Zellschädigung undAdaptation

Internetversion Vorlesung Pathologie I (4)

Basis aller Krankheiten ist die Schädigung der kleinsten lebenden Einheit der Körpers,der Zelle

Rudolf Virchow (1821-1902)

Was kann alles eine Zelle schädigen?

Die Schädigung von Zellen kann als „Stress“,der auf die Zellen wirkt, verstanden werden.

• Traumen• Hypoxie und Ischämie• endogene und exogene chemische Stoffe, wie

- Harnsäure- Alkohol

• physikalische Noxen, wie- Hitze, Kälte- ionisierende Strahlen

• belebte Ursachen, wie- Bakterien- Viren

• immunologische Prozesse

Was passiert mit einer geschädigten Zelle?

Mechanismen der Zellschädigung

Störung des intrazellulären

Energiehaushaltes

Störung des intrazellulären

Energiehaushaltes ATP-MangelATP-Mangel

Elektrolyt-verschiebungen

Elektrolyt-verschiebungen

Hydropische SchwellungZellverfettung

Hydropische SchwellungZellverfettung

reversibelreversibel

kurzzeitig/gering

NekroseNekrose

irreversibelirreversibel

TraumaImmunologische

Schädigung

TraumaImmunologische

Schädigung

länger/stärker

Was kann die betroffene Zelle/Gewebe/Organismus zu ihrem Schutz tun?

Die Zellen besitzen ein limitiertes Repertoirevon Antworten auf Stress

• Funktionelle Anpassung an Stress- Hitzeschockproteine- Proteine der „Phase der akuten Antwort“

• Zytologische Adaptation- Hydropische Schwellung- Sub- und intrazelluläre Ablagerungen - Atrophie- Hypertrophie- Hyperplasie

• Histologische Adaptation - Metaplasie- Dysplasie

Funktionelle Anpassung an Stress1. Hitzeschockproteine (HSP70, Ubiquitin)

• Werden permanent von allen Zellen synthetisiert, aber normalerweise nicht sezerniert

• Verstärkte Synthese bei erhöhter Temperatur (Fieber), Ischämie, akuter Entzündung und durch Alkohol

• Die Wirkung von HSPs soll das Überleben einzelner Zellen gewährleisten

Funktionelle Anpassung an Stress2. Proteine der „Phase der akuten Antwort“

• PPAA werden permanent von Hepatozyten sezerniert

• Relativ langsamer Anstieg, aber längere Reaktion bei Infekten, Traumen, Verbrennungen, körperliche Anstren-gungen, Geburt (!)

• PPAAs sollen das Überleben des Gesamtorganismus durch Verteidigung oder Adaptation sichern

Proteine der „Phase der akuten Antwort“

• C-reaktives Protein (CRP)- chronische Entzündungen- Tumoren

• Serumamyloid A (SAA)- Bindung an HDL

• Haptoglobin• Hämopexin• a1-Proteaseinhibitor (a1-Antitrypsin)• a1-Antichymotrypsin• Fibrinogen• Transthyretin• Interleukin-4 (IL-4)

Zytologische Adaptation1. Die mildeste Form der Zellschädigung wird als hydropische Schwellung (akutes Zellödem) bezeichnet und ist reversibel

• Das Zellvolumen wird durch einen energieabhängigenAustausch von K+- und Na+-Ionen sowie durchEnzyme der Zellmembran konstant gehalten

• Die normal höhere intrazelluläre K+-Konzentrationwird durch Ionen-Pumpen gewährleistet

• Ionen-Pumpen benötigen ATP• Bei ATP-Mangel kommt es zum Wassereinstrom

in das Zytoplama und die Mitochondrien

Zytologische Adaptation2. Sub- und intrazelluläre Ablagerungen

• „Stress“ kann zu abnormen Ablagerungen in derZelle führen- Lipide, Proteoglykane, Sphingolipide, Glykogen- Pigmente

• Ablagerungen können aber auch Ausdruck einesdirekten subzellulären Defekts sein- lysosomale Speicherkrankheiten- alpha-1-Antitrypsinmangel

• Bei funktioneller Überlastung- z. B. Hämochromatose

Fettleber(Steatose der Leber)

Fettleber(Steatose der Leber)

• Alkohol• andere Gifte• nicht-alkoholisch (NASH)

MaschendrahtfibroseMaschendrahtfibrose

LeberzirrhoseLeberzirrhose

Portaler HochdruckPortaler Hochdruck

Fibrose um dieZentralvenen

VollständigerParenchymumbau

Erhöhung des intra-sinusoidalen Drucks

• Lokal, z. B. als „blaues Auge“• Hämolytische Anämien• Exogene Eisenzufuhr

Medikamente, Transfusion• Zerstörung der intestinalen Eisenschranke• Primäre Hämochromatose („Bronzediabetes“)

Autosomal-rezessives Erbleiden mit ungehemmterEisenaufnahme in fast alle Organe

Leberfibrose ZirrhosePankreasfibrose Inselzerstörung mit Diabetes m.Herzmuskel

Hämosiderin

Zytologische Adaptation3. Atrophie

• Eine Atrophie eines Organes kann durch Verlustund/oder Verkleinerung einzelner Zellenzustande kommen

• Eine Zellschrumpfung geschieht bei Beschleunigungder normalen katabolen Prozesse der Zelle

