V Jendrossek LEPPER-Stiftung Daun 28.3.2019
Aktuelle Forschungsansätze zur Biologie von Tumoren
und deren Rolle für die Krebstherapie
Prof. Dr. Verena Jendrossek
Institut für Zellbiologie (Tumorforschung)
Universitätsklinikum Essen
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• 1981 Abitur
• 1981-1985 Studium Pharmazie (Universität Würzburg)
• 1985-1986 Studium der Zellbiologie/Zellpharmakologie (EPHE Paris)
• 1987 Staatsexamen Pharmazie, München
• 1992 Promotion, Universität Göttingen
• Störungen der NADPH Oxidase in myeloiden Zellen bei Patienten mit
Chronische Granulomatose und ihre Modulation durch Zytokine
• 2003 Habilitation in Physiologie, Universität Tübingen
Mechanismen der stressinduzierten Apoptose
• 2007 Berufung auf den Lehrstuhl für „Zellbiologie“ an das IFZ
Therapieresistenz & Biologische Therapieoptimierung
Zu meiner Person:* 1962 in Saarlouis, Saarland; verheiratet, 2 Kinder
• Seit 2012 Sprecherin des DFG Graduiertenkollegs GRK1739
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Gliederung
• Einführung und Rückblick Vortrag Prof. Ralf Küppers zu den
biologischen Grundlagen
• Biologie von Tumoren und deren Rolle für die Krebstherapie
• Aktuelle Entwicklungen in der Krebsforschung und Krebstherapie
• Zusammenfassung und Ausblick
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Trotz verbesserter Behandlungsmethoden ist Krebs
noch immer eine bedrohliche Erkrankung
Zahl der Neuerkrankungen hat steigende Tendenz:
• Deutschland: ca. 500.000 Neuerkrankungen/Jahr
• Weltweit: Neuerkrankungen: 18.1 Mio (2018)
• Europa: 33% der europ. Bevölkerung;
• nur ca 50% können geheilt werden
• Krebsbedingte Gesundheitskosten (≈126 Billionen Euro)
Zweithäufigste Todesursache nach kardiovaskulären Erkrankungen
• Weltweit: Todesfälle durch Krebs 9.6 Mio (2018)
• Europa: 20.3% aller Krebs-bedingten Todesfälle weltweit (Globocan)
• Deutschland: ca. 200.000 Todesfälle pro Jahr (ca. 25%)
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Steigerung der Neuerkrankungen bis 2040Schätzung International Agency for Research on Cancer
gco.iarc.fr
Weltweit 2018:
18.1 Mio Neuerkrankungen
Weltweit 2040:
29.5 Mio Neuerkrankungen
Um Krebs effektiver vorzubeugen, zu behandeln oder zu heilen müssen wir
- die Grundlagen der Krebsentstehung (Vortrag Ralf Küppers)
- die Biologie bösartiger Tumoren besser verstehen (Vortrag Jendrossek)
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Rückblick auf den Vortrag von Prof. KüppersDefinition und Grundlagen der Krebsentstehung
• „Krankheit der Gene“: Veränderungen im Erbgut führen zu fehlerhafter
Genausprägung (Fehlfunktion oder falscher Ort, falsche Zeit, falsche Menge)
• Die Ausprägung von Genen bestimmt die Zelleigenschaften und ihr Verhalten
Veränderungen im Erbgut Grundlage für bösartiges Verhalten von Krebszellen
• Krebs = Krankhafte und unkontrollierte Vermehrung von Körperzellen mit
bösartigem Verhalten (Verlust der sozialen Kontrolle im Zellverband)
• Krebsentstehung ist ein Mehrstufenprozess
• ca. 5-10 kritische genetische Veränderungen sind für die Entstehung nötig
