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Zeitbombe Insulinresistenz Vor Überlebensvorteil der Steinzeit zum Gesundheitsdesaster der Neuzeit Samstag, 12.November 2005 Hotel Bellevue, Traben-Trarbach
Vorträge
NICOLAI WORM: STEINZEIT: EVOLUTIONÄRE INSULINRESISTENZ · UMWELT UND LEBESBESAMMLER · DIE STEINZEITDIÄT · DIE KOHLEH
JOHANNES SCHOLL: NEUZEIT: EPIDEMIOLOGSYNDROMS · BEDEUTUNG FÜR DAS GESUNDDER INSULINRESISTENZ IN DER PRAXIS · THEDER INTERVENTION – LEBENSSTILMODIFIKATHERAPIE)
Nicolai Worm: STEINZEIT: evolutionäre Aspekte dUmwelt und Lebesbedingungen dedie Steinzeitdiät · die Kohlehydratfa
Johannes Scholl: NEUZEIT: Epidemiologie des metabBedeutung für das GesundheitswesInsulinresistenz in der Praxis · Therder Intervention – LebensstilmodifiTherapie)
ASPEKTE DER DINGUNGEN DER JÄGER UND YDRATFALLE 1
IE DES METABOLISCHEN HEITSWESEN · DIAGNOSTIK RAPIEOPTIONEN (ZEITPUNKT
TION –MEDKAMENTÖSE 1
er Insulinresistenz · r Jäger und Sammler · lle
olischen Syndroms · en · Diagnostik der apieoptionen (Zeitpunkt kation –medkamentöse
• Privatpraxis für Präventivmedizin
• Gesundheits-Check-ups
• Ernährungsmedizin
• sportmedizin. Leistungsdiagnostik
www.preventionfirst.de
Epidemiologie
Metabolisches Syndrom und Typ 2 – Diabetes
Pathophysiologie der Insulinresistenz
Schlüsselfunktion für das kardiovaskuläre Risiko
Diagnostik der Insulinresistenz
praxistaugliche Methoden
Therapie der Insulinresistenz
Interventionszeitpunkt, Ernährung, Sport, Medikamente
Zeitbombe Insulinresistenz
Johannes Scholl, Rüdesheim
Die Adipositas-Epidemie
International Obesity Task Forcewww.iotf.org
BMI = Gewicht (kg) / Größe (m) 2
BMI 30 ≙ 98 kg bei 1,80 m
PAI-I
Thromboserisikosteigt an
Angioten-sinogen
Blutdruckanstieg
TNF- Insulin wirkt schlechter
Diabetesrisiko steigt
Resistin IL-6 , CRP
Endothelfunktion (=Entspannungsfähigkeit
der Schlagadern )
Adipositas, Rauchen und Telomer-Länge
“Dicke Menschen altern schneller!”
Valdes AM et al., Lancet 2005; 366: 662-664
Diabetes-Prävalenz in Deutschland
nach: E. Windler, Vortrag „Das metabolische Syndrom“, Internistenkongress 2002
Prä
vale
nz
des
Typ
2 -
Dia
bet
es
0,5
2 2,53,2
4
6
10
0
2
4
6
8
10
12
14
16
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020
Mio. ???
ca. 8 000 000 Diabetiker
ca. 20 000 000 Metabolisches
Syndrom
Deutschland 2005:
Alter > 55 Jahre:40% der Bevölkerung
Diabetes oder IGT
Rathmann W et al., Diabetologia 2003; 46: 182-189
„What modern cardiology does with diabetics is nothing, but re-arranging the deck-chairs on the Titanic.“
Prof. John E. Deanfield, London, Cardiology-Update, Februar 2003, Davos
Risiko bei Diabetes ohne KHK=
Risiko bei bekannter KHK ohne Diabetes
Malmberg K et al., Circulation 2000; 102: 2014-2019
Diabetes+/KHK-
Diabetes+/KHK+
Diabetes-/KHK-Diabetes-/KHK+
OASIS-Studie, n=8013 Patienten mit akutem Koronarsyndrom, 21% Diabetiker, Follow-up 24 Monate
„SCORE und Framingham unterschätzen
systematisch das KHK-Risiko
von Typ-2-Diabetikern.“
Coleman RL et al., OP 018 Nr. 107, EASD-Kongress München, 7.09.2004
Wieviele Patienten mit Myokardinfarkt haben einen
normalen Glucosestoffwechsel?
