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113 Die Anwendung von Selektiven Progesteron-Rezeptor-Modulatoren (SPRMs) zur medikamentösen Behandlung von Uterusmyomen: Ulipristalacetat im Fokus T. Rabe 1 , N. Sänger 2 , A. D. Ebert 3 , T. Römer 4 , H. R. Tinneberg 5 Arbeitskreis „Myome“: C. Albring 6 , M. Bohlmann 7 , J. Bitzer 8 , C. Egarter 9 , K. König 10 , P. Hadji 11 , E. Merkle 12 , G. Merki-Feld 13 , L. Mettler 14 , K. Peters 15 , S. Rimbach 16 , T. Strowitzki 17 , M. Wallwiener 17 Einleitung Uterusmyome (Synonym: Leiomyome) sind benigne Tumore, die von der glatten Muskulatur des Uterus, dem Myometri- um, ausgehen. Sie bestehen aus glatten Muskelzellen und Fibroblasten, die in reichlich extrazelluläre Matrix eingebet- tet sind und eine beträchtliche Größe er- reichen können. Sie wachsen intramural, subserös oder submukös und werden in 8 unterschiedliche Typen klassifiziert [1]. Klinische Symptomatik Myome treten bei Frauen im reproduk- tionsfähigen Alter auf und können zu ei- ner erheblichen Einschränkung der Le- bensqualität führen [2]. Die klinische Symptomatik umfasst Menstruations- störungen (z. B. Hypermenorrhö, Me- norrhagie, Dysmenorrhö) bis hin zu ei- ner Anämie. Die Größenzunahme des Uterus kann zu gastrointestinalen Symp- tomen (z. B. Obstipation), Miktionsstö- rungen (z. B. Restharn, Nykturie, Polla- kisurie) und Schmerzen bzw. Druck- gefühl im Becken- bzw. Bauchbereich führen. Weitere Manifestationsmöglich- keiten sind Fertilitätsstörungen oder re- zidivierende Fehlgeburten. Patientinnen mit Myomen können jedoch auch völlig beschwerdefrei sein [3, 4]. Risikofaktoren Alter und ethnische Zugehörigkeit sind die wichtigsten Risikofaktoren für die Entstehung von Myomen. Bei präpuber- tären Mädchen wurden bisher keine Myome beschrieben. Myome entwickeln sich erst im jugendlichen Alter, mit stei- gender Inzidenz bis zur Menopause. In den USA wurde bei Frauen mit afrika- nischer Abstammung im Vergleich zu kaukasischen Frauen eine um das Zwei- bis Dreifache erhöhte Inzidenz von Ute- rusmyomen beobachtet [5]. Als weitere mögliche Risikofaktoren werden Nulli- parität, frühe Menarche, Dysmenorrhö in der Anamnese, Myome in der Fami- lienanamnese, genetische Faktoren so- wie ein hoher Body-mass-Index (BMI) genannt, möglicherweise ist das Risiko auch bei Hypertonie und Diabetes erhöht [4–6]. Epidemiologie Myome sind die häufigsten gutartigen, soliden Tumore des weiblichen Genital- trakts [7]. In einer prospektiven Studie zur Prävalenz von Myomen in Deutsch- land beschrieben Ahrendt et al. die Da- ten von 2296 Frauen, die ambulante gy- näkologische Einrichtungen aufsuchten und mindestens 30 Jahre alt waren [7]. Bei 41,6 % der Frauen wurden mittels transvaginaler Sonographie Myome fest- gestellt. Es konnte eine Altersabhän- gigkeit nachgewiesen werden. Mit zu- nehmendem Alter stieg die Prävalenz der Myome in der Prämenopause von 21,3 % (30–35 Jahre) auf 62,8 % (46–50 Jahre) an. Bei den > 50-jährigen Patien- tinnen ging die Prävalenz wieder zurück und erreichte einen Wert einen Wert von 29,4 % (Abb. 1). Eingegangen: 18. November 2016; akzeptiert: 19.12.2016 (verantwortlicher Rubrik-Herausgeber: Dr. G. Döhmen, Mönchengladbach). Aus: 1 DGGEF; 2 Klinikum der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Frankfurt/M; 3 Klinik für Gynäkologie und Geburtsmedizin, Deutsches Endometriosezentrum Berlin; 4 Evange- lisches Krankenhaus, Köln; 5 Universtiäts-Frauenklinik Gießen; 6 Berufsverband der Frauenärzte e. V. Hannover; 7 Universitäts-Frauenklinik Mannheim; 8 Basel, CH; 9 Medizinische Universität Wien; 10 Berufsverband der Frauenärzte, Steinbach/Ts; 11 Sektion Osteoonkologie, gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Krankenhaus Nordwest Frankfurt am Main; 12 Bad Reichenhall; 13 Klinik für Reproduktionsendokrinologie Zürich; CH; 14 Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Christian-Albrechts-Universität Kiel; 15 Hamburg; 16 Frauenklinik Krankenhaus Agatharied GmbH, Hausham; 17 Universitäts-Frauenklinik Heidelberg Korrespondenzadresse: Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. mult. Thomas Rabe, Past-Präsident der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungs- medizin e.V., D-69120 Heidelberg; E-Mail: [email protected] J Reproduktionsmed Endokrinol_Online 2017; 14 (3) Uterusmyome sind die häufigsten gutartigen Tumoren bei Frauen im reproduktionsfähigen Alter. Ihre Symptomatik ist vielfältig, die Lebensqualität der betrof- fenen Frauen kann erheblich beeinträchtigt werden. Während die Behandlung bisher vorwiegend durch chirurgische Interventionen erfolgte, eröffnen die Se- lektiven Progesteron-Rezeptor-Modulatoren (SPRMs) neue medikamentöse Therapiealternativen. Der Beleg der Wirksamkeit und Sicherheit des SPRM Uli- pristalacetat (UPA) erfolgte durch mehrere klinische Studien (PEARL I–IV), sowohl hinsichtlich der präoperativen Anwendung als auch im Hinblick auf eine flexible Intervalltherapie bei Patientinnen mit symptomatischen Uterusmyomen. Schlüsselwörter: Uterusmyome, SPRM, UPA, präoperative Anwendung, flexible Intervalltherapie, Langzeittherapie The Administration of Selective Progesterone Receptor Modulators (SPRMs) for the Medical Treatment of Uterine Fibroids with a Focus on Ulipristalacetate. Uterine fibroids are the most common benign tumors in women of reproductive age. Their symptoms are diverse and quality of life may be impaired significantly. While up to now uterine fibroids were treated mainly by surgical interventions, selective progesterone receptor modulators (SPRMs) open new medical alternatives of treatment. Efficacy and safety of the SPRM ulipristal acetate (UPA) were proven by several clinical studies (PEARL I-IV) both for preoperative administration and as flexible intermittent treatment in patients with symptomatic uterine fibroids. J Reproduktionsmed En- dokrinol_Online 2017; 14 (3): 113–22. Key words: uterine fibroids, SPRM, UPA, preoperative administration, flexible intermittent treatment

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  • Ulipristalacetat 5mg (Esmya)

    Neue Therapie von Uterusmyomen20 bis 50 Prozent der Frauen im reproduktiven Alter sind von Myomen betroffen, wobei etwa die Hlfte davon Symptome verursacht.1 Die Lebensqualitt betroffener Frauen kann aufgrund von starker und unregelmiger Menses, Unterbauchschmerzen, Druck auf Blase und Darm, vergrertem Abdomen sowie Infertilitt oder Schwangerschaftskomplikationen massiv beeintrchtigt sein. Mit dem selektiven Progesteronrezeptormodulator (SPRM) Ulipristalacetat steht nun eine neue, nicht operative Option zur Behandlung von Myomen zur Verfgung, wie in einer wissenschaftlichen Fortbildung gezeigt wurde.

