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Wirksamkeit und Sicherheit von Atazanavir/r OD versus Lopinavir/r BID bei therapienaiven HIV-1-infizierten Patienten

CASTLE: 48-Wochen-Ergebnisse

1Hopital Saint-Louis, Paris, France; 2Hospital Civil De Guadalajara, Guadalajara, Mexico; 3Hospital Nacional Cayetano Heredia, Lima, Peru; 4Khonkaen University, Khonkaen, Thailand; 5Hospital Interzonal Gral. De Agudos Oscar Alende, Buenos Aires, Argentina; 6Brooklyn Medical Centre, Western Cape, South Africa; 7Bristol-Myers Squibb, Wallingford, CT, USA

J. M. Molina,1 J. Andrade-Villanueva,2 J. Echevarria,3 P. Chetchotisakd,4 J. Corral,5 N. David,6 M. Mancini,7 L. Percival,7 A. Thiry,7 D. McGrath 7


Screening/Enrollment

HIV RNA 5.000 K/ml, jede CD4-Zellzahl Randomisiert n = 883

Stratifiziert : HIV RNA < 100.000 K/ml vs 100.000 K/ml; Geographische Region

ATV/r 300/100 mg QD (n = 440)

Internationale, offene, randomisierte Multizenter-Studie über 96 Wochen

TDF/FTC 300/200 mg QD

TDF/FTC 300/200 mg QD

Studien-Design

LPV/r 400/100 mg BID (n = 443)

(1:1)


Studien-Ziele

Primärer Endpunkt: Anteil der Patienten mit HIV-RNA <50 K/ml zu Woche 48

– Hauptanalyse: ITT-NC = F– Weitere Analysen:

• ITT-TLOVR• On-treatment-Virologic Response Observed Cases (OT-VROC)

Primäres Ziel: Nachweis der Nicht-Unterlegenheit von ATV/r OD vs LPV/r BID

– ∆ -10%, ATV/r-LPV/r

Sekundäre Endpunkte: Immunologisches Ansprechen Sicherheit und Verträglichkeit Veränderunge Nüchtern-Lipide Resistenz


Patienten Charakteristika

ATV/r(n = 440)

LPV/r(n = 443)

Alter, median (min-max) 34 (19-72) 36 (19-71)

Weiblich, n (%) 138 (31) 139 (31)

CDC Klasse C AIDS, n (%) 19 (4) 24 (5)

HIV RNA log10 K/ml, median (min-max) 5.01 (2.60-5.88) 4.96 (3.32-5.88)

HIV RNA ≥ 100.000 K/ml, n (%) 225 (51) 208 (47)

CD4 Zellen/mm3, median (min-max) 205 (2-794) 204 (4-810)

CD4 <50 Zellen/mm3, n (%) 58 (13) 48 (11)

Hepatitis B und/oder C Koinfektion, n (%)

61 (14) 51 (12)


Disposition

ATV/r(n = 440)

n (%)

LPV/r(n = 443)

n (%)

Randomisiert 440 443

Behandelt 438 (99) 440 (99)

Abgebrochen vor Woche 48 39 (9) 58 (13)

AEs 10 (2) 14 (3)

Tod 4 (<1) 4 (<1)

Keine Wirksamkeit 5 (1) 8 (2)

Lost to follow-up 6 (1) 6 (1)

Schlecht/nicht compliant 6 (1) 9 (2)

Einwilligung zurückgezogen 4 (<1) 13 (3)

Andere (Schwangerschaft, Studienkriterien nicht mehr erfüllt, andere)

4 (<1) 4 (<1)


Primärer EndpunktVirologisches Ansprechen (ITT: NC = F)

ATV/r n = 440

LPV/r n = 443

ATV/r ist LPV/r nicht unterlegen (non-inferior)

HIV RNA <50 K/ml: 78% ATV/r vs 76% LPV/r

Geschätzer Unterschied: 1,7 (95% CI, -3,8%, 7,1%)

Weitere Analysen:ITT-TLOVR: HIV RNA <50 K/ml: ATV/r 78%, LPV/r 76%; 1,9 (-3.6, 7.4)OT-VROC: HIV RNA <50 K/ml: ATV/r 84%, LPV/r 87%; -3,5 (-8.7, 1.8)