• langfristiger Prozess (je nach Krebsart Jahre bis Jahrzehnte)
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Rückblick auf den Vortrag von Prof. KüppersGrundlagen der Krebsentstehung
Das menschliche Erbgut enthält
≈ 30.000 Gene,
diese kodieren für Eiweiße (Proteine)
Die genetische Information liegt im
Zellkern auf Chromosomen
• Mensch 2 x 23
Veränderungen im Erbgut in können Krankheiten verursachen
www.novogenia.com
Zellen Zellkern Chromosomen DNA Gene Proteine
Die genetische Information ist in der
DNA kodiert
(≈ 2 x 3 Milliarden Nukleotide)
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Grundlagen der TumorbiologieBauplan des Körper: Zellen als kleinste Einheiten
Körper Organe / Funktionssysteme Gewebe Zellen
www.biologie.oncocampus.de
Jedes Gewebe ist gleichartigen, spezialisierten
Zellen aufgebaut, die gemeinsam einer
bestimmten Aufgabe dienen
• Epithelgewebe: Oberflächen
• Bindegewebe: Schutz und Formgebung
In Organen und Funktionssystemen arbeiten
mehrere Gewebe zusammen, die gemeinsam
bestimmte Funktion erfüllen („Sozialverbände“)
Alle Teile unseres Körpers, seine Organe
(z.B. Herz, Lunge, Haut) und seine
Funktionssysteme (z.B. Blutgefäßsystem,
Sklett, Immunsystem) bestehen aus Zellen (0,5-
1 x1014 Bio)
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Grundlagen der TumorbiologieWarum treten Krebserkrankungen nicht noch häufiger auf?
The Biology of Cancer
(© Garland Science
2007)
• Mutation in einem relevanten kodierenden Gen kann
zum Defekt oder zur veränderten Genausprägung führen
• Mutation in den nicht kodierenden Bereichen bleibt
erhalten, hat aber keine Konsequenzen
Mutationen sind zufällig
Mutationen treffen nur selten biologisch wichtige Abschnitte der DNA
• Nur ca. 1,5 % des Erbguts (DNA) enthalten kodierende Regionen
• Weitere 2 % enthalten wichtige Informationen z.B. zur Regulation
Der Körper verfügt über potente Schutzmechanismen
• Zellen verfügen über potente Mechanismen zur DNA Reparatur
• Immunsystem kann veränderte Zellen erkennen und eliminieren
Mutation wird nur dann relevant, wenn sie der Zelle einen Vorteil verschafft
5 – 10 unabhängige Mutationen / Zelle sind für Transformation nötig
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Grundlagen der TumorbiologieZusammenwirken von Mutation, Selektion und gestörter Abwehr
Krebs entsteht wenn
• sich relevante Veränderungen in biologisch wichtigen DNA-Bereichen in
einer Zelle anhäufen und
• diese Veränderungen der Zelle einen (Überlebens)vorteil verschaffen
• die körpereigenen Reparaturmechanismen gestört sind (erbl. Veranlagung)
oder versagen (zu viel Schaden)
• die in der veränderten Zelle vorhandenen Zelltodprogramme gestört sind und
die veränderte Zelle den Schaden überlebt
• die körpereigene Erkennung / Eliminierung der veränderten Zellen durch
das Immunsystem gestört ist
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• Krebs kann von unterschiedlichen Organen ausgehen (z.B. Lunge, Darm, Brust)
• Krebs kann in einem Organ von unterschiedlichen Geweben ausgehen, z.B.