A: 32%
B: 45%
C: 60%
D: 75%
Euro Heart Survey – Diabetes and the Heart
Bartnik et al., Eur Heart J 2004; 25: 1880
n=4961 Patienten mit akutem Myokardinfarkt
21
12
22
3
32
bek. DMneu DMIGTIFGnormal
Zentrale Adipositas:
Taillenumfang > 94 cm Männer, > 80 cm Frauen
+ 2 der folgenden 4 Faktoren
Triglyzeride > 150 mg/dl
HDL-Cholesterin < 40 mg/dL Männer, < 50 mg/dL Frauen
Blutdruck > 130 mm Hg syst. und/oder > 85 mm Hg diast.
Nüchtern-Blutzucker > 100 mg/dL
Metabolisches Syndrom – neue Definition
International Diabetes Federation 2005
Insulin-Resistenz
Adipositas (abdominell)
Bewegungsmangel Genetische Disposition
arterielle HypertonieTyp 2-DiabetesTG , HDL ,
small-dense LDL
Koronare Herzkrankheit
BMI > 30 Taille > 100 cm
Insulin >18 uU/ml
BZ > 110mg/dl
LDL > 160mg/dl
HDL <40/<50
mg/dl
TG > 150mg/dl
RR
nein
ja
36,3
14,8 15,1
2,0
11,2
23,4
39,6
11,216,3
6,27,5
0,5
6,3
14,7
30,8
7,1
0
10
20
30
40
%
Familiäre Diabetes-Belastungund Risikofaktoren-Profil
Sathanur, RS et al., Metabolism 2003; 52: 443-450
Diabetes
in Familie
Prädiabetes bei adipösen Jugendlichen
Department of Pediatrics, Yale-University
n = 28 adipöse Kinder, Alter 13 Jahre, BMI 37-39 m/kg2
14 mit und 14 ohne gestörte Glucosetoleranz
Insulinsensitivität: euglykämischer und hyperglykämischer Clamp
Intramyocellulärer Fettgehalt: Protonen-Nuclear-Magnetresonanz-Spektroskopie, Musculus soleus
abdominelle Fettverteilung: Kernspintomografie
Weiss R et al., Lancet 2003; 362: 951-957
viszerale Fettfläche
subkutane Fettfläche
VC/SC-Ratio
viszerale Fettfläche
subkutane Fettfläche
VC/SC-Ratio
Weiss R et al., Lancet 2003; 362: 951-957
Stannard SR et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2002; 283: E1185-1191
„72 h Fasten verdreifacht den
intramyozellulären Triglyceridgehalt der
Muskeln bei trainierten Athleten.“
=
Insulinresistenz ohne Hyperinsulinämie
Fasten und Insulinresistenz
Überlebensvorteil Insulinresistenz ?