Res

po

nd

er (

%)

(S

E)

0

20

40

60

80

100

WochenBL 12 24 36 484


Virologisches Ansprechen (ITT: NC = F)in Abhängigkeit von Viruslast zu Baseline

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

ATV/r

LPV/r

HIV RNA <100.000 K/ml HIV RNA ≥100.000 K/ml

82% 81%74% 72%

n = 217 218 223 225

Res

po

nd

er (

%)

< 5

0 K

/ml


Ansprechen in Abhängigkeit von CD4-Zahl bei Baseline – Post Hoc Analyse

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

ATV/r LPV/r

P-values nach Cochran-Armitage Trend Test

p = 0,51 p = 0,0085

80%75% 76% 78%

80% 78%

69%63%

n = 222 106 45 58 228 134 29 48

≥ 200 Zellen/mm3

100 ≤ 200 Zellen/mm3

50 ≤ 100 Zellen/mm3

< 50 Zellen/mm3

Res

po

nd

er (

%)

< 5

0 K

/ml


CD4-Veränderung

0

50

100

150

200

250

WochenBL 12 24 36 48

CD

4 M

ittl

ere

Ver

änd

eru

ng

(Z

elle

n/m

m3

)

ATV/r n = 440

LPV/r n = 443

Mittlerer Anstieg der CD4-Zellen/mm3:

203 (ATV/r) vs 219 (LPV/r)

4


Unerwünschte Wirkungen – Zusammenfassung

• Renal AEs aller Grade: 2% in beiden Armen

ATV/rn = 441n (%)

LPV/rn = 437n (%)

Serious Adverse Events (SAEs) 51 (12) 42 (10)

Alle Grad 2-4 Therapie-assoziierten AEsa 115 (26) 129 (30)

Grad 2-4 Therapie-assoziierte AEs 3%a,b

Ikterus 16 (4) 0

Übelkeit 17 (4) 33 (8)

Diarrhoe 10 (2) 50 (11)

Exanthem 14 (3) 9 (2)

a bis 48 Wochenb Ausgenommen Laborabweichungen als AEs berichtet.


Ausgewählte Laborabweichungen – Grad 3-4

• Veränderung von Baseline zu Woche 48 Nierenfunktion:– Mittleres Serum-Kreatinin: + 0,05 mg/dl ATV/r, + 0,02 mg/dL LPV/r

– Mediane berechnete Kreatinin-Clearance: 1% Abnahme in beiden Armen

ATV/rn = 441n (%)

LPV/rn = 437n (%)

Gesamtbilirubin (>2,5 × ULN) 146 (34) 1 (<1)

GPT (>5 × ULN) 8 (2) 6 (1)

GOT (>5 × ULN) 9 (2) 2 (<1)

Gesamtcholesterin (≥240 mg/dL) 30 (7) 77 (18)

Triglyceride (≥751 mg/dL) 2 (<1) 15 (4)

Hyperglykämie (≥251 mg/dL) 1 (<1) 1 (<1)


Lipide – Veränderung (%) von Baseline (LOCF)

T-Chol LDL-Chol HDL-Chol Non-HDL-Chol

TG V

erän

de

run

g v

on

B

ase

lin

e

(%)

* p < 0,0001ATV/r LPV/r

Differenz geschätzt (%) -9,5 -2,9 -3,8 -11,6 -25,2

0

10

20

30

40

50

60

**

*

• Bei 2% der Patienten ATV/r vs 7% LPV/r wurde im Lauf der Studie eine lipidsenkende Therapie initiiert


Fazit

ATV/r OD ist bei therapienaiven Patienten in Kombination mit TDF/FTC LPV/r BID nicht unterlegen

ATV/r war bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung virologisch hochwirksam

Bei Regime waren im Allgemeinen gut verträglich mit einer geringen Abbruchrate

– Ikterus und Hyperbilirubinämia waren unter ATV/r häufiger– Übelkeit und Diarrhoe waren unter LPV/r häufiger

ATV/r führte zu einem signifikant besseren Lipidprofil (TC, TG, non-HDL) im Vergleich zur LPV/r

ATV/r plus TDF/FTC ist eine geeignete Option für therapienaive Patienten

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