• Epithelzellen (Karzinome)
• Bindegewebszellen (Sarkome)
• Blutbildendes System (Leukämien, Lymphome)
• Unterschiedlichste veränderte Gene können zur Krebsentstehung beitragen :
veränderte Signale führen zu Zellen mit neuen Eigenschaften
• Trotzdem zeichnen sich örtlich begrenzte, von Organen ausgehende Tumoren
(„solide Tumoren“) durch gemeinsame Eigenschaften (Kennzeichen) des
bösartigen Zellverhaltens aus
Grundlagen der TumorbiologieKrebs, eine Gruppe verschiedener Erkrankungen (ca. 100)
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Hanahan & Weinberg, Cell, 2000, 2011
Grundlagen der TumorbiologieGemeinsame Kennzeichen bösartiger solider Tumoren
Zelleigenschaften
• Ungebremste Vermehrung (Proliferation) unabhängig von Wachstumsfaktoren
• Verlust der Wachstumshemmung z.B. durch soziale Kontrolle im Gewebeverband
• Verlust programmierter Zelltodmechanismen (Zelltodresistenz)
• Unbegrenzte Teilungsfähigkeit
• Veränderter Metabolismus und genomische Instabilität
Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Interaktion mit der Umgebung
• Stimulation einer eigenen Versorgung mit Blutgefäßen („Angiogenese“)
• Eindringen in benachbarte Gewebe („Invasion“) und Blutgefäße sowie Ansiedlung
an Stellen, die für andere Zellen reserviert sind („Metastasierung“)
• Entzündung und Immunvermeidung („Immune escape“)
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Hanahan & Weinberg, Cell, 2000, 2011
Grundlagen der TumorbiologieGemeinsame Kennzeichen bösartiger solider Tumoren
Verständnis der Mechanismen und Prozesse
eröffnet Möglichkeiten für Prävention, Diagnose und Therapie
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Epithelzellen
Tumorzellen
Fibroblast Immunzellen
Basalmembran
Unreife myeloide ZellenTumor-assoziierte
Fibroblasten
Tumor-Blutgegäß
Dynamische Interaktion von Krebszellen und Normalgewebszellen
Tumoren machen sich Zellen des Normalgewebes und des Immunsystems
zunutze (Re-Programmierung)
Mikromilieu kontrolliert die Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff
Barcellos-Hoff et al., NRC 2013
Tumorzellen sind in eine komplexe Mikro-Umgebung eingebettet („Mikromilieu“)
Grundlagen der TumorbiologieEin bösartiger Tumor besteht nicht nur aus Tumorzellen („Organ“)
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• Wachstum der Krebszellen verursacht Mangelbedingungen
• Soliden Tumoren haben häufig einen moderaten bis schweren Sauerstoffmangel (Hypoxie)
da Diffusion von Sauerstoff im lebenden Gewebe maximal 200 µM
• Wechselnde Bedingungen fördern genomische Instabilität und verursachen Anpassungs-
reaktionen und die Ausbildung heterogener Tumoren (Biomarker /Zielstrukturen !)
Horsman, Mortensen et al. 2012
Wie kommt es zur Ausprägung dieser Kennzeichen?Überwindung von Wachstumsbarrieren im Mikromilieu
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Stressoren / Barrieren
Verlust Zell-Matrix-Kontakt
Verlust Zell-Zell Kontakt
Sauerstoffmangel
Nährstoffmangel
Übersäuerung
Entzündung
Vorteil:
Inaktivierung von Zelltodwegen: (p53)
Aktivierung von Überlebenswegen (PI3K)
Bereitstellung von Wachstumsfaktorsignalen
(FGF-R, Zytokinrezeptoren)
Inaktivierung von Wachstums-Hemmern (PTEN)
Anpassung des Metabolismus, Angiogenese
Absiedlung in neue Territorien
• Natürliche Wachstumsbarrieren, begrenzte Ressourcen und ungünstige
Umgebungsbedingungen verhindern Wachstum bösartiger Zellen
• Selektionsdruck zelleigener Wachstumsbarrieren und ungünstiger Bedingungen im
Tumormikromilieu die Ausbildung der Krebseigenschaften und Therapieresistenz
Mutationen
Verständnis der Veränderungen kann uns neue therapeutische Wege aufzeigen
Unterschiedliche Genveränderungen können äquivalente Effekte haben
Grundlagen der TumorbiologieMikromilieu begünstigt die Ausbildung der Krebseigenschaften