Stannard SR, Johnson NA, J Physiol 2003; 554.3: 595-607
kurzzeitiger Kohlenhydrat-oder Nahrungsmangel
Freie Fettsäuren im Plasma
weniger Insulinsekretion
weniger Proteolysezur Gluconeogenese
Erhalt der Muskelmasse
Fett-Gehalt im Muskel
Brennstoff fürdie Muskelarbeit
muskuläre Insulinresistenz
muskuläre Glucoseaufnahme
Erhalt von Glucosefür das Gehirn
Verbesserte Überlebenschancen
Mitochondrien und Insulinresistenz
Petersen KF et al., N Engl J Med 2004; 350: 664-671
gesunde, schlanke, insulin-resistente Kinder von Typ-2-Diabetikern
Vergleich mit insulin-sensitiven, gematchten Kontrollen
intramuskulärer Triglyceridgehalt und Mitochondrienleistung
Mitochondrien und Insulinresistenz
Petersen KF et al., N Engl J Med 2004; 350: 664-671
Dysregulation des intramyocellulären Fettstoffwechsels
Ursache: ererbter Defekt der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung
genetischer Defekt der Mitochondrien
muskuläre Fettsäuren-Oxidation
intramyocellulärer Lipidgehalt
Insulinresistenz
Hyperinsulinämie
Typ-2-Diabetes
Petersen KF et al., N Engl J Med 2004; 350: 664-671
AdipositasDiabetes metabolisches Syndrom
Hohe Kohlenhydratzufuhr /hoher Glykämischer Index
Bewegungsmangel Muskelatrophie
Insulinresistenz
verminderte Fettoxidation
vermehrte FettspeicherungIn Fett-und Muskelzellen
erhöhter Substratdruck
kompensatorischeHyperinsulinämie
ge
ne
tisc
he
Dis
po
sit
ion
Hyperlipidämie: VLDL, TG, HDL,small-dense LDL , pp-freie FS
KHK
Diagnostik der Insulinresistenz:
Zu welchem Zeitpunkt ?
Bei welchen Patienten ?
Mit welcher Methode ?
Zeitverlauf Insulinresistenz Diabetes
normal IR IFG IGT Diabetes
Insulinresistenz
Insulin postprandial
Insulin nüchtern
BZ nüchtern
BZ postprandialB
etaz
ell-
Fu
nkt
ion
Wen screenen auf Insulinresistenz ?
Adipöse BMI > 30
Übergewichtige mit „Bauch“
Z.n. Schwangerschafts-Diabetes
familiäre Diabetes-Belastung
Messgrößen Insulinresistenz
ATP-III-Score
Triglycerid / HDL – Ratio
nüchtern-Insulinspiegel
nüchtern-Insulinspiegel + Triglyceride
HOMA-Score
Intaktes Pro-Insulin
HOMA-Score = ( nü-Insulin [uU/ml] x nü-BZ [mmol/l]) / 22,5 *
Metabolische Marker der Insulinresistenz
McLaughlin T et al., Ann Int Med 2003; 139: 802-809McAuley, K et al., Diabetes Care 2001; 24: 460-464
k.A.100%49%> 10 pMol/lintaktes Proinsulin*
k.A.79%64%> 1,73 („ >2 “)HOMA-Index
> 80%83%65%> 12 uU/ml und > 130 mg/dlnü-Insulin + TG
85%
68%
85%
Spezifität
80%57%> 15 uU/ml [ >108 pmol/l)nü-Insulin
67%64%> 3,0Triglycerid-HDL-Ratio
78%52%>= 3 KriterienATP-III-Definition
PPVSensitivitätCut-offMarker
* bei Diabetikern
zuverlässige Insulinbestimmung aus dem Serum:
Abwarten der Gerinnung (ca. 10-15 min)
dann zentrifugieren
anschließend Serum abpipettieren
im Cool-Pack oder tiefgefroren ins Labor
(24 h stabil bei 2-8 ºC, tiefgefroren unbegrenzt)
Nüchtern-Insulinbestimmung:praktikable Methode?