    Die Gebrmutter ist nicht nur ein Fruchthalter, sie ist mit vielen an-deren Organen des weiblichen Kr-pers in ununterbrochener Kommu-nikation, schilderte Univ.-Prof. DDr. Jo-hannes Huber, Univ.-Klinik fr Frauenheil-kunde, Wien, die Kom-plexitt der Funktion des Uterus. Dies zeigt sich an den vielfltigen Folgen einer Hysterek-tomie, die in ihrer Kau-salitt weit ber mecha-nistische Zusammenhnge hinaus-gehen. So ist die Hysterektomie di-rekt mit einer Erhhung des Risikos fr Stressinkontinenz assoziiert. Da-rber hinaus konnte in Studien ge-zeigt werden, dass das kardiovas-kulre Risiko nach Gebrmutter-

    entfernung signifikant ansteigt. In der Womens Health Initiative Ob-servational Study kamen die Auto-ren zu dem Schluss, dass hysterek-

    tomierte Frauen hufiger unter Hy-pertonie, Diabetes, Hypercholeste-rinmie und bergewicht leiden, eine hhere Mortalitt sowie ein er-hhtes Risiko fr tdliche und nicht tdliche kardiovaskulre Ereignisse aufweisen.2

    Die Gebrmutter ist quasi eine Fabrik vieler Proteine und Boten-stoffe, die fr das Wohlbefinden der Frau verantwortlich sind, sagte

    Huber. Ein solcher ist etwa der RANK-Ligand (RANKL), der einer-seits den Knochenstoff-wechsel, andererseits die Ovulation und Lak-tation beeinflusst. Da-rber hinaus kann der RANKL die Prolifera-tion des Myometriums stimulieren, was ihn ne-

    ben Progesteron zu einem der wich-tigsten Aktivatoren fr die Entste-hung von Myomen macht.

    Progesteronrezeptormodula-toren (SPRM)

    Progesteronrezeptoren sind im ge-samten Organismus, insbesondere im Bereich der weiblichen Genita-lien, aber auch in der Brust, dem Herzen oder im Gehirn zu finden, erklrte Univ.-Prof. Dr. Christian Egarter, Klinische Abteilung fr Gy-nkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Univ.-Klinik fr Frauenheilkunde, Wien. Aber auch im Myo metrium und in My-omen treten hohe Konzentrationen von Proges teronrezeptoren auf. Das Erkennen der Rolle des Pro-gesterons bei der Myom entstehung

    I Seite 12 4/12 Ausgabejatros

    Medizin fR die fRau KOnGReSS

    die Gebrmutter ist nicht nur ein fruchthalter, sie ist mit vielen anderen Organen des weiblichen Krpers in ununterbrochener Kommunikation.

    H

    . Lei

    tner

    J. Huber, Wien

    Keypoints

    Ulipristalacetat (UPA) wurde im Frhjahr dieses Jahres fr die properative Behand-lung von mittelschweren bis schweren Symptomen aufgrund von Uterusmyomen zugelassen.

    Schnell: UPA brachte in der Zulassungsstudie bei 90% der Patientinnen innerhalb von nur 10 Tagen die Blutung unter Kontrolle.

    Lang anhaltend: Das durchschnittliche Myomvolumen der drei grten Myome nach der Therapie mit 5mg UPA lag nach 6 Monaten bei 55% des Ausgangswertes.

    In keiner der beiden Zulassungsstudien wurden schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet.

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    die Anwendung von Selektiven Progesteron-rezeptor-modulatoren (SPrms)

    zur medikamentsen behandlung von uterusmyomen: ulipristalacetat im Fokus

    T. Rabe1, N. Snger2, A. D. Ebert3, T. Rmer4, H. R. Tinneberg5

    Arbeitskreis Myome: C. Albring6, M. Bohlmann7, J. Bitzer8, C. Egarter9, K. Knig10, P. Hadji11, E. Merkle12, G. Merki-Feld13, L. Mettler14, K. Peters15, S. Rimbach16, T. Strowitzki17, M. Wallwiener17

    Einleitung

    Uterusmyome (Synonym: Leiomyome) sind benigne Tumore, die von der glatten Muskulatur des Uterus, dem Myometri-um, ausgehen. Sie bestehen aus glatten Muskelzellen und Fibroblasten, die in reichlich extrazellulre Matrix eingebet-tet sind und eine betrchtliche Gre er-reichen knnen. Sie wachsen intramural, subsers oder submuks und werden in 8 unterschiedliche Typen klassifiziert [1].

    Klinische SymptomatikMyome treten bei Frauen im reproduk-tionsfhigen Alter auf und knnen zu ei-ner erheblichen Einschrnkung der Le-bensqualitt fhren [2]. Die klinische Symptomatik umfasst Menstruations-strungen (z. B. Hypermenorrh, Me-norrhagie, Dysmenorrh) bis hin zu ei-ner Anmie. Die Grenzunahme des Uterus kann zu gastrointestinalen Symp-tomen (z. B. Obstipation), Miktionsst-rungen (z. B. Restharn, Nykturie, Polla-

    kisurie) und Schmerzen bzw. Druck-gefhl im Becken- bzw. Bauchbereich fhren. Weitere Manifestationsmglich-keiten sind Fertilittsstrungen oder re-zidivierende Fehlgeburten. Patientinnen mit Myomen knnen jedoch auch vllig beschwerdefrei sein [3, 4].

    risikofaktorenAlter und ethnische Zugehrigkeit sind die wichtigsten Risikofaktoren fr die Entstehung von Myomen. Bei prpuber-tren Mdchen wurden bisher keine Myo me beschrieben. Myome entwickeln sich erst im jugendlichen Alter, mit stei-gender Inzidenz bis zur Menopause. In den USA wurde bei Frauen mit afrika-nischer Abstammung im Vergleich zu kaukasischen Frauen eine um das Zwei- bis Dreifache erhhte Inzidenz von Ute-rusmyomen beobachtet [5]. Als weitere mgliche Risikofaktoren werden Nulli-paritt, frhe Menarche, Dysmenorrh in der Anamnese, Myome in der Fami-lienanamnese, genetische Faktoren so-

    wie ein hoher Body-mass-Index (BMI) genannt, mglicherweise ist das Risiko auch bei Hypertonie und Diabetes erhht [46].

    EpidemiologieMyome sind die hufigsten gutartigen, soliden Tumore des weiblichen Genital-trakts [7]. In einer prospektiven Studie zur Prvalenz von Myomen in Deutsch-land beschrieben Ahrendt et al. die Da-ten von 2296 Frauen, die ambulante gy-nkologische Einrichtungen aufsuchten und mindestens 30 Jahre alt waren [7]. Bei 41,6 % der Frauen wurden mittels transvaginaler Sonographie Myome fest-gestellt. Es konnte eine Altersabhn-gigkeit nachgewiesen werden. Mit zu-nehmendem Alter stieg die Prvalenz der Myome in der Prmenopause von 21,3 % (3035 Jahre) auf 62,8 % (4650 Jahre) an. Bei den > 50-jhrigen Patien-tinnen ging die Prvalenz wieder zurck und erreichte einen Wert einen Wert von 29,4 % (Abb. 1).

    Eingegangen: 18. November 2016; akzeptiert: 19.12.2016 (verantwortlicher Rubrik-Herausgeber: Dr. G. Dhmen, Mnchengladbach).Aus: 1DGGEF; 2Klinikum der Johann-Wolfgang-Goethe-Universitt, Frankfurt/M; 3Klinik fr Gynkologie und Geburtsmedizin, Deutsches Endometriosezentrum Berlin; 4Evange-lisches Krankenhaus, Kln; 5Universtits-Frauenklinik Gieen; 6Berufsverband der Frauenrzte e. V. Hannover; 7Universitts-Frauenklinik Mannheim; 8Basel, CH; 9Medizinische Universitt Wien; 10Berufsverband der Frauenrzte, Steinbach/Ts; 11Sektion Osteoonkologie, gynkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Krankenhaus Nordwest Frankfurt am Main; 12Bad Reichenhall; 13Klinik fr Reproduktionsendokrinologie Zrich; CH; 14Klinik fr Gynkologie und Geburtshilfe, Christian-Albrechts-Universitt Kiel; 15Hamburg; 16Frauenklinik Krankenhaus Agatharied GmbH, Hausham; 17Universitts-Frauenklinik HeidelbergKorrespondenzadresse: Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. mult. Thomas Rabe, Past-Prsident der Deutschen Gesellschaft fr Gynkologische Endokrinologie und Fortpflanzungs-medizin e.V., D-69120 Heidelberg; E-Mail: [email protected]

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    Uterusmyome sind die hufigsten gutartigen Tumoren bei Frauen im reproduktionsfhigen Alter. Ihre Symptomatik ist vielfltig, die Lebensqualitt der betrof-fenen Frauen kann erheblich beeintrchtigt werden. Whrend die Behandlung bisher vorwiegend durch chirurgische Interventionen erfolgte, erffnen die Se-lektiven Progesteron-Rezeptor-Modulatoren (SPRMs) neue medikamentse Therapiealternativen. Der Beleg der Wirksamkeit und Sicherheit des SPRM Uli-pristalacetat (UPA) erfolgte durch mehrere klinische Studien (PEARL IIV), sowohl hinsichtlich der properativen Anwendung als auch im Hinblick auf eine flexible Intervalltherapie bei Patientinnen mit symptomatischen Uterusmyomen.