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Funktionsverlust
Suppressor Gene
Bremse
Wachstumsinhibition
Zelltodsignale
PI3K/Akt
c-myc
Ras
EGF-R
Bcr-Abl
P53
pRb
Bax
Zellvermehrung Zelltod
Unkontrolliertes Tumorwachstum
Proliferationssignale
Wachstumssignale
Überlebenssignale
Funktionsgewinn
Onkogene:
Gaspedal
Beispiel: Selektion von ZelltodresistenzZelltodresistenz fördert Nettowachstum des Tumors
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Neue Entwicklungen in der Krebsforschung
und Krebstherapie
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Neue Möglichkeiten für die DiagnostikExosomen als neue Möglichkeit für „Liquid Biopsy“
Exosomen und Krebs (Extrazelluläre Vesikel (40-150 nm) aus allen Körperzellen)
• Spezifische Oberflächenmarker, Inhalt (DNA, RNA, ncRNA, Proteine, Lipide, Metabolite)
• Neue Möglichkeiten für die (frühe) Krebsdiagnostik aus dem Blut (nicht-invasiv):
Genomanalyse, Mutationsanalyse, Epigenetik,Proteom)
• Biomarker für die Patientenselektion bei klinischen Studien
• Kontrolle Therapieverlauf / Rezidiv
Kalluri, JCI 2016
Funktion
• Zellhomöostase (Abfallentsorgung)
• Zell-Zell-Kommunikation
• Tumormikromilieu
• Regulation von Angiogenese, Immunität und
Metastasierung
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Krebsdiagnostik:
• Heterogene Tumoren setzen heterogene Exosomen frei (Abbild aller Zellklone)
• Sequenzierung von DNA/RNA erlaubt Identifikation aller Mutationen des Tumors und
damit möglicher therapeutischer Zielstrukturen
• Möglicherweise besseres Abbild der Tumorheterogenität als Biopsien
Kalluri, JCI 2016
Neue Möglichkeiten für die DiagnostikExosomen als neue Möglichkeit für „Liquid Biopsy“
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Voraussetzung: Methodenentwicklung, Grundlagenforschung und translationale Forschung:
z.B. Genomsequenzierung, Systembiologie, Funktionelle Analysen, Tumorimmunologie
Target:
gestörte
Signalwege
Chemotherapie Signalwegs-
inhibitoren
Target:
sichtbarer Tumor
1. Wahl
Säulen der KrebstherapieKlassische und neue, personalisierte Therapien
Operation Immun-
therapie
Target:
DNATarget:
Immunvermeidung/
Hemmung
Weitere Forschung nötig:
Biomarker für die Patientenselektion,
Resistenz- und Ausweichmechanismen
Kombinationstherapien
Zukunft: Komplexe Kombinationstherapien
Bestrahlung
Lokal Systemisch
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Hanahan & Weinberg , Cell 2011
Beispiel: Gezielte Radiosensitivierung von TumorenGenomische Instabilität als therapeutisches Zielstruktur
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Krebszellen mit Defekten in DNA Reparatur
Empfindlich auf Hemmstoffe alternativer Reparaturmechanismen
Möglichkeiten zur selektiven Zerstörung von Tumorzellen („synthetische Lethalität“),
vor allem allem in Kombination mit Bestrahlung (DSB!)
Modifiziert von
Lord and Ashworth A Nature, 2012 Paul et al., Trends Mol Med 2015
Signalweg 1 Signalweg 2
Tumorzelle
Signalweg 1 Signalweg 2
Normale Zelle
Survival
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Hanahan & Weinberg , Cell 2011
Beispiel : Gezielte Radiosensitivierung von TumorenImmunvermeidung als therapeutisches Zielstruktur
Direkter toxischer Effekt durch Akkumulation nicht reparierter DSB
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Grundlagen der Tumorimmunität und Vermeidung
der Tumoreliminierung durch das Immunsystem
• Das Immunsystem erkennt veränderte Krebszellen und eliminiert sie (Immunität)
• Im Zuge der Tumorigenese kommt es zu einer zunehmenden Selektion
von Tumorzellen, die durch das Immunsystem nicht erkannt werden (Gleichgewicht)
• Etablierte Tumoren entkommen der Eliminierung durch das Immunsystem (Escape)
Dunn et al. Nat Immunol 2002
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Paradigmenwechsel in der Strahlentherapie
