derivate) wichtig für die Übertragung von C-1-Einheiten

• Hemmung der Biosynthese von Purinbasen, Methionin, Glycin, N-Formylmethionyl-tRNA

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„Struktur-Ähnlichkeit“ von Folsäure und Sulfanilamid. Der p-Aminobenzoesäure-Anteil ist grau unterlegt.

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Sulfonamide:Grundsätzliches zur Anwendung (I)

• Sulfonamide müssen als "Stoß" in hoher Dosierung gegeben werden, damit hohe Blutspiegel erreicht werden und die kompetitive Verdrängung tatsächlich abläuft.

• Initialdosis im oberen Dosisbereich, wenn möglich i.v.. Erhaltungsdosen i.m., s.c. oder p.o.

79

Sulfonamide:Grundsätzliches zur Anwendung (II)

• Sulfonamide wirken nur bakteriostatisch und nicht bakterizid; PAB für Bakterien als Wuchsstoff notwendig, werden aber durch einen Mangel nicht abgetötet.

• Sulfonamide wirken am besten während der schnellen Wuchsphase der Bakterien zu Beginn der Infektion

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Diaminopyrimidine

• Trimethoprim

• Baquiloprim

• Diaveridin

• Ormethoprim

• Aditoprim (HWZ 7 h, Färse)

• Tetroxoprim (H.M.)

• Pyrimethamin (Antiprotozoenmittel)

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Diaminopyrimidine

• klinische Bedeutung in Kombination mit Sulfonamiden

• potenzierte Sulfonamide

• Trimethoprim, Baquiloprim, Diaveridin

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Trimethoprim: Wirkungsmechanismus

• bakteriostatisch

• spezifische Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase

• Hemmung der Synthese der Tetrahydrofolsäure

• relative geringe Toxizität beruht auf der um 10er-Potenzen größeren Affinität zum bakteriellen Enzym als zum entsprechenden Enzym der Säugetiere und des Menschen.

83

Trimethoprim-Sulfonamid-Kombinationen

• Wirkung:

Sequentialblockade des Folsäurestoffwechsels

• Hemmung der Dihydrofolsäuresynthese durch Sulfonamid

• Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase durch Trimethoprim

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Trimethoprim

Diaveridin

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Trimethoprim-Sulfonamid-Kombinationen

• Potenzierung (Wirkungsverstärkung)

• verzögerte Resistenzentwicklung

• verbreitertes Wirkungsspektrum

Optimales VerhältnisTrim. : Sulfonam. = 1 : 20 - 100 (in vitro)

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Antibiotikagruppe: Sulfonamide (I)

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BeispieleBemerkung

SulfadimidinSulfadiazinSulfaclozinSulfadoxin…

i.m., i.v., s.c., oral, Grampositive und –negative Keime: E.

coli, Shigella-Arten, Klebsiella-Arten, Proteus vulgaris, Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica,

Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken, Salmonellen-Arten, Brucella-Arten, Clostridien, Listeria monocytogenes, Bordetellen, Haemophilus, Haemophilus-Arten.

Chlamydien, Kokzidien, Toxoplasmen

Kombination von Sulfonamiden mit Trimethoprim

Sulfadoxin/Trim.Sulfadiazin/Trim.Sulfamethoxazol/Trim.

i.m., i.v., s.c., oral siehe oben Sequentialblockadeder Folsäuresynthese

Nitrofurane (I)

• Synthetische Chemotherapeutica• Breites Spektrum einschl. Protozoen

(Trichomonaden); bakteriostatisch

• Nitrofurazon (Nitrofural)• Nitrofurantoin

• Pharmakodynamik:• Reduktion der 5-Nitrogruppe durch mikrobielle

Nitroreduktasen führen vermutlich zur Entstehung reaktiver Sauerstoffradikale

• Antimikrobielle Wirksamkeit durch Reaktion mit Proteinen und DNA

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Nitrofurane

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Nitrofurane (II)

