Andreas TrommKlinik für Innere Medizin
Evangelisches Krankenhaus HattingenAkademisches Lehrkrankenhaus der Universität Duisburg-Essen
Erhöhte Leberwerte: was tun ?
Rationale Labordiagnostik der Leber
• Leberwerte in der Routinediagnostik
6 % gesunder Probanden
• klinisch relevante Leber/Gallenwegserkrankung
1 % der Patienten
rationale + kostengünstige Diagnostik
Gopal DV, Postgrad Med 2000
Rationale Labordiagnostik der Leber
• 50 % Steatosis hepatis(reine Steatosis, Steatohepatitis)
• Virushepatitis
• Toxische Hepatitis
• Hämochromatose
• Autoimmunhepatitis, primär biliäre Zirrhose,primär sklerosierende Cholangitis, M. Wilson
Rationale Labordiagnostik der Leber
Leberspezifität
• GOT nein (Skelettmuskel, Myokard)
• GPT ja
• γ-GT ja
• AP nein (Knochen)
• GLDH ja
• Bilirubin nein (Hämolyse, etc.)
Rationale Labordiagnostik der Leber
• GOT/GPT, y-Gt, AP
• Blutbild (Leukos, Thrombos)
• Cholesterin, Triglyceride, Glucose, Ferritin
• Elektrophorese
• Hepatitisserologie (anti-HCV, HBsAG)
• Medikamente/Drogen
Rationale Labordiagnostik der Leber
• quant. ImmunglobulineIgA => AlkoholIgM => PBZIgG => autoimmune Hepatitis
• Auto-Ak
• Coeruloplasmin, Kupferausscheidung im Urin
• Genetik (HFE-Gen, alpa-1-AT)
• (HLA-Typisierung)
Labordiagnostik der Leber
Lebererkrankungen: hepatozellulär
cholestatisch
Screeningdiagnostik:
1. Stufe GPT, γ-GT
2. Stufe hepatozellulär: GLDH
cholestatisch: AP, Bilirubin
Labordiagnostik der Leber
hepatozelluläre Lebererkrankung:
GPT, GLDH
3. Stufe: 4. Stufe:
Steatosis hepatis Sonografie Leberbiopsie
Virushepatitis HBs-Ag,anti-HBc HBe-Ag/anti-HBe, DNA
anti-HCV HCV-RNA
Toxische Hepatitis Auslaßversuch Leberbiopsie
Hämochromatose Transferrinsättigung HFE-Mutation
Autoimmunhepatitis IgG Auto-AK, Leberbiopsie
Labordiagnostik der Leber
cholestatische Lebererkrankung:
γ-GT, AP, Bilirubin
3. Stufe: 4. Stufe:
toxische Hepatitis Auslaßversuch Leberbiopsie
primär biliäre Zirrhose IgM AMA-M2
Leberbiopsie
primär sklerosierende ERCP
Cholangitis
Rationale Labordiagnostik der Leber
GOTführend
APführend
GGTführend
hepatitisch cholestatisch metobolisch-toxisch
Virushepatitisautoimmune Hepatitis
PBZPSC
ASHNASH
medikamentös-toxisch
Rationale Labordiagnostik der Leber
• ANA (Anti-Nukleäre Antikörper)
• AMA (Anti-Mitochondriale Antikörper)
• ASMA (Antikörper gegen glatte Muskulatur)
• pANCA (perinukleäre Anti-Neutrophilen Cytoplasmatische AK)
• Sprue-AK (TG-Ak)
Hämochromatose
• Prävalenz homozygoter Merkmalsträger: 1 : 300
häufigste autosomal rezessive Erbkrankheit
• 3-4 fach erhöhte Eisenresorption im Dünndarm ohne
Eisenbedarf
Organsiderose
HämochromatoseOrganschädigung
Melanodermie
HämochromatoseOrganschädigung
Pankreas
Leber
Lymphknoten
HämochromatoseHistologie
Eisenablagerung in der Leber Leberfibrose
HämochromatoseGeschichte
1865 Trousseau A: Leberzirrhose - Diabetes - Hautpigmentierung
1889 von Recklinghausen FD: Eisenpigment; „Hämochromatose“
1935 Sheldon JH: Ursache: angeborener Fehler des Eisenstoffwechsels
1996 Feder JN et al.: Hämochromatosegen (HFE-Gen)
Hämochromatose
HFE-Mutationen
C282Y/C282Y C282Y/H63D C282Y/Wildtyp
Hämochromatose- 90 % 5 % 1 % patienten
Gesamtbevölkerung 0,5 % 2 % 4-9 %
Asberg et al., Scand J Gastroenterol 2001
Hämochromatose
Träger der Genmutation = Vollbild der Hämochromatose
Genotyp C282Y/C282Y: 50 % keine Symptome
50 % Symptome:
36% Leberfibrose
38% Gelenkschmerzen
38% Pigmentierung
Olynyk et al., NEJM 1999
HämochromatoseDiagnostik
Verwandte 1. Grades Individuen Bevölkerung?