Bestrahlung hat lokale und systemische Effekte
Historisch:
Lokale Induktion von DNA Doppelstrangbrüchen (DSB) in bestrahlten Zellen
Bestrahlung reduziert effektiv Tumorlast (kurativ oder adjuvant)
Direkter toxischer Effekt durch Akkumulation nicht reparierter DSB
Heute:
Bestrahlung moduliert das Immunsystem auf vielfältige Weise
Transiente Immunsuppression durch Immunzelltod im Bestrahlungsfeld(Belka et al., Radiother Oncol 1999)
Reprogrammierung des Tumormikromilieus, v.a. Blutgefäße
Aktivierung des angeborenen und adaptiven Immunsystems (Formenti & Demaria Lancet Oncol 2009; Gupta A et al., JI 2012; Liang H et al., JI 2013)
Verstärkung der Effekte verschiedener Immuntherapien (Ganss R Cancer Res 2002; Demaria et al., Oncoimmunol 2013)
Wirkung auf Metastasen außerhalb des Bestrahlungsfeldes (Mole, Br J Radiol 1953; Kingsley et al., Br. J. Radiol 1975; Ohba et al., Gut 1998; Wersall et al., Acta Oncol 2006)
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Harrari, 2017
a) Immunogene Modulation der Krebszellen
und APC/DC1 Aktivierung (“in-situ vaccine”)
c) Lokale & abscopale
tumor-specifische Immunffekte
b) Aktivierung
zytotoxischer Zellen
Herrera CA Cancer J Oncol 2017
Eradikation der Tumorzellen durch Tumor AG-spezifische T Zellen
Tumor-AG Diversifizierung
& Cross-Präsentation
Immunogene Modulation von
Krebszellen (FAS, NKG2D-L)
Immunogener Zelltod und Reprogrammierung des
Mikromilieus führen zu tumor-spezifischer Immunantwort
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In vitro
Untersuchungen
In vivo-
Untersuchungen
Zusammenspiel von Grundlagenforschung und Klinik „From bench to bed-side (and back)“
Grundlagen-
forschung
Klinische
Studien (I, II)
Idee/Konzep
t
Klinische
Studien (III)
Klinische
Routine
„Proof-of-
Principle“
„Proof-of-
Concept“
Ungelöste Fragen:
• Biomarker für Patientenselektion?
• Optimale Kombination?
• Welches Bestrahlungsregime?
• Toxizität?
• Chronische Effekte
• Weitere Forschung nötig
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Zusammenfassung und AusblickGrundlagen der Krebsentstehung
• Trotz verbesserter Behandlungsoptionen steigt die Zahl der Krebsfälle weiter
• Notwendigkeit intensiver Forschung in
• Grundlagen der Krebsentstehung und der Biologie von Tumoren
• Möglichkeiten zur Prävention, Therapie
• Auswirkungen von Therapien auf Lebensqualität und Sekundäre Tumoren
• Bedeutung neuer Technologien und von Verbundforschung
• Krebs bleibt eine bedrohliche Erkrankung
wichtig: Risiken minimieren / Prävention / sportliche Aktivität
• Jeder Krebs ist eine komplexe Erkrankung, daher gibt es gibt kein
„Superheilmittel“, aber vielversprechende neue Ansätze zur Diagnostik &Therapie
• Exosomen zur verbesserten Krebsdiagnose (R. Küppers, zirkulierende DNA)
• Hemmstoffe der gestörten Signaltransduktion in Tumorzellen
• Radioimmuntherapie
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Positive Wirkung von SportAuch positive Wirkung unter Therapie
• Krebs-Diagnose und Therapie führen zu Abnahme der Lebensqualität (Fatigue),
und reduzieren körperliche Aktivität
• Normalisierung der abnormen Blutgefäße (Reduzierte Hypoxie, Angiogenese,
Metastasierung), Reduktion Entzündungsparameter, Aktivierung des
Immunsystems, Anstieg VEGF, Antioxidantien, Stoffwechselnormalisierung, ggf.
Autophagie
• Körperliche Aktivität verbessert die Lebensqualität, das Therapieergebnis
(Effekte CT, RT, IT) und reduziert die Mortalität und die Rückfallquoten
Ashcraft KA, et al., Semin Radiat Oncol 2019 und Pressmitteilung DEGRO
• Immer unter Anleitung auf dem aktuellen Leistungsstand & in Abstimmung mit
Therapie
• Trainingspausen können erforderlich sein (Komplikationen, Frakturgefahr bei
Knochenmetastasen, Wundheilungsstörungen)
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