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ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 04/11/2023

Zirkulierende micro-RNA in Patienten mit NSCLC

PD Dr. med. et rer. nat. M. Joerger

Medizinische Onkologie&Hämatologie

Kantonsspital

St.Gallen (CH)

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miRNA in NSCLC | Übersicht

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Entstehung und Funktion intrazellulärer miRNA

Exkretion von miRNA: Exosomen

Zirkulierende miRNA: Host oder Tumor?

Regulation von miRNA

miRNA und Tumorgenese

Rolle von miRNA beim NSCLC: prädiktiv, prognostisch?

Ausblick



1 Ling et al, Nature Rev Drug Discovery 2013;12: 847

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Gruppe der ‘nicht-kodierenden RNA’s’ Andere: small-interfering RNA (siRNA), small-nucleolar RNA (snoRNA), circular

RNA (circRNA), long-enhancer non-coding RNA (lncRNA) etc.

miRNA sind RNA-Einzelstränge aus 19-24 Nukleotiden

Bindung an komplementäre mRNA

Degradierung und Funktionsverlust des entsprechenden Proteins

Regulation der Transkription und/oder Translation Protein-kodierender Gene 1




1 Ling et al, Nature Rev Drug Discovery 2013;12: 847| 4

Kong et al, Lancet Oncol 2012; 13: e249–58

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Negative Regulation der Genexpression am häufigsten

Weitere Interaktionen: Stimulation der Translation von Ziel-mRNA1 Globale Proteinsynthese-Steigerung durch Ribosomen-Synthese2

Tumorsuppressor-Gene und Onkoproteine können ihre tumormodulierende Wirkung über miRNA erzielen MYC > miRNA-19 > PTEN-Inhibition > AKT-Aktivierung P53 > Induktion von miRNA-34a-c > Hemmung klonogenen

Tumorwachstums

Direkte tumormodulierende Wirkung auch durch Mutationen in regulierenden miRNA’s



Exkretion von miRNA: Exosomen

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1 Ling et al, Nature Rev Drug Discovery 2013;12: 847

miRNA im zirkulierenden Blut Stabil, keine Degradierung durch

RNasen Interzelluläre Signalkaskaden Exkretion via Exosomen oder passiv

(Zell-Zerfall, leakage) Aufnahme in Zellen via Endozytosis Membran-Bindungsstellen vermutet

Zirkulierende miRNA: Host oder Tumor?

1 Mitchell et al, PNAS 2008;105(30): 10513-18| 7

miRNA-Nachweis in Plasma und Serum1

Keine generelle miRNA-Überexpression in murinen Xenografts1

Nachweis von tumorspezifischen miRNA1

100%-ige Sensitivität und Spezifität in virtuellem Maus-Xenograftmodell1

Moderate Korrelation tumorspezifischer miRNA mit Tumorvolumen

Tumor-miRNA in nicht Zell-gebundener Form (Exosomen, frei?)


Regulation von miRNA: Überblick

1 Iorio et al, J Clin Oncol 27:5848-5856| 8

Chromosomale Abnormitäten Polymorphismen, Deletionen, Amplifikationen Epigenetische Veränderungen


miRNA und Tumorgenese

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Kong et al, Lancet Oncol 2012; 13: e249–58

1 Leidinger et al, Lung Cancer 74 (2011) 41– 47

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14-miRNA signature discriminates COPD from lung cancer1

Specificity 89%, sensitivity 91%1


miRNA beim NSCLC: Screening[1]

1 Yuxia et al, J Cancer Res Clin Oncol 2012| 11

Circulating miRNA-125b discriminates healthy volunteers from patients with lung cancer1

Specificity/sensitivity: ROC-AUC 79%1



1 Bianchi et al, ecancer 2012, 6:246

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miRNA als Teil eines breiten Screenings für Lungenkarzinome?



1 Hu et al, Clin Oncol 2010; 28:1721-1726

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303 P mit NSCLC Stadium I-IIIA1

4-miRNA-Signatur mit signifikant prognostischem Wert1

miRNA-486, -30d, -1, -499


Prognostische miRNA beim NSCLC

1 Wang et al, Journal of Surgical Oncology 2011;104:847–851| 14

88 P mit NSCLC Stadium I-III1

miRNA-21 signifikant korreliert mit Stadium und Überleben1

Auch Diskriminierung zwischen Gesunden und P mit NSCLC



1 Heegaard et al, Int J Cancer (2012); 130:1378-86.| 15

220 P mit NSCLC Stadium I-III1

miRNA-223 und let-7 signifikant korreliert mit Überleben1

Auch Diskriminierung zwischen Gesunden und P mit NSCLC



1 Lussier et al, PLOS ONE 2012;7(12): e50141| 16

63 P mit metastasierendem NSCLC1

3 prognostische Gruppen, oligo- und polymetastatische P

Charakteristisches miRNA-Profil in oligo-/polymetastatischem NSCLC



miRNA beim NSCLC: Überblick

Lin et al, Br J Cancer (2010); 103: 1144-48| 17


1 Joerger, Baty, Früh, Brutsche et al, EMCTO 2013 (Abstract)| 18

50 P mit metastasiertem NSCLC1

Translationale Substudie (SAKK 19/05) Erstlinienbehandlung mit Erlotinib/Bevacizumab, Zweitlinien-

behandlung mit Chemotherapie 6-miRNA-Signatur mit signifikantem, prognostischem Wert1


miRNA als prädiktiver Marker in P mit NSCLC

1 Joerger, Baty, Früh, Brutsche et al, EMCTO 2013 (Abstract) | 19

miRNA-665 significant prädiktiver Wert (Response nach Erstlinien-behandlung)1

Keine signifikanten Veränderungen des miRNA-Profils in den ersten 24 Stunden


miRNA als prädiktiver Marker in P mit NSCLC

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Mehr funktionelle Daten wichtig zum Verständnis einzelner miRNA’s

Definition Tumor-assoziierter und (möglicherweise) Wirt-assoziierter miRNA’s

Validierung diagnostischer und prognostischer miRNA’s

Definition prädiktiver miRNA’s wichtiger Schritt zur potentiellen klinischen Implementierung


miRNA beim NSCLC: Ausblick

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…..vielen Dank für die Aufmerksamkeit

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