    Schlsselwrter: Uterusmyome, SPRM, UPA, properative Anwendung, flexible Intervalltherapie, Langzeittherapie

    The Administration of Selective Progesterone Receptor Modulators (SPRMs) for the Medical Treatment of Uterine Fibroids with a Focus on Ulipristalacetate. Uterine fibroids are the most common benign tumors in women of reproductive age. Their symptoms are diverse and quality of life may be impaired significantly. While up to now uterine fibroids were treated mainly by surgical interventions, selective progesterone receptor modulators (SPRMs) open new medical alternatives of treatment. Efficacy and safety of the SPRM ulipristal acetate (UPA) were proven by several clinical studies (PEARL I-IV) both for preoperative administration and as flexible intermittent treatment in patients with symptomatic uterine fibroids. J Reproduktionsmed En-dokrinol_Online 2017; 14 (3): 11322.

    Key words: uterine fibroids, SPRM, UPA, preoperative administration, flexible intermittent treatment

  • die Anwendung von SPrms zur medikamentsen behandlung von uterusmyomen: ulipristalacetat im Fokus

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    In dieser Untersuchung korrelierte das Auftreten von Myomen weder mit dem Alter bei Menarche noch mit dem Bo-dy-mass-Index. Die Autoren gehen auf-grund ihrer Untersuchungsergebnis-se davon aus, dass > 40 % der Frauen > 30 Jahre an Myomen leiden und dass > 50 % der Frauen in Deutschland ir-gendwann in ihrem Leben Uterusmyome entwickeln.

    PathogeneseDie genaue Pathogenese der Uterusmy-ome ist bisher weitgehend ungeklrt. Bis-lang wurden neben den Sexualhormo nen genetische und epigenetische Faktoren, Zytokine, Chemokine und Komponenten der extrazellulren Matrix mit der Ent-stehung von Myomen in Verbindung ge-bracht [4]. Neuere Untersuchungen deu-ten darauf hin, dass nicht nur Estrogen, sondern insbesondere Progesteron eine wichtige Rolle fr die Entstehung und das Wachstum von Myomen spielt. Laut Kim und Sefton [8] beinhaltet der Wirk-mechanismus von Progesteron nicht nur klassische nuklere Rezeptoreffekte auf die Genregulation, sondern es gibt auch Hinweise dafr, dass die Progesteron-Rezeptor- (PR-) Signalwege direkt akti-vieren, mit Wachstumsfaktor-Signalsys-temen interagieren und dadurch die Pro-liferation und das berleben von My-omen frdern.

    TherapieoptionenBei ungefhr einem Drittel der Patien-tinnen mit Uterusmyomen besteht auf-grund der klinischen Symptomatik, wie z. B. schwere Blutungen, Schmerzen im Beckenbereich und Infertilitt, Behand-lungsbedarf [4]. Laut Stewart et al. [5] wurden bislang nur wenige randomisier-te kontrollierte Studien durchgefhrt, die die Wirksamkeit verschiedener Behand-lungsmethoden miteinander vergleichen und dabei zugleich Variablen wie z. B. Alter, Ethnizitt und Tumoreigenschaf-ten bercksichtigen. Mgliche Thera-pieoptionen sind neben diversen chirur-gischen (z. B. Hysterektomien oder or-ganerhaltende minimal-invasive Eingrif-fe) und radiologisch-gynkologischen Therapieverfahren (z. B. Uterusarterien-embolisation [UAE], Magnetresonanz-tomographie-gesteuerter fokussierter Ultraschall [MRgFUS]) auch medika-mentse Behandlungsstrategien. Eine ausfhrliche Darstellung der aktuellen Therapieoptionen einschlielich ihrer Vor- und Nachteile erfolgte in der Pu-blikation von Rabe et al. [2]. Kriterien, die bei der Auswahl der am besten geeig-neten Therapie zu bercksichtigen sind, sind das Lebensalter, der Wunsch der Pa-tientin nach Erhaltung des Organs und/oder der Fertilitt sowie tumor-assoziier-te Faktoren wie Anzahl, Gre und Lage der Myome [4].

    Viele Therapieoptionen bei Myompatien-tinnen beinhalten chirurgische Interven-tionen, ungefhr ein Drittel bis die Hlf-te aller Hysterektomien sind auf Myome zurckzufhren [5]. Somit gibt es einen groen Bedarf, neue wirksame Thera-piealternativen fr Frauen zu entwi-ckeln, bei denen der Organerhalt sowie der Erhalt der Fertilitt im Vordergrund stehen. In diesen Fllen bietet sich eine medikamentse Behandlung an. The-rapeutisch zunehmend seltener werden GnRH-Agonisten eingesetzt, die ber eine Senkung der Progesteron- und Es-trogenspiegel eine passagere Meno-pause mit Amenorrh auslsen und so-mit zu einem Anstieg des Hmoglobin-werts fhren; darber hinaus fhrt ihre Gabe zu einer Reduktion der Myomgr-e. Der Einsatz von GnRH-Agonisten erfolgt properativ. Aufgrund ihres Ne-benwirkungsprofils mit klimakterischen Beschwerden und Abnahme der Kno-chendichte knnen sie jedoch nur ber einen kurzen Zeitraum angewandt wer-den [4, 9]. Zudem ist die erzielte Reduk-tion des Uterus- bzw. Myomvolumens nach Absetzen der Medikation relativ schnell reversibel [9]. Als weitere Subs-tanzklasse sind die Selektiven Progeste-ron-Rezeptor-Modulatoren (SPRMs) zu nennen. Ein Vertreter dieser Klasse ist Ulipristalacetat (UPA), das 2012 zur Be-handlung mittlerer bis starker Symptome durch Gebrmutter-Myome bei erwach-senen Frauen im fortpflanzungsfhigen Alter, fr die eine Operation vorgesehen ist, zugelassen wurde. Seit Mai 2015 hat Ulipristalacetat auch eine Zulassung zur flexiblen Intervall-Therapie und bietet somit eine vollwertige Alternative zu ei-nem operativen Eingriff.

    Selektive Progesteron-rezeptor-modulatoren (SPrms)

    SPRMs sind eine Substanzklasse syn-thetischer Steroide mit agonistischen und/oder antagonistischen Effekten an den Progesteron-Rezeptoren (PR). Auf-grund ihrer Strukturhnlichkeit mit Pro-gesteron knnen sie dessen Rezeptor be-setzen, in Abhngigkeit von der nde-rung der Konformation des Rezeptors infolge der Bindung kommt es zur An-lagerung von Ko-Repressoren oder Ko-Aktivatoren an die entsprechenden Bin-dungsdomnen. Ob ein SPRM eher ago-nistisch oder antagonistisch wirkt, hngt

    Abbildung 1: Prvalenz von Myomen nach Altersgruppen in Prozentangaben (n = 2270). Erstellt nach Daten aus [7]. T. Rabe

    29 %

    56 %

    63 %

    56 %

    41 %

    21 %

    Hufigkeit (%)

    N = 2270

    3640

    4145

    4650

    5155

    55

    35

    Alt

    er in

    Jah

    ren

    0 2010 4030 6050 80 9070 100

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  • die Anwendung von SPrms zur medikamentsen behandlung von uterusmyomen: ulipristalacetat im Fokus

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    8. Kim JJ, Sefton EC. The role of progesterone signaling in the pathogenesis of uterine leiomyoma. Mol Cell Endocrinol 2012; 358: 22331.

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    die Anwendung von SPrms zur medikamentsen behandlung von uterusmyomen: ulipristalacetat im Fokus

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    von dessen Struktur und der nderung der Konformation des Progesteron-Re-zeptors sowie vom Vorhandensein von Ko-Regulatoren (Verhltnis von Ko-Ak-tivatoren zu Ko-Repressoren) in einem bestimmten Zelltyp ab (siehe Darstel-lung in: http://www.fertstert.org/cms/attachment/2001007371/2003764423/gr1_lrg.jpg. Die Aktivitt eines SPRM wird zudem durch Gewebeart und Zell-typ sowie den physiologischen Kontext (z. B. Schwangerschaft) beeinflusst [10, 11].