Fallbeispiel: Winzer, 45 Jahre
• Familie: Typ-2-Diabetes bei allen Verwandten mütterlicherseits
• BMI 27,4; Taillenumfang 102 cm
• Triglyceride: 170 mg/dl; HDL-Cholesterin: 55 mg/dl
• keine arterielle Hypertonie
• erstmalig erhöhter Nüchtern-BZ am 8.12.2004: 114 mg/dl
• Nüchtern-Insulin: 14,5 uIU/ml
• OGTT: 102 mg/dl nüchtern, 1 h: 206 mg/dl, 2 h: 136 mg/dl
020406080
100120140160180
0 30 60 90 120
Zeit [min]
Insu
linsp
ieg
el u
IU/m
l
Normalwerte Patient
OGTT mit Insulinbestimmung
Zeitverlauf Insulinresistenz Diabetes
normal IR IFG IGT Diabetes
Insulinresistenz
Insulin postprandial
Insulin nüchtern
BZ nüchtern
BZ postprandial
optimaler Interventionszeitpunkt
normoglykämisch + insulinresistent
Bet
azel
l-F
un
ktio
n
Gewichtsreduktion mit/ohne Krafttrainingbei Typ 2-Diabetikern
Dunstan, DW et al., Diabetes Care 2002; 25: 1729-1736
-1,20
-0,40
-1,50
-1,25
-1,00
-0,75
-0,50
-0,25
0,00
Krafttraining Kontrolle
Ve
rän
deru
ng d
es H
bA
1c
in %
p < 0,01
Fallbeispiel: Mann, 21Jahre,neu manifestierte arterielle Hypertonie
• Mutter: „Er ist schon als Kind immer <<kräftig>> gewesen“
• Erstuntersuchung am 3.06.2003:
• 179 cm, 119,2 kg, BMI 37, Körperfettanteil 30,5 %
• Nüchtern-BZ 122 mg/dl, Nüchtern-Insulin 119 U/ml
• 24-h-RR: Tages-Mittelwert 158/93 mmHg
• VO2 max. 25,4 ml/(kg x min) (< 5. Perzentile)
Fallbeispiel: Mann, 21Jahre,neu manifestierte arterielle Hypertonie
• Nachuntersuchung am 3.12.2003:
• 96,6 kg, BMI 30,1
• Nüchtern-BZ 75 mg/dl, Nüchtern-Insulin 3,63 U/ml
• VO2max. +20%, rel. VO2max. +47%
• Blutdruck normalisiert mit 10 mg Ramipril
• Nachuntersuchung am 11.05.2004:
• 93 kg, BMI 29,0
• VO2 max. +31%, rel. VO2max +63%
15 % Eiweiß30 % Fett55 % Kohlenhydrate
30 % Eiweiß50 % Fett20 % Kohlenhydrate
Low Fat
LoBaG
vorher
nachher
vorher
nachher
Welche Diät würden Sie bevorzugen?
5 WochenDiät-Intervention
5 WochenDiät-Intervention
HbA1c von 9,8% auf 7,6% (p=0,0007)
-11,4
-1,8
-15
-12
-9
-6
-3
0
Gewicht
„Low-Carb“ vs. „Low-Fat“ über 6 Monate bei adipösen Typ 2-Diabetikern
Nielsen JV et al., Upsala J Med Sci 2005; 109: 179–184
-61
-11
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
nü-Blutzucker
Low-Carb Low-Fat
-1,4
-0,6
-2-1,8-1,6-1,4-1,2
-1-0,8-0,6-0,4-0,2
0
HbA1c
senkt die Insulinresistenz
verzögert die Diabetesmanifestation
verbessert das Herz-Kreislauf-Risikoprofil
ist nebenwirkungsarm
ist langfristig betrachtet kostengünstig
Das ideale „Diabetes-Preventicum“
1. Ausdauertraining (Fettstoffwechselbereich GA I – 10% )
2. Muskelaufbau durch Krafttraining (Hypertrophietraining)
3. Reduktion der glykämischen Last (LOGI-Methode)
Das ideale „Diabetes-Preventicum“
Medikamentöse Therapie des Typ-2-Diabetes (bisher)
Dia
gnos
e
nich
t-m
edik
amen
töse
Maß
nahm
en
Metformin
Sulfonyl-harnstoff
Glitazone
Acarbose
Glinide
Stufe 1 Stufe 2 Stufe 3
Metformin
Sulfonyl-harnstoff
+ Sulfonyl-harnstoff
+ Metformin
+ Glitazon
Wieviele Typ-2-Diabetiker habenein Metabolisches Syndrom?