• Die Atrophie kann physiologisch, funktionsangepasstoder pathologisch sein

Beispiel Skelettmuskulatur bei- physiologischem Alterungsprozess- Gipsverband- Mangelernährung

Zytologische Adapation4. Hypertrophie

• Der Begriff der zellulären Hypertrophie beschreibteine volumenmäßige Vergrößerung von Zellen

•Zellen, die sich vergrößern, synthetisieren vermehrtProteine. Dies erkennt man im Mikroskop durch- ein basophiles Zytoplasma (mehr Ribosomen)- vergrößerte Nukleolen (mehr mRNA)- vergrößerte Zellkerne und aufgelockertes

Chromatin (vermehrte Transkription derDNS; Polyploidisierung)

Zytologische Adaptation5. Hyperplasie

• Zahlenmäßige Vermehrung von Zellen ausverschiedenen Gründen

• Durch vermehrte mitotische Zellteilung entwickeltsich eine Organvergrößerung

• Daher können auch nur in Geweben mit teilungs-fähigen Zellen eine Hyperplasie entstehen

• Von besonderer klinischer Wichtigkeit sindfolgende Hyperplasieformen- Struma (Kropf)- (adenomyomatöse) Prostatahyperplasie

Histologische Adaptation1. Metaplasie

• Umwandlung eines differenzierten Gewebesin ein anderes differenziertes Gewebe

• Sinn der Metaplasie ist die Anpassung einesGewebes an eine chronische Schädigung

• Die Metaplasie birgt aber auch Gefahren- reduzierte/fehlende Funktion des

metaplastischen Gewebes- Gangobstruktionen- Übergang in ein dysplastisches Epithel

Metaplasie-Beispiele

Bronchus Zylinderepithel mit Plattenepithel Zilien

Pankreas Kubisches Epithel der Plattenepithel Ausführungsgänge

Cervix uteri Nicht-verhornendes parakeratotisch Plattenepithel verhorntes

PlattenepithelÖsophagus Nicht-verhornendes Drüsenepithel

Plattenepithel (Barrett-Epithel)Harnblase Urothel DrüsenepithelMagen Sekretorisches Dünndarm-

Epithel EpithelArterien Bindegewebe KnochengewebeKnochen nach Bindegewebe Knorpelgewebe FrakturHerzklappen Bindegewebe myxoides Binde-

gewebe

Histologische Adapation2. Dysplasie von Zellen

• Dysplastische Zellen sind transformierte epithelialeoder mesenchymale Zellen mit- abnormer Wachstumstendenz- Potenz zur malignen Entartung

• Folgende zytologische Veränderungen sind für dysplastische Zellen charakteristisch- Vergrößerung der Zellkerne- eine Dyskaryose- Deformierung/Polymorphie der Zellkerne- Zunahme der Kern/Plasma-Relation

Histologische Kriterien der Dysplasie

• Die Kerne dysplastischer Zellen liegen näher alsbei normalen Zellen

• Mitosen kommen auch oberhalb der Basalzell-schicht vor

• Die Polarisation des Epithels ist gestört oderaufgehoben

• In der Regel ist dysplastisches Epithel auchhyperplastisch

CIN I

CIN I

CIN II

CIN III

Zytologie der CervixEinteilung nach Papanicolaou

Pap I Normale EpithelienNormale Endozervixzellen

Pap II Normale EpithelienEntzündungszellenNormale Endozervixzellen

Pap II W oder K Kontrolle erforderlichPap III Reaktiv-abnorme Zellen

EntzündungszellenPap III D Zellen mit geringen/mittelgradiger Dysplasie

VirusveränderungenPap IVA Zellen mit schwergradiger Dysplasie

VirusveränderungenPap IV B Verdacht auf invasives KarzinomPap V Zellen eines invasiven Karzinoms

Zytologie der CervixEinteilung nach Papanicolaou

Pap I Normale EpithelienNormale Endozervixzellen

Pap II Normale EpithelienEntzündungszellenNormale Endozervixzellen

Pap II W oder K Kontrolle erforderlichPap III Reaktiv-abnorme Zellen

Entzündungszellen 3 Mon.Pap III D Zellen mit geringen/mittelgradiger Dysplasie

Virusveränderungen 6 Mon.Pap IVA Zellen mit schwergradiger Dysplasie

VirusveränderungenPap IV B Verdacht auf invasives Karzinom KonisationPap V Zellen eines invasiven Karzinoms

Take-Home-Message I

• Eine Schädigung von Zellen kann als „Stress“aufgefasst werden

• Die wichtigsten „Stressfaktoren“ sind Sauer-stoffmangel, Strahlen, chemische Stoffe, Viren, Bakterien und immunologische Prozesse

• Die Zellschädigung geschieht über freieRadikale, die die Zellmembranen schädigen

Take-Home-Message II

• Die erste Reaktion der geschädigten Zellenist eine Reduktion ihrer physiologischeProteine und eine vermehrte Syntheseselektiver Proteine („Stressproteine“)

• Bei anhaltendem Stress erfolgt eine strukturelleAnpassung (Adaptation), wie hydropischeSchwellung, Atrophie, Hypertrophie undHyperplasie

• Diese Adaptation geht vielfach auch mit abnormen intrazellulären Ablagerungen einher

• Phenotypische Veränderungen bei „Stress“ sindMetaplasie und Dysplasie