    Im Unterschied zu GnRH-Agonisten, deren Wirkung ausschlielich an der Hy-pophyse ansetzt und dort eine Down-Regulierung und Desensibilisierung der GnRH-Rezeptoren mit konsekutivem Abfall der Estradiol- und Progesteron-Serumspiegel bewirkt, haben SPRMs di-rekte Effekte auf Hypophyse, Myom und Endometrium [4] (Abb. 2). ber die di-rekte Wirkung an der Hypophyse wird durch Hemmung der Ovulation (bei ca. 80 % der Patientinnen) und gleichzei-tiger Aufrechterhaltung der Estradiol-spiegel im mittleren follikulren Bereich eine Amenorrh induziert [12]. Der di-rekte Effekt auf das Endometrium uert sich in einem Sistieren der uterinen Blu-tungen und in benignen reversiblen Ver-nderungen des Endometriums (PAEC: Progesterone Receptor Modulator Asso-ciated Endometrial Changes) sowie re-versiblen endometrialen Verdickungen. Darber hinaus bewirken SPRMs eine Myomreduktion, indem sie die Zellpro-liferation inhibieren und eine Apoptose induzieren [4].

    ulipristalacetat

    Folgende Effekte des SPRM Ulipristala-cetat (UPA) wurden beschrieben: Myome: Hemmung der Proliferation,

    Induktion der Apoptose und Reduk-tion der extrazellulren Matrix, wahr-scheinlich durch erhhte Expres sion der Metalloproteinase- (MMP-) 2, fhren zur Myomreduktion [13].

    Hypophyse: Eine Hemmung oder Verzgerung der Ovulation bei teil-weise reduzierten LH-, FSH- und Es-tradiol-Spiegeln im physiologischen Bereich (60150 pg/ml, mittlerer fol-likulrer Bereich) fhren zur Blu-tungskontrolle, ohne Auftreten von Symptomen eines Estrogenmangels [14].

    Endometrium: Die Interaktion mit endometrialen Progesteron-Rezepto-ren fhrt bei den meisten Frauen zu einer Amenorrh und somit einer Blu-tungskontrolle [14, 15]. Unter der The-rapie mit einem SPRM kann eine so-nographisch darstellbare Verdickung des Endometriums auftreten, die je-doch keine endometriale Hyperpla-sie darstellt. Dieser Effekt ist asymp-tomatisch und nach Therapieende und erneutem Eintreten der Menstruation reversibel. In den meisten Fllen wird diese endometriale Verdickung durch substanzklassenspezifische Vernde-rungen des Endometriums, die als PAEC bezeichnet werden, hervorge-rufen [10]. PAEC stellen eine eigene histologische Entitt dar, die als be-nigne und komplett reversibel ange-sehen wird [16, 17]. Charakteristisch fr PAEC sind ein inaktives, schwach proliferierendes Epithel mit Asym-metrie des stromalen und epithelialen Wachstums, das zu prominenten zys-tisch erweiterten Endometriumdr-sen fhrt, die gleichzeitig epitheliale Effekte von Estrogen (mitotisch) und Gestagen (sekretorisch) aufweisen. Weitere Merkmale sind ein inaktiv er-scheinendes und mitotisch wenig akti-ves (schwach proliferierendes) Endo-metrium, erhhte Apoptose im glan-dulren Epithel und ein kompaktes Stroma [10].

    Klinische Wirksamkeits-belege

    Properative AnwendungIm Februar 2012 wurde UPA zur Be-handlung mittlerer bis starker Symptome durch Gebrmutter-Myome bei erwach-senen Frauen im fortpflanzungsfhigen Alter, fr die eine Operation vorgesehen ist, zugelassen. Der Wirksamkeitsnach-weis fr diese Indikation basiert auf den Studien PEARL I und PEARL II [18, 19]. Die Ergebnisse dieser Studien sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Ziel der Studie PEARL I war die Untersuchung der Wirksamkeit und Vertrglichkeit von UPA in Dosierungen von 5 mg/d und 10 mg/d im Vergleich zu Placebo bei Frauen mit symp tomatischen Ute-rusmyomen vor einer geplanten Opera-tion. Alle Patienten erhielten whrend der Behandlung 80 mg Depot-Eisen(II)-Sulfat pro Tag. In PEARL II ist eine Nicht-Unterlegenheitsstudie zum Nach-weis der Wirksamkeit von UPA versus dem GnRH-Agonisten Leuprorelinace-tat in Bezug auf die Reduktion verstrk-ter uteriner Blutungen bei Myompatien-tinnen, bei welchen eine Operation ge-plant war.

    In diesen Studien zeigte sich, dass durch die Gabe von UPA bei > 90 % der Pa-tientinnen Blutungen aufgrund von My-omen schwcher werden bzw. sistieren.

    Abbildung 2: Effekte von Ulipristalacetat auf Hypophyse, Endometrium und Myom. bersetzter Nachdruck aus [4] mit Genehmigung der Oxford University Press im Namen von ESHRE. (OUP und ESHRE tragen fr die Exaktheit der bersetzung keine Verantwortung und sind hierfr nicht haftbar. Aus-schlielich T. Rabe ist verantwortlich fr die vorliegende bersetzung).

    Hypophyse

    Progesteron-Aktivitt wird blockiert

    FSH-Ausschttung wird reduziert

    Aufrechterhaltung prmenopausaler st-rogenspiegel

    trgt zur Blutungs-kontrolle und zum Blutungsstopp bei

    Myomzellen

    Zellen vermehren sich nicht mehr und sterben ab

    Verkleinerung der Myome

    Gebrmutterschleim-haut

    induziert endometriale Vernderungen

    Blutungskontrolle und Blutungsstopp

    Ulipristalacetat hat eine direkte Wirkung auf

    J Reproduktionsmed Endokrinol_Online 2017; 14 (3)

  • die Anwendung von SPrms zur medikamentsen behandlung von uterusmyomen: ulipristalacetat im Fokus

    116

    Die Amenorrh-Rate unter der Thera-pie mit UPA 5 mg und 10 mg lag zwi-schen 73 % und 89 %. Unter UPA wurde in PEARL I hufiger eine Korrektur der Anmie (Hb > 12 g/dl) erreicht als un-ter Placebo (8589 % vs. 77 %) [10, 18]. Eine Blutungskontrolle setzte unter UPA schneller als mit dem GnRH-Agonis-ten ein. Eine Amenorrh trat unter UPA

    nach 57 Tagen (Median), unter Leupro-relinacetat erst nach 21 Tagen ein [19]. Laut Donnez et al. [20] zeigten in bei-den Studien 80 % der Patientinnen eine klinisch relevante Reduktion > 25 % des Myomvolumens, bei 50 % der Frauen nahm das Myomvolumen um 50 % ab. In beiden UPA-Behandlungsgruppen la-gen die Estradiolspiegel im mittleren fol-

    likulren Bereich, whrend diese bei den mit Leuprorelinacetat behandelten Pa-tientinnen auf postmenopausale Werte sanken [10]. Hitzewallungen traten un-ter GnRH-Therapie signifikant hufiger auf. Bei einem Teil der Frauen, die nach Studienende nicht operiert wurden, wur-de beobachtet, dass die unter UPA erziel-te Myomreduktion bis zu 6 Monate nach

    Tabelle 1: Tabellarische Darstellung der wichtigsten Ergebnisse aus den Studien PEARLI III. Erstellt nach Daten aus [18, 19, 21].