Alexander CM et al., Diabetes 2003; 52: 1210-1214
USA 2000, NHANES III, n=3510
1. Reduktion von Mortalität und Morbidität
v.a. kardiovaskuläre Risikoreduktion
2. BZ- und HbA1C-Senkung normnah und dauerhaft
3. Hinauszögern des Sekundärversagens
4. Günstiges Kosten- / Wirksamkeitsverhältnis
5. Gute Veträglichkeit / Nebenwirkungsspektrum
Therapieziele bei Insulinresistenz + Diabetes
Reduktion von Mortalität und Morbidität
nicht allein BZ-Senkung / HbA1c-Senkung
Beeinflussung der Insulinresistenz
Modifikation der kardiovaskulären Risikoprofils
Acarbose
Hemmung der Kohlenhydrataufnahme aus dem Darm
Warum nicht gleich LOGI ???-Glukosidase-inhibitoren
KH-Digestion
Darm
Metformin
Senkung der hepatischen Glukoseproduktion
Senkung von BZ und HbA1c
Appetitreduktion, leichte Gewichtsabnahme
nur geringes Hypoglykämierisiko
keine Senkung der Insulinresistenz über den Effekt der Gewichtsreduktion hinaus
begrenzte Wirksamkeit auf Dauer
Metformin
Glukoneogenese
Leber
Sulfonylharnstoffe und Glinide
Steigerung der Insulinproduktion
Senkung von BZ und HbA1c
Hypoglykämiegefahr, „Essen nach BZ“
Gewichtszunahme
Förderung der Insulinresistenz
Beschleunigung des Beta-Zell-Versagens
Sulfonylharnstoffe
Insulin
Pankreas
Glinide
Zeitverlauf bis zum Sekundärversagen (UKPDS 57)
Wright A et al., Diabetes Care 2002; 25: 330-336
Chlorpropamid
Glipizid
5
6
7
8
9
10
0 10 20 30 40 50 60
Schernthaner et al, Diabetes (2003) Suppl 1, 1970-PO
PioglitazonPioglitazon vs. Metforminvs. Metformin-- HbAHbA1c1c im Zeitverlauf im Zeitverlauf --
HbA
1C
(%)
Wochen Therapie
Pioglitazon
MetforminITT: 1176 Patienten
5
6
7
8
9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Konventionell
Glibenclamid
Metformin
Insulin
Jahre nach Randomisierung
Hb
A1C
[ %
]
UKPDS 33 & UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 837-865
HbA1c-Verlauf unter konventionellerund intensivierter Therapie - UKPDS
0,06
0,29
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
Mit
tle
reH
bA
1C-Z
un
ah
me
/ Ja
hr
(%)
Pioglitazon Metformin
ProgredienzProgredienz des Diabetes:des Diabetes:„„Coefficient of failureCoefficient of failure““ –– HbA1cHbA1c--VerlaufVerlauf
n=1176
Urquhart R et al., Diabetes 2003; 52 (Suppl 1): 586-P
Urquhart R et al., ADA 2004, 628-P
• 630 Typ-2-Diabetiker mit Metformin-Therapie
• Alter ~57 J., BMI ~32, Diabetes-Dauer ~5,7 J., HbA1c ~8,6%
• Randomisierung auf:
• Metformin + Pioglitazon (15-45 mg)
• Metformin + Gliclazid (80-320 mg)
• jeweils maximal tolerierte Dosis über Studiendauer 2 Jahre
Pioglitazon vs. Sulfonylharnstoffen „Add-on“-Therapie zu Metformin
Urquhart R et al., ADA 2004, 628-P
Pioglitazon + M vs. Gliclazid + M Nüchtern-Blutzucker nach 2 Jahren
-40
-30
-20
-10
0
Metformin+Glibenclamid
Ve
rän
deru
ng n
ü-B
Z [
mg
/dl]
-32,4
-19,8
p < 0,001
Metformin+ Pioglitazon
Urquhart R et al., ADA 2004, 628-P