• Pharmakokinetik:• Nitrofurantoin: gute orale Bioverfügbarkeit (Hd.), • Renale Ausscheidung der Muttersubstanz

(„Hohlraumantibiotikum“)

• AG:• Nitrofurantoin: Akute, chronische Harnwegsinfektionen

(einschl. Pseudomonaden, Proteus spp.)• Nitrofurazon: äußerliche Anwendung

• NW:• Gastrointestinale Störungen; Mutagenität,

Cancerogenität; spermicide Wirkung (cave: männl. Zuchttiere)

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Nitroimidazole (I)

• Synthetische Chemotherapeutica• Wirkung gegen anaerobe, mikroaerobe

Erreger und Protozoen (Trichomonaden, Histomonaden, Giardia)

• Metronidazol• Dimetridazol• Ronidazol (obsoleter Futterzusatzstoff)• Ipronidazol (obsoleter Futterzusatzstoff;

Histomoniasis bei Truthühnern)

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Nitroimidazole (II)

• Pharmakodynamik: • Nitroreduktion der Nitrogruppe (in Position 5 des

Imidazolrings; ähnlich Nitrofurane)

• Genotoxisches und cancerogenes Potential

• Baktericide Wirkung

• Pharmakokinetik:• Gute orale Bioverfügbarkeit, gute Verteilung in die

Gewebe

• Ausscheidung vorwiegend renal (oxidierte Metabolite, z.T. aktive Intermediate)

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Nitrofurane und Nitroimidazole

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BeispieleBemerkung

Nitrofurane:Furazolidon

p.o.: z.B. imTrinkwasser zur Behandlung von E.

coli-Infektionen von Brieftauben

Grampositiv und –

negative Keime, teilweise Trichomondaden, Kokzidien

Verbot bei Lebensmittel liefernden Tieren; keine Zulassung in Österreich

Nitroimidazole:Dimetridazol,Ronidazol,MetronidazolCarnidazol

Metronidazol p.o.

Anaerobe Erreger,

Protozoen

Metronidazol:Kombinationspräparat mit Spiramycin in Ö zugelassen

Verbot bei Lebensmittel liefernden Tieren; keine Zulassung in Österreich

Hd.: Stomatididen, Gingitividen

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Gyrase-Hemmer

• Naphtyridingruppe

• Nalidixinsäure

• Oxolinsäure

• Pipemidsäure

• Cinoxacin

• Enoxacin

• Chinolingruppe

• Enrofloxacin

• Ciprofloxacin

• Marbofloxacin

• Ibafloxacin

• Difloxacin

• Sarafloxacin

• Norfloxacin

• Orbifloxacin

• Ofloxacin

• Rosoxacin95

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Einteilung der Gyrase-Hemmer

• Gruppe I: Norfloxacin, Perfloxacin• Orale Fluorchinone, Harnwegsinfektionen, kein TAM

zugelassen

• Gruppe II: Enoxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin, Danofloxacin, Difloxacin, Enrofloxacin, Marbofloxacin

• Gruppe III: Levofloxacin• HM, grampos. Erreger, Mykoplasmen, Legionellen,

Chlamydien

• Gruppe IV: Trovafloxacin• HM, Anaerobier

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Gyrase-Hemmer (Fluorchinolone) Wirkungsmechanismus

• Hemmung der prokaryontischen Gyrase, ein Tetramer aus 2 A- und B-Untereinheiten

• Hemmung der DNA-Replikation, -Transkription, -Reparatur und -Rekombination

• baktericid

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Wirkungsweise der Gyrase

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Gyrase-Hemmer (Fluorchinolone) Wirkspektrum

• breites Spektrum, grampositive und gramnegative Erreger (Staphylokokken, Streptokokken, Pseudomonaden, Enterobacteriaceae)

• Chlamydien, Mykoplasmen

• Hefen und Pilze resistent

• Resistenz:

• nimmt zu

• Ein-Schritt-Muster(Nalidixinsäure

• Mehrschrittmuster (Fluochinolone)