    Studiendesign Studienmedikation/ -dauer

    Einschlusskri-terien

    Studien-population

    Primre Endpunkte und Ergebnisse

    Sekundre Endpunkte und Ergebnisse

    PEARL I [18]

    doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert, multizentrisch, parallele Gruppen

    UPA 5 mg/d vs. UPA 10 mg/d vs. Placebo Dauer: 12 WochenAlle Patienten erhiel-ten zustzlich Eisen

    Frauen mit Myomen, Hypermenorrh (PBAC > 100), Anmie (Hb < 10,2 g/ dl), bei denen eine Operation ge-plant ist

    UPA 5 mg: n = 96UPA 10 mg: n = 98Placebo: n = 48

    Anteil Patientinnen mit normal starker Menst-ruationsblutung (PBAC < 75) in Woche 13:UPA 5 mg: 91 %*UPA 10 mg: 92 %*Placebo: 19 % *p < 0,001nderung des Myom-Gesamtvolumens verglichen mit dem Wert vor Behandlungs-beginn (Median) in Woche 13:UPA 5 mg: 21,2 %*UPA 10 mg: 12,3 %** Placebo: +3 %*p = 0,002** p = 0,006

    Patientinnen mit Ame-norrh in Woche 13:UPA 5 mg: 73 %*UPA 10 mg: 82 %*Placebo: 6 %*p < 0,001Menstruationsblutung: PBAC vor Behandlungs-beginn (Median)UPA 5 mg: 386UPA 10 mg: 330 Placebo: 376 vs. in Wo-che 13:UPA 5 mg: 329* UPA 10 mg: 326* Placebo: 59*p < 0,001

    PEARL II [19]

    doppelblind, randomisiert, parallele Gruppen, Doppel-Dummy, Nicht-Unterlegen-heitsstudie

    UPA 5 mg/d vs. UPA 10 mg/d vs. Leuprorelinacetat (LA) 3,75 mg i. m./1 Monat Dauer: 12 Wochen

    Frauen mit Myomen, Hypermenorrh, bei denen eine myom-spezifi-sche Operation geplant ist

    UPA 5 mg: n = 93UPA 10 mg: n = 95LA: n = 93

    Anteil Patientinnen mit normal starker Menst-ruationsblutung (PBAC < 75) in Woche 13:UPA 5 mg: 90 %*UPA 10 mg: 98 %**LA: 89 % *1,2 (95-%-CI: 9,311,8)**8,8 (95-%-CI: 0,418,3)

    Patientinnen mit einer Amenorrh in Woche 13:UPA 5 mg: 75 % UPA 10 mg: 89 % LA: 80 %nderung des Myom-Volumens (Median) (die 3 grten Myome wur-den gemessen) vor Be-handlungsbeginn und in Woche 13:UPA 5 mg: 36 %UPA 10 mg: 42 %LA: 53 %

    PEARL III [21]

    Langzeituntersu-chung Phase III UPA-Behandlung-intervalle: offenNETA-Behand-lungsintervall: doppelblind, placebokontrolliert, randomisiert

    Pro Intervall: UPA 10 mg/d ber 12 Wo-chen gefolgt von NETA 10 mg/d ber 10 Tage oder Placebo fr insgesamt 4 Behand-lungsintervalle

    Frauen mit symptoma-tischen My-omen, bei denen eine myom-spezifi-sche Operation geplant ist

    UPA Be-handlungIntervall 1 n = 132Intervall 2 n = 131Intervall 3 n = 119Intervall 4 n= 107

    Patientinnen mit einer Amenorrh nach je-dem Behandlungsin-tervallIntervall 1: 79,5 %Intervall 2: 88,5 %Intervall 3: 88,2 %Intervall 4: 89,7 %

    Myom-Volumen (die 3 grten Myome wurden gemessen) im Vergleich zum Wert vor Behandlungsbeginn (Median)Intervall 1: 45 %Intervall 2: 63 %Intervall 3: 67 %Intervall 4: 72 %Zeit bis zum Eintritt der AmenorrhIntervall 1: 4 TageIntervall 2: 2 TageIntervall 3: 3 TageIntervall 4: 3 Tage

    PBAC: pictorial blood-loss assessment chart, UPA: Ulipristalacetat, LA: Leuprorelinacetat, NETA: Norethisteronacetat

    J Reproduktionsmed Endokrinol_Online 2017; 14 (3)

    die Anwendung von SPrms zur medikamentsen behandlung von uterusmyomen: ulipristalacetat im Fokus

    121

    Stellenwert von uPA in der klinischen Praxis

    In aktuellen Publikationen wird der Ein-satz von UPA zur flexiblen Intervallthe-rapie bei Myomen als Bereicherung be-wertet, da dieser bei den meisten Patien-tinnen zu einer schnellen und zuverlssi-gen Blutungskontrolle, einer Reduktion der Myomgre sowie einer Besserung der Symptomatik fhrt und in vielen Fl-len eine Hysterektomie bzw. Myome-nukleation verhindern kann [24]. Diese Ansicht teilen auch Donnez et al. [20]. Sie beschreiben fr UPA einen legiti-men Stellenwert in der medikamentsen Therapie von Myomen in Bezug auf eine Vermeidung chirurgischer Eingriffe, zu-mindest aber als properative ergnzen-de Manahme.

    In ihrer aktuellsten Arbeit stellen Don-nez und Dolmans [4] die unterschiedli-chen Einsatzmglichkeiten von UPA in der Myomtherapie unter Bercksichti-gung von Alter der Patientin, Schwere der Symptomatik, Wunsch der Patientin nach Erhaltung des Organs bzw. Fertili-tt, Myomlokalisation und Gre dar:

    Typ-1-myomeBei einer Gre < 3 cm: hysteroskopi-sche Myomentfernung

    Bei einer Gre > 3 cm oder Anmie: medikamentse Therapie mit 12 Be-handlungsintervallen mit UPA ber je-weils 12 Wochen. Bei gutem Anspre-chen auf die Behandlung kann mgli-cherweise ein operativer Eingriff ver-mieden werden.

    Typ-2-myome oder multiple Typ-25-myomeBei Frauen im gebrfhigen Alter mit Kinderwunsch kann eine flexible Inter-valltherapie mit 2 12-wchigen UPA-Be-handlungsintervallen indiziert sein. Im Fall eines guten (Myomreduktion 2550 %, keine Deformierung des Cavum uteri) oder sehr guten Ansprechens (My-omreduktion > 50 %, keine Deformie-rung des Cavum uteri) auf die Behand-lung ist die Mglichkeit einer normalen Konzeption gegeben. Bei inadquatem Ansprechen auf Myomvolumen und/oder Blutung bzw. bei bestehender De-formation des Cavum uteri kann eine hysteroskopische Myomentfernung er-forderlich sein.

    Frauen im gebrfhigen Alter ohne Kin-derwunsch oder prmenopausalen Frau-en mit Wunsch nach Organ erhalt kann eine flexible Intervalltherapie mit 4 12-wchigen UPA Behandlungsinterval-len empfohlen werden. Bei gutem An-sprechen (Volumenreduktion 25 %, Blutungskontrolle) kann die Behandlung bis zum Wiederauftreten von Symp-tomen pausiert werden, ansonsten ist ein chirurgischer Eingriff indiziert. Bei Frauen im gebrfhigen Alter kann bei unzureichendem Ansprechen auf die me-dikamentse Therapie eine Myomekto-mie durchgefhrt werden fr prmeno-pausale Frauen mit Wunsch nach Orga-nerhalt kommt darber hinaus auch eine UAE in Frage.

    Fazit

    In der Therapie von Myomen eignet sich UPA sowohl zur properativen Anwen-dung als auch zur flexiblen Intervallthera-pie. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass durch die Gabe von 5 mg/d ber je-weils 12-wchige Behandlungsinterval-le Blutungen erfolgreich kontrol liert wer-den. Bei den meisten Frauen setzt inner-halb weniger Tage eine Amenorrh ein, Anmien werden korrigiert. UPA be-wirkt zudem eine Grenreduktion der Myome, Besserung von Schmerzen und fhrt zu einer insgesamt deutlichen Ver-besserung der Lebensqualitt betroffener Patientinnen. Durch die ini tiale Gabe von mindestens 2 UPA-Behandlungsinter-vallen werden die Effekte in Bezug auf Blutungskon trolle und Myomreduktion ohne erhhte Nebenwirkungsrate oder Auftreten von endome trialen Vernde-rungen gesteigert. Erfahrungen aus der klinischen Praxis zeigen, dass sich insbe-sondere nach 2-maliger Behandlung (je-weils 3 Monate) die Intervalle bis zu ei-ner notwendigen dritten Behandlung oft deutlich weiter (zwischen 612 Monate) verlngern lassen [25].

    Insbesondere fr symptomatische My-ompatientinnen, bei denen der Wunsch nach Organerhalt oder Erhalt der Fertili-tt im Vordergrund steht, bietet der Ein-satz des SPRM Ulipristalacetat neue the-rapeutische Perspektiven.