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
Metformin+Gliclazid
Ve
rän
deru
ng P
ro-I
nsu
lin [
pM
ol/l
]
-8,3
+1,5Metformin+ Pioglitazon
p < 0,001
Pioglitazon + M vs. Gliclazid + M Betazell-Funktion nach 2 Jahren
0,33
0,89
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Mit
tle
reH
bA
1C-Z
un
ah
me
/ Ja
hr
(%)
Pioglitazon Gliclazid+ Metformin + Metformin
ProgredienzProgredienz des Diabetes:des Diabetes:„„Coefficient of failureCoefficient of failure““ –– HbA1cHbA1c--VerlaufVerlauf
Urquhart R et al., Diabetes 2003; 52 (Suppl 1): 586-P
n=620
34,4
6,5
10,712,9
0
5
10
15
<0,6 0,6-0,7 0,7-0,8 0,8-1,0 >1,0
ARIC-Studie. Am J Epidemiol 1997; 146: 483-494
mittlere Intima-Media-Schichtdicke [mm]
He
rzin
fark
tfälle
-Fäl
le
pro
1
00
0 P
ers
on
en p
ro J
ahr
Innenschichtdicke an der Halsschlagaderund Herzinfarkt-Risiko bei Männern
Pioglitazon vs. Sulfonylharnstoffen - IMT-Progression -
Koshiyama, H et al., J Clin Endocinol Metab 2001; 86: 3452-3456
IMT (mm)
-0,05
-0,084
0,019 0,022
-0,10
-0,08
-0,06
-0,04
-0,02
0,00
0,02
Pioglitazon
Sulfonylharnstoff
3 Monate 6 Monaten=106
sehr hohes Cholesterin mit KHK oder nach MI
hohes Cholesterin mit KHK oder MI
normales Cholesterin mit KHK oder MI
hohes Cholesterin ohne KHK oder MI
mittleres Cholesterin und niedriges HDL-C ohne KHK oder MI
normales Cholesterin plus KHK-Risikofaktor ohne KHK oder MI
4S
LIPID
CARE
WOSCOPS
AFCAPS/TEXCAPS
ASCOT
NNT / 10 Jahre
NNT = 5
NNT = 12
NNT = 16
NNT = 21
NNT = 26
NNT = 31
Wirkmechanismus der GlitazoneGlitazon–Monotherapie über 24 Wochen
Pio vs. Rosi: Lipide und HbA1c
Goldberg et al., Diabetes Care 2005; 28: 1547-1554
Wirkmechanismus der GlitazoneGlitazon–Monotherapie über 24 Wochen
Pio vs. Rosi: Lipide und HbA1c
Goldberg et al., Diabetes Care 2005; 28: 1547-1554
Zum ersten Mal signifikante Verminderung makrovaskulärer Ereignisse
durch ein orales Antidiabetikum
Pioglitazon reduziert das Risiko für Gesamtmortalität, Myokardinfarkt
und Apoplex, NNT 15 / 10 J.
Pioglitazon reduziert die Notwendigkeit für Insulintherapie, NNT 3 / 10 J.
PROactive - Fazit
Medikamentöse Therapie des Typ-2-Diabetes in Zukunft
Dia
gnos
e
nich
t-m
edik
amen
töse
Maß
nahm
en
Stufe 1 Stufe 2
Pioglitazon
Metformin
+ Sulfonyl-harnstoff
+ Glitazon
+ Metformin
Koronarangiografie: 3000 €, PTCA: 4000 €
Vorfußamputation (3 Wo. stationär, 3 Wo. Reha) 8000 €
Bypass-Operation 30 000 €
Voll-Pflege bei Bettlägerigkeit: pro Jahr 37 000 €
ambulante Hämodialyse: pro Jahr ~ 45 000 €
Typische Folgekosten des Typ 2-Diabetes
„Kurswechsel“ statt „Liegestühle gerade rücken“
Prävention + Therapie des Typ-2-Diabetes=
Bekämpfung der Insulinresistenz
„Take-Home-Message“
• Privatpraxis für Präventivmedizin
• Gesundheits-Check-ups
• Ernährungsmedizin
• sportmedizin. Leistungsdiagnostik
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