• chromosomal

• Parallelresistenz

• Modifikation der Gyrase

• St. aureus, Campylobacter jejuni, E. coli, Salmonellen, Proteus spp. Enterokokken, Streptokokken, Mikrokokken

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Gyrase-Hemmer (Fluorchinolone)

• Neben-, Wechselwirkungen

• Experimentell: Nieren-, Hepato-, Spermatotoxizität

• Klinisch: Chondrotoxizität (Mg-Chelatbildung)

• gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Inappetenz)

• Photosensibilisierung, Exantheme

• Störungen der Hämatopoese

• Kontraindikationen

• wachsende Hunde und Katzen (1 Jahr)

• vorbestehende Gelenkschäden

• cave trächtige und säugende Tiere

• zentrale Anfallsleiden

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Gyrasehemmer (Fluorchinolone) (I)

102


BeispieleBemerkung

Enrofloxacin, p.o., s.c., grampositive und

-negative Erreger;Rd., Hu., Pu, Schw.: E.

coli, Salmonella spp., Pasteurella spp., Haemophilus spp., Mycoplamen;Hd., Ktz.: Staphylokokken

Difloxacin p.o., parenteral grampositive und

-negative Erreger, Mykoplasmen; E. coli,

Myc. gallisepticum, P.

multocida, E. coli, Staph.

Intermedius, Proteus, Mannheimia haemolytica

Hn., Pu.: Resp.-TraktHd.: Harnweg, Resp.-Trakt, Weichteilinfekte,Resp.-Trakt

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Gyrasehemmer (Fluorchinolone) (II)

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BeispieleBemerkung

Marbofloxacin p.o., parenteral, vergleichbar Enrofloxacin

Hd., Ktz.: Haut, Weichteilinfektionen, Resp.-Trakt

Rd., Schw.: Resp.-Trakt, MMA-Syntdrom; Kälberdurchfall

Danofloxacin vergleichbar Enrofloxacin

Rd., Schw.: Resp.-Trakt, Gastroenteritiden

Ibafloxacin, Orbifloxacin

E. coli, Proteus

mirabilis

Hd.: Haut-, Harn-,Atemweg

Polypeptidantibiotica

• Polymyxin B

• Colistin

• Bacitracin und

• Tyrothricin• Keine TAM-Zulassung in

Österreich;

• grampos. Erreger

• Dermatica

• Lutschtabletten

• Verzweigte, cyclischeDekapeptide

• Amphotere Verbindungen

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Polypeptide:Wirkungsmechanismus, Spektrum

• Erhöhung der Permeabilität von Zellmembranen (Reaktion mit Phospholipiden)

• Bakteriocider Typ

• Gramnegative Bakterien

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Polypeptide:Pharmakokinetik, Indikation, Nebenwirkungen

• Geringe orale Bioverfügbarkeit

• HWZ: 4 – 5 Std.

• Elimination renal, wenig Metabolismus

• AG: gramneg. multiresistente Bakterien: E. coli, Salmonellen, Pseudomonaden, Klebsiellen

• Resistenz: chromosomal; niedrig

• NW: Neurotoxizität, Muskelrelaxation, Parästhesien, Ataxien, Nephrotoxizität

• GA: potenziell nephro- und neurotoxische Substanzen; Nierenfunktionsstörungen!

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Antibiotikagruppe: Polypeptide

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BeispieleBemerkung

Colistin(Polymyxin E)

p.o., i.m., gramnegative

Erreger; Salmonellen, E. coli, Pseudomonas, Klebsiellen

Polymyxin B lokal(Ohrentropfen)

gramnegative

Erreger

Keine Anwendung bei Lebensmittel liefernden Tieren

Bacitracin, Tyrothricin

lokal (Dermatologie)

grampositive

Erreger


Die Pleuromutilin-Gruppe (I)

• Tiamulin

• Valnemulin

• Pharmakodynamik

• Hemmung der Proteinsynthese

• Bakteriostatische Wirkung

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Institut für Pharmakologie

Tiamulin

Die Pleuromutilin-Gruppe (II)