    Interessenkonflikt

    Keine Interessenkonflikte: Ch. Alb-ring, M. Bohlmann, K. Knig, L. Mett-

    ler, K. Peters, S. Rimbach, T. Strowitzki, M. WallwienerInteressenkonflikte: J. Bitzer hat die Leitung des Advisory Boards betreffend UPA zur Behandlung von Myomen un-tersttzt von Gedeon Richter Schweiz.A.D. Ebert hat 2016 Vortrge zum The-ma Ulipristalacetat auf Symposien ge-halten und ein Myom-Netzwerk organi-siert. C. Egarter erhielt von verschiedenen pharmazeutischen Firmen wie MSD, Bayer/Schering, Actavis, Exeltis, Sano-va, Gedeon Richter und Pfizer Honora-re fr Studien, Vortrge sowie Experten-treffen.P. Hadji hat Forschungsuntersttzung sowie Vortragshonorare von folgenden Firmen erhalten: Dr. Kade, Exeltis, Ge-deon Richter, Jenapharm, Meda, MSD und Mylan.G. Merki-Feld hat als Adviser und Re-ferent fr HRA Pharma gearbeitet.E. Merkle hat Honorare und Reisepesen von folgenden Firmen erhalten: MSD, Procter & Gamble, Omega Pharma, Shi-onogi, Pfizer. T. Rabe: Honorare fr Vortrge, Publi-kationen und Teilnahme am Advisory Board von Gedeon Richter bis 2016, ab 2017 kein Interessenkonflikt. T. Rmer hat Honorare fr Vortrge und Advisory Boards von Gedeon Richter er-halten. N. Snger ist Beraterin und Referentin fr Gedeon Richter.H.-R. Tinneberg ist Berater der Fa. Olympus und hat Vortragshonorare von Bayer und Gedeon Richter erhalten.

    literatur1. Munro MG, Critchley HO, Broder MS, Fraser IS. The FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age. Int J Gynaecol Obstet 2011; 113: 313.2. Rabe T, Ahrendt HJ, Albring C, Bitzer J, Bohlmann MK, et al. Intermittierende Gabe von Ulpristalacetat zur konservativen Myomtherapie und Blutungskontrolle bei Hypermenorrh durch Uterus myomatosus. Gemeinsame Stellungnahme der DGGEF e.V. und des BVF e.V. J Reproduktionsmed Endokrinol 2015; 12: 65-733. Stewart EA. Uterine fibroids. N Engl J Med 2015; 372: 164655.4. Donnez J, Dolmans MM. Uterine fibroid management: from the present to the future. Hum Reprod Update 2016; 22: 66586.5. Stewart EA, Laughlin-Tommaso SK, Catherino WH, Lalitkumar S, Gupta D, Vollenhoven B. Uterine fibrinoids. Nat Rev Dis Primers 2016; 2: 16043.6. Vilos GA, Allaire C, Laberge PY, Leylan N, Vilos AG, et al. The management of uterine leiomyomas. J Obstet Gynaecol Can 2015; 37:15778.7. Ahrendt HJ, Tylkoski H, Rabe T, Szczes A, Friedrich C, et al. Prevalence of uterine myomas in women in Germany: data of an epidemiological study. Arch Gynecol Obstet 2016; 293: 124353.

    J Reproduktionsmed Endokrinol_Online 2017; 14 (3)

  • die Anwendung von SPrms zur medikamentsen behandlung von uterusmyomen: ulipristalacetat im Fokus

    120

    benwirkungen nahmen mit zunehmen-der Anzahl an Behandlungsinterval-len kontinuierlich ab. Die am hufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Hitzewallungen. Nach einer temporren Zunahme der Endometriumdicke im 1. Behandlungs-intervall wurde in den darauf folgenden Therapieintervallen immer seltener eine Endometriumdicke > 16 mm gemessen [20, 23] (Abb. 11). Whrend der gesam-ten Studiendauer traten nach Biopsie und histologischer Untersuchung 6 Fl-le einer Hyperplasie auf, diese bildeten sich im weiteren Verlauf der Behandlung und/oder im Follow-up-Zeitraum zurck [20].

    Die Hufigkeitsrate nicht-physiologischer Endometriumvernderungen (PAEC) lag bei Studienbeginn bei 7,8 % und stieg bis zum Ende des 2. und 4. Behandlungsin-tervalls auf 16,3 % bzw. 16,2 %. Beim Follow-up nach 3 Monaten wurden nicht-physiologische Vernderungen des Endo-metriums bei 9 % der Patientinnen beob-achtet, was weitgehend den Ausgangs-werten vor Studienbeginn entspricht [23]. Somit fhrte die Langzeit-Intervallthera-pie mit 5 mg UPA nicht zu einer vermehr-ten Inzidenz von PAEC (Abb. 12). Die weiteren Befunde aus krperlicher Unter-suchung, Vitalzeichen, EKG und Sono-graphie der Ovarien ergaben keine Beden-ken hinsichtlich der Sicherheit von UPA.

    Ergebnisse von PEARL IV belegen die Wirksamkeit und Sicherheit von UPA als flexible Intervalltherapie bei symptoma-tischen Myompatientinnen, so dass die Zulassung fr UPA mit einer Tagesdosis von 5 mg im Mai 2015 zur zeitlich nicht begrenzten flexiblen Intervalltherapie er-weitert wurde.

    Zugelassenes Anwen-dungsgebiet und dosie-rung

    Ulipristalacetat 5 mg ist in Deutschland fr folgende Indikationen zugelassen: zur properativen Behandlung

    mittlerer bis starker Symptome durch Gebrmutter-Myome bei erwachse-nen Frauen im fortpflanzungsfhigen Alter, fr die eine Operation vorgese-hen ist.

    zur Intervall-Therapie mittlerer bis starker Symptome durch Gebrmut-ter-Myome bei erwachsenen Frauen im fortpflanzungsfhigen Alter.

    Die Dosierung betrgt 5 mg/d ber ein Behandlungsintervall von bis zu 12 Wo-chen, wobei die Behandlung nur bei Ein-treten der Menstruation eingeleitet wer-den sollte: Das erste Behandlungsintervall sollte

    whrend der 1. Menstruationswoche begonnen werden.

    Weitere Behandlungsintervalle soll-ten frhestens whrend der ersten Woche der 2. Menstruation nach Ab-schluss des letzten Behandlungsinter-valls begonnen werden.

    Es liegen Untersuchungen fr wieder-holte Intervallbehandlungen von bis zu 4 Intervallbehandlungen vor.

    Interaktionen mit hormonellen Kontra-zeptiva sind mglich, da die gleichzeiti-ge Gabe von Gestagenen die Effekte von UPA auf die Progesteronrezeptoren ver-mindert. Die begleitende Einnahme von reinen Gestagen-Pillen, einer Gestagen-freisetzenden Spirale oder von oralen Kombinationskontrazeptiva wird nicht empfohlen.

    Obwohl die Mehrheit der Frauen, die eine therapeutische Dosis an Ulipristal-acetat einnehmen, eine Anovulation ha-ben, wird fr die Dauer der Behand-lung eine nicht-hormonelle Methode der Empfngnisverhtung empfohlen.

    Nach 1. UPA-

    Intervall*

    Nach 2. UPA-

    Intervall*

    Nach 3. UPA-

    Intervall*

    Nach 4. UPA-

    Intervall*

    vor Therapie-

    beginn

    3 Monate nach

    Therapieende

    N = 225 N = 214 N = 192 N = 182 N = 170 N = 166

    * Messung nach UPA-Intervall + 1 Menstruationszyklus; UPA, Ulipristalacetat

    An

    teil

    der

    Pat

    ien

    tinn

    en m

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    end

    om

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    aler

    Ver

    dic

    kun

    g >

    16

    mm

    (%)

    Abbildung 11: Anteil der Patientinnen mit einer Endometriumdicke > 16 mm (Safety Population). Erstellt nach Daten aus [23]. T. Rabe

    4,9

    6,1

    3,6 3,8

    2,4

    Follow-up

    0,6

    10

    8

    6

    4

    2

    0

    Nach UPA-

    Intervall 2*

    Nach UPA-

    Intervall 4*

    vor Therapie-

    beginn

    3 Monate nach

    Therapieende

    N = 219 N = 178 N = 148 N = 144

    * Messung nach UPA-Intervall + 1 Menstruationszyklus; UPA, UlipristalacetatAn

    teil

    der

    Pat

    ien

    tin

    nen

    mit

    PA

    EC

    (%

    )

    Abbildung 12: Anteil der Patientinnen mit nicht-physiologischen Vernderungen des Endometriums (PAEC) (Safety Population). Erstellt nach Daten aus [23]. T. Rabe

    7,8

    16,3 16,2

    Follow-up

    9,0

    20

    18

    16

    14

    12

    10

    8

    6

    4

    2

    0

    J Reproduktionsmed Endokrinol_Online 2017; 14 (3)

    die Anwendung von SPrms zur medikamentsen behandlung von uterusmyomen: ulipristalacetat im Fokus

    117

    Therapieende anhielt, whrend bei den mit dem GnRH-Agonisten behandelten Frauen das Myomwachstum schnell wie-der einsetzte [10, 19]. Auf Basis dieser Ergebnisse wurde eine weitere Studie PEARL III initiiert, um die Wirksam-keit und Sicherheit einer intermittieren-den Langzeittherapie mit 10 mg UPA/d fr jeweils 12 Wochen zur Behandlung symptomatischer Uterusmyome zu un-tersuchen.

    Wiederholte Intervallbehand-lungPEARL III [21] war eine offene Stu-die, bei der jedem 12-wchigen Be-handlungsintervall mit UPA (Tagesdo-sis 10 mg) eine doppelblinde 10-tgige Gabe von Norethisteronacetat (NETA) oder Placebo folgte. Bis zu 4 Behand-lungsintervalle mit UPA waren insge-samt mglich. Ziel dieser multizentri-schen klinischen Phase-III-Studie war die Untersuchung der klinischen Wirk-samkeit und Sicherheit einer Intervall-therapie mit UPA. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die wiederholte An-wendung von UPA dessen potenziellen Nutzen hinsichtlich der Blutungskont-rolle und Myomreduktion maximieren kann [10, 20]. Bei < 10 % der Patienten traten nach den jeweiligen Behandlungs-intervallen transiente endometriale Ver-dickungen auf. Hyperplasien oder Ade-nokarzinome des Endometriums wurden zu keinem Zeitpunkt beobachtet [21]. Die Gabe von NETA nach jedem UPA-Behandlungsintervall hatte keinen Ein-fluss auf die Myomgre oder die His-tologie des Endometriums. Die wich-tigsten Ergebnisse aus PEARL III sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Auf eine ausfhrliche Ergebnisdarstellung wird an dieser Stelle verzichtet, da die Dosie-rung 10 mg/d in Deutschland zur Myom-therapie nicht zugelassen ist.

    In der aktuellsten Studie PEARL IV wurden Wirksamkeit und Sicherheit von UPA in 4 aufeinander folgenden 12-w-chigen Behandlungsintervallen unter-sucht [22, 23]. Im Anschluss an je-des Behandlungsintervall erfolgte ein 3-monatiges therapiefreies Follow-up. PEARL IV war eine doppelblinde ran-domisierte Studie, in der die Patientin-nen eine Therapie mit UPA in einer Ta-gesdosis von 5 mg oder 10 mg erhielten. Der Behandlungsbeginn erfolgte inner-halb der ersten 4 Tage der Menstrua-tion, das nchste Therapieintervall star-

    Abbildung 3: Anteil der Patientinnen mit Amenorrh am Ende jedes Behandlungsintervalls mit UPA 5 mg (PP4; PEARL IV). T. Rabe

    76 %84 % 86 % 88 % 80 %

    An

    teil

    der

    Pat

    ien

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    nen

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    100 %

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    80 %

    70 %

    60 %

    50 %

    40 %

    30 %

    20 %

    10 %

    0 %1. UPA-Intervall

    N = 165 N = 157 N = 1762. UPA-Intervall 3. UPA-Intervall 4. UPA-Intervall

    N = 176

    Abbildung 4: Anteil der Patientinnen mit Blutungskontrolle am Ende jedes Behandlungsintervalls mit UPA 5 mg (PP4; PEARL IV). T. Rabe

    93 %98 % 98 % 95 % 90 %

    An

    teil

    der

    Pat

    ien

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    nen

    m

    it B

    lutu

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    100 %

    90 %

    80 %

    70 %

    60 %

    50 %

    40 %

    30 %

    20 %

    10 %

    0 %1. UPA-Intervall

    N = 159 N = 154 N = 150

    2. UPA-Intervall 3. UPA-Intervall 4. UPA-Intervall

    N = 151

    Abbildung 5: Blutungsstrke (PBAC Median) der ersten Menstruation nach Ende eines Behandlungsintervalls (FAS1; PEARL IV). T. Rabe

    Blu

    tun

    gss

    trk

    e (M

    edia

    n P

    BA

    C)

    240220200180160140120100806040200

    Nach 1. UPA-Intervall

    Screening Nach 2. UPA-Intervall

    Nach 4. UPA-Intervall

    224

    123

    9278

    Hypermenorrhoe

    Daten wurden an den Tagen 18 der ersten Menstruation nach Behandlungsende gesammelt.Hypermenorrhoe ist definiert durch einen PBAC-Wert > 100.

    J Reproduktionsmed Endokrinol_Online 2017; 14 (3)

  • die Anwendung von SPrms zur medikamentsen behandlung von uterusmyomen: ulipristalacetat im Fokus

    118

    tete erst mit Einsetzen der 2. Blutung nach Abschluss des vorangegangenen Behandlungsintervalls. Insgesamt wur-den 451 Myompatientinnen mit star-ken Blutungen in die Studie aufgenom-men, von denen 228 eine Tagesdosis von 5 mg erhielten, 223 wurden mit 10 mg UPA behandelt. Primres Wirksamkeits-kriterium war der Anteil der Patientin-nen mit Amenorrh (Definition: 1 Tag mit Spotting in einem 35-Tage-Inter-vall) nach allen 4 Behandlungsinterval-len. Die Amenorrh-Rate und die Zeit bis zum Eintreten einer Amenorrh nach jedem einzelnen Therapieintervall, Blu-tungskontrolle (Definition: keine schwe-re Blutung und Blutungsdauer von maxi-mal 8 Tagen whrend der letzten 56 Tage eines Behandlungsintervalls) nach je-

    dem Behandlungsintervall, Myomvolu-men, Schmerz und Lebensqualitt waren sekundre Wirksamkeitskriterien. Als Endpunkte fr die Sicherheit wurde die Rate der vorzeitigen Studienabbrecher aus Sicherheitsgrnden (d. h. nach Stu-dienprotokoll klinisch signifikate Vern-derungen bei der gynkologischen Un-tersuchung der Brust, ovarieller Ultra-schall, EKG, Labordiagnostik, vitale Zeichen, Endometriumdicke und -histo-logie) und die Hufigkeit von Nebenwir-kungen definiert.

    In dieser Arbeit werden nur die Ergeb-nisse fr die Dosierung 5 mg UPA dar-gestellt, da nur diese in Deutschland zur Myombehandlung zugelassen wurde. Falls nicht anders angegeben, stammen

    alle hier angegebenen Daten aus der Pu-blikation von Donnez et al. einschlielich der ergnzenden Auswertung im Anhang (2016; Part II) und beziehen sich entwe-der auf das Full Analysis Set (FAS1: alle Patientinnen, die mindestens einmal im 1. Therapieintervall die Studienmedika-tion erhalten haben) oder das Per-Proto-col-Set (PP4: alle Patientinnen, die die Studienmedikation im 4. Behandlungsin-tervall mindestens 56 Tage lang erhalten haben). In Bezug auf das primre Wirk-samkeitskriterium wurde eine Amenor-rh-Rate ber alle 4 Behandlungsinter-valle von 48,7 % festgestellt. Die Ame-norrh-Raten im Per-Protocol-Set (PP4) waren in den einzelnen Behandlungsin-tervallen 75,8 %, 84,1 %, 86,4 % und 87,5 % (Abb. 3). Die entsprechenden Er-gebnisse der FAS1 ber die einzelnen Therapieintervalle waren konstant hoch (71,8 %, 74,1 %, 73,3 % nach Intervall 1, 2 und 3) und bei ca. 70 % der Frau-en war nach dem 4. UPA Behandlungs-intervall eine Amenorrh eingetreten. Die Zeit bis zum Auftreten einer Ame-norrh lag in allen Therapieintervallen bei 56 Tagen (Median). Die Effekte von UPA 5 mg hinsichtlich der Blutungskon-trolle im Studienverlauf sind fr das Per-Protocol-Set (PP4) in Abbildung 4 dar-gestellt. Im Full-Analysis-Set 1 waren am Ende des 4. Behandlungsintervalls bei 73,3 % der Patientinnen die Blutun-gen unter Kontrolle, gleichzeitig war der PBAC ( pictorial bleeding assessment chart) von 224 auf 77,5 (Median) ge-sunken (Abb. 5). In Bezug auf die Blu-tungsstrke whrend der Behandlungs-pausen wurde beobachtet, dass mit min-destens 2 12-wchigen Behandlungsin-tervallen unter UPA eine Blutungsstrke PBAC < 100 erreicht wird, die somit un-terhalb des Grenzwerts fr eine Hyper-menorrh (PBAC = 100) liegt. Das My-omvolumen (gemessen wurde das Vo-lumen der 3 grten Myome) nahm im Vergleich zum Ausgangswert kontinu-ierlich mit jedem Behandlungsintervall ab (Abb. 6). Der Anteil der Patientinnen mit einer klinisch signifikanten Reduk-tion des Myomvolumens ( 25 %) stieg von 62,3 % nach dem 1. Behandlungsin-tervall auf 78,1 % nach dem 4. Behand-lungsintervall. Bei der Follow-up-Unter-suchung 3 Monate nach Therapieende war dieser Wert weitgehend unverndert mit 76,6 % (Abb. 7). Der grte Rck-gang des Myomvolumens wurde nach den beiden ersten Behandlungsinterval-len beobachtet, was zeigt, dass ein zwei-