• Pharmakokinetik: • Sehr gute orale Bioverfügbarkeit• Biliäre (faekale) Ausscheidung der (oxidierten)

Metabolite

• NW: • Erytheme (Tiamulin)

• WW:• Tiamulin mit Ionophoren (Monensin, Salinomycin)• 5 Tage Abstand vor und nach Valnemulinbehandlung

keine Ionophor-Applikation• Schwerwiegend; Muskelschwäche, Paraplegien,

Herzrhythmusstörungen; Todesfälle

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Institut für Pharmakologie

Die Pleuromutilin-Gruppe (IV)

• AG:

• Valnemulin: Schweine-Dysenterie, enzootische Pneumonie

• Cave: nordeuropäische Schweinerassen; Bewegungsstörungen, Hyperthermie, Todesfälle

• Tiamulin: Dysenterie, Mykoplasmose (Huhn), enzootische Pneumonie

• GA: Kaninchen

Pleuromutilingruppe

112


BeispieleBemerkung

Tiamulin p.o., i.m. grampositive und

–negative Erreger;Mykoplasmen, Brachyspira

hyodysenteriae,

Streptokokken, Staphylokokken, Pasteurellen, Treponemen, Leptospiren, Arcanobacterien

Valnemulin p.o. Mykoplasma

hypneumoniae, Brachyspira

hyodysenteriae, B.

pilosicole, Lawsonia

intracellularis

Pulver, Arzneimittelvor-mischeung

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Fusidinsäure

• Isolation aus Fusidium coccimeum

• Steroidstruktur

• Bakteriostatisch; Störung der Proteinsynthese

• Besondere Wirkung gegen Staphylokokken

• Gute Gewebeverteilung (Knochen)

• AG: Osteomyelitis, Haut-, Wundinfektionen (Hd., Ktz.); Konjunktivitis

113

Novobiocin

• Gewonnen aus Streptomyces sphaeroides und Str. niveus

• Störung der DNA- und RNA-Synthese; Membrandefekte

• Wirksam gegen grampos. Erreger (Staphylokokken)

• Kleines Verteilungsvolumen, Eiweißbindung 90%

• AG: Tonsillitis, Pharyngitis, Pyodermien (Hd.)

• NW: Hepatotoxizität, gastro-intestinale Störungen, Leukopenien

• In Österreich kein Präparat auf dem Markt

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Ansamycin-Gruppe: Rifamycine

• Aus Streptomyces mediterranéese gewonnen• Baktericid; Hemmung der DNA-abhängigen RNA-

Polymerase

• Rifamycin SV (gegen grampos. Bakterien)• Rifacin (gegen grampos. Bakterien)• Rifamycin (gegen grampos. Bakterien; R.-equi-Infektionen des

Fohlens)• Rifamid (gegen grampos. Bakterien)

• Rifaximin (Mastitis, Rd.; in Österreich zugelassen)

• Rifampicin (gegen Mykobakterien, M. tuberculosis)

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Fusidinsäure - Novobiocin -Ansamycingruppe

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BeispieleBemerkung

Fusidinsäure p.o., lokal grampositive Keime,Staphylokokken

Augeninfektion, Pyodermien (Hd.)

Novobiocin p.o. grampositive Kokken Keine Zulassung in Österreich

Rifamycin SV, Rifamycin, Rifamidin

Rifampicin

Rifaximin intramammär

grampositive Keime

Mykobakterien (Msch)Rhodococcus equi

grampositive Keime

(Streptococcus spp.,Staphylococcus spp., Corynebacterium spp.), gramnegative (E. coli)

Trockensteller bei Penicillin-Resistenz; nach Erreger-identifikation

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• Ich danke für Ihre Aufmerksamkeit

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Wirkspektren wichtiger Antibiotikagruppen · 04.12.2014 1 Wirkspektren wichtiger Antibiotikagruppen...

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