    Myo

    m-V

    olu

    men

    (%

    )(i

    m V

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    00 %

    bei

    Th

    erap

    ieb

    egin

    n)

    Nach 4. UPA-Intervall

    Nach 3. UPA-Intervall

    Nach 2. UPA-Intervall

    Nach 1. UPA-Intervall

    vor Therapie-

    beginn

    3 Monate nach

    TherapieendeN = 168 N = 170 N = 166 N = 160

    Abbildung 6: Volumennderung der 3 grten Myome (Median) im Vergleich zum Ausgangswert. T. Rabe

    Abbildung 7: Anteil der Patientinnen mit klinisch signifikanter Reduktion des Myomvolumens 25 % (FAS1). ber-setzt aus [20] mit freundlicher Genehmigung von Edizioni Minerva Medica.

    62 %74 % 75 % 78 % 77 %

    80 %

    An

    teil

    der

    Pat

    ien

    tin

    nen

    mit

    Red

    ukt

    ion

    d

    es M

    yom

    -Vo

    lum

    ens

    25 %

    100 %90 %80 %70 %60 %50 %40 %30 %20 %10 %0 %

    N = 207

    Kombiniertes Volumen der drei grten Myome; Messung erfolgte nach Behandlung und einer Blutung

    N = 189 N = 173 N = 160 N = 158

    Nach 4. UPA- Intervall

    Nach 3. UPA- Intervall

    Nach 2. UPA- Intervall

    Nach 1. UPA- Intervall

    3 Monate nach

    Therapieende

    J Reproduktionsmed Endokrinol_Online 2017; 14 (3)

    die Anwendung von SPrms zur medikamentsen behandlung von uterusmyomen: ulipristalacetat im Fokus

    119

    tes Behandlungsintervall den therapeu-tischen Effekt betrchtlich steigert [20].

    Nach dem 4. Behandlungsintervall hat-ten 73,5 % aller Frauen eine Amenor-rh und eine Abnahme des Myomvolu-mens um 25 % [23]. Lediglich 4,8 % der mit UPA behandelten Frauen hatten weder eine Amenorrh noch eine My-omvolumenreduktion 25 % (Abb. 8). Insgesamt profitierten 95 % der Patien-tinnen von der Intervalltherapie mit Ulipristalace tat 5 mg, sodass in > 95 % der Flle kein invasiver Eingriff whrend des gesamten Beobachtungszeitraumes erforderlich wurde.

    Schmerzen, die mittels einer visuellen Analogskala (VAS: 1100) erfasst wur-den, besserten sich unter der Behand-lung und sanken vom initialen Score von 39 (Median) nach dem 4. Behandlungs-intervall auf einen Wert von 7 (Median). Auch in den Behandlungspausen und am Ende des Follow-up blieben die Schmer-zen auf einem niedrigen Niveau und be-wegten sich in einem Bereich von 9,022,5 [20] (Abb. 9). Die Lebensqualitt, die anhand des UFS-QoL- (Uterine Fi-broid Symptom und Quality of Life-) Fragebogen beurteilt wurde, sank von ei-nem Ausgangswert von 50 (Median) auf 15,6 nach dem 4. Behandlungsintervall, wobei dieser Wert gesunden Frauen ent-spricht [20, 23]. In Abbildung 10 werden die Ergebnisse des HR-QoL (Health Re-lated Quality of Life) im Studienverlauf prsentiert.

    Whrend der gesamten Studiendauer la-gen die Estradiolspiegel im mittleren follikulren Bereich. Der Hb-Wert zeig-te einen Anstieg von 12,55 g/dl als Aus-

    gangswert auf 13,10 g/dl nach dem 4. Behandlungsintervall, wobei in dieser Studie im Gegensatz zur PEARL- I-Studie die Anmie kein Einschlusskri-terium war.

    Unerwnschte Wirkungen, die vom Arzt kausal auf UPA zurckgefhrt wur-den, traten bei 20,4 %, 13,0 %, 4,7 % und 6,1 % der Patientinnen auf (Be-handlungsintervall 1, 2, 3 und 4). Ne-

    Red

    ukt

    ion

    des

    M

    yom

    volu

    men

    s

    ( 2

    5 %

    )

    Patientinnen mit Amenorrhoe

    Ja

    Ja

    Nein

    Nei

    n

    73,5 %

    13,9 %

    7,8 %

    4,8 %

    Abbildung 8: Anteil der Patientinnen mit Amenorrh und klinisch signifikanter Reduktion des Myomvolumens 25 %. Mod. nach [23]. T. Rabe

    Nach 1. UPA- Intervall

    Nach 2. UPA- Intervall

    Nach 3. UPA- Intervall

    Nach 4. UPA- Intervall

    vor Therapie-

    beginn

    3 Monate nach Thera-

    pieende

    N = 201

    * Whrend der Menstruation; ** zu Beginn der 2. Menstruation nach Behandlungsintervall 4; VAS, Visuelle Analogskala; UPA, Ulipristalacetat

    N = 182 N = 154 N = 165 N = 161 N = 164 N = 146 N = 155 N = 124 N = 116

    Intervall 1 Intervall 2 Intervall 3 Intervall 4 Follow-up

    39

    6

    23*

    15*10* 13**

    6 6 79

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    70

    VAS: von 0, keine Schmerzen, bis 100, schlimmster vorstellbarer Schmerz

    Abbildung 9: Effekt von UPA 5 mg auf den Schmerzverlauf (VAS). Darstellung der Medianwerte (FAS1) Erstellt nach Daten aus [19]. T. Rabe

    Nach 1. UPA- Intervall

    Nach 2. UPA- Intervall

    Nach 3. UPA- Intervall

    Nach 4. UPA- Intervall

    vor Therapie-

    beginn

    3 Monate nach Thera-

    pieende

    N = 201

    * Whrend der Menstruation; ** zu Beginn der 2. Menstruation nach Behandlungsintervall 4; UFS-HR-QoL, Uterine Fibroid Symptom and Health-Related Quality of Life

    N = 182 N = 154 N = 164 N = 161 N = 164 N = 146 N = 155 N = 124 N = 116

    Intervall 1 Intervall 2 Intervall 3 Intervall 4 Follow-up

    86

    72*77* 79* 78**

    85 84 84

    40

    50

    60

    70

    80

    90

    100

    HRQoL Fragenbereiche:1. Besorgnis 3. Energie / Stimmung 5. Selbstbewusstsein2. Aktivitt 4. Selbstbestimmung 6. Sexuelle Aktivitt

    Abbildung 10: Effekt von UPA 5 mg auf die Lebensqualitt (HR-QoL). Darstellung der Medianwerte (FAS1). Erstellt nach Daten aus [19]. T. Rabe

    57

    63

    8686

    Frauen mit symptomatischen

    Uterusmyomen

    Gesunde Frauen

    J Reproduktionsmed Endokrinol_Online 2017; 14 (3)

    HistoryItem_V1 InsertBlanks Wo: nach der aktuellen Seite Anzahl der Seiten: 1 Wie aktuell 1 1 1 402 318 CurrentAVDoc SameAsCur AfterCur QITE_QuiteImposingPlus2 Quite Imposing Plus 2.9c Quite Imposing Plus 2 1 1 HistoryItem_V1 SimpleBooklet Neues Dokument erstellen Reihenfolge: Drahtheftung Seitengre: gro genug fr 100 %-Skalierung Vorder- und Rckseite: normal Ausrichten: jede Seite auf ihrer Bogenhlfte zentrieren 0 CentrePages Inline 10.0001 20.0001 0 Corners 0.2999 None 1 0.0000 1 0 0 D:20170915174430 595.2756 a5 Blank 419.5276 Tall 16 Single 583 323 0 Sufficient CurrentAVDoc 1 QITE_QuiteImposingPlus2 Quite Imposing Plus 2.9c Quite Imposing Plus 2 1 1 HistoryList_V1 qi2base