Transferrinsättigung
45%
Genotypisierung
C282Y/C282Y; C282Y/H63D
Serumferritin
> 1000 µg/l
1000 µg/l Leberbiopsie
Therapie
HämochromatosePrognose
100%
50%
0%
15 30 Jahre 0
kum
ula
tive
s G
esam
tüb
erle
ben
Normalbevölkerung
Patienten mit Zirrhose
Niederau C et al.,
Gastroenterology 1996
HämochromatosePrognose
100%
50%
0%
15 30 Jahre 0
kum
ula
tive
s G
esam
tüb
erle
ben
Normalbevölkerung
Patienten ohne Zirrhose
Niederau C et al.,
Gastroenterology 1996
AutoimmunhepatitisDiagnostik
• Geschlecht
• AP/Transaminasen
• IgG
• Autoantikörper
• Virusmarker Sensitivität 97-100 %
• Medikamentenanamnese
• Alkoholanamnese
• Histologie
• Assoziierte Autoimmunerkrankungen
• Genetische Marker
• Therapieansprechen International AIH Group, J Hepatol
1999
Autoimmunhepatitis
• GPT, GLDH γ-GT, AP ↔
Kriterien der AG Autoimmundiagnostik der DGLM:
1. IgG
2. Virusserologie negativ
3. ANA, ASMA, LKM-1, SLA
4. typische Leberbiopsie
¾ Kriterien erfüllt sofortige Kortisontherapie (1mg/kg KG/d)
+ Azathioprin (2 mg/kg KG/d)
nichteitrige, destruierende Cholangitis, übergreifend auf das Leberparenchym (piecemeal Nekrosen)
Primär biliäre Zirrhose (PBC): Definition
Labordiagnostik:IgM, AMA-M2
PBC Begleiterkrankungen
Keratokonjunktivitis sicca
Sicca-Syndrom
Thyreoiditis(Hypothyreose)
Morbus Raynaud
Arthropathien(rheumatisch und psoriatrisch)
Bei 80 % der Patienten mind. 1 Begleiterkrankung,40 – 50 % haben mehrere gleichzeitig.
Osteoporose
Sjögren-Syndrom
Exogene Pankreas-insuffizienz (Sicca-Syndrom)- Steatorrhoe- Vitaminmangel (A, D, E, K)
Primär biliäre Zirrhose (PBC): ERCP
Primär biliäre Zirrhose (PBC): Histologie
Gallengangs-proliferation,entzündlicheInfiltrate im Periportalfeld
Stadium I Stadium II
Stadium IVStadium III
Granulom
Zirrhose mit Schwund der kleinen Gallengänge
Zunehmen-des Binde-gewebe
Primär biliäre Zirrhose (PBC): Verlauf
Leuschner (2005)
fibrosierende, obliterierendeEntzündung der intra- und/oder extrahepatischen Gallenwege,später zirrhotischer Umbau
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC): Definition
Labordiagnostik:
γ-GT, AP
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC): ERCP
Ursodeoxycholsäure (750 mg/d) bei PBC
Poupon et al. (1999)
Unbehandelte Patienten (Mayo-Modell)
behandelte Patienten
Üb
erle
ben
srat
e (%
)
p < 0,04
100
80
60
40
0 5 10 Jahre
Überlappungssyndrome
PBC PSC
kryptogene
Zirrhose
12 % 6 %
13 %
NASH
- „A tale of two hits“ -
1. Hit:
Einlagerung von Fett in die Hepatocyten
= Steatosis hepatis
2. Hit:
D. mellitus Medikamente Fasten
= SteatohepatitisDay & James, Gastroenterology 114: 842-845 (1998)
NASH
Nicht-alkoholische Fettleber NAFLD Nicht-alkoholische Fettleberhepatitis NASH
Nicht-alkoholische Fettleber (NAFL)
Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)
• NASH = NAFLD + histolog. Nekroinflammation
• hepatische Steatosis > 5%
• kein übermäßiger Alkoholkonsum
Männer: < 20 g/Tag
Frauen: < 10 g/Tag 0.2 l Rotwein (13 vol%)
oder0.5 l Bier (5 vol%)
Männer: < 30 g/Tag
Frauen: < 20 g/Tag
0.35 l Rotwein (12 vol%) oder0.75 l Bier (5 vol%)
AJ Sanyal et al Hepatology 2011; 54: 344-353
NAFLD und Metabolisches Syndrom
NAFLD/NASH = hepatische Manifestation des
metabolischen bzw. Insulinresistenz-Syndroms
Hohe Assoziation mit:
• viszeraler Adipositas (70-80%)
• Diabetes mellitus Typ 2 (30-75%)
• Hyperlipidämie (20-80%)
S. Sherlock, 1998
NASH- Assoziation mit Diabetes und Hypertonus -
0
20
40
60
80
kein DM,kein HT
HT DM DM, HT
%
Dixon et al., Gastroenterology 121: 91-100 (2001)
n=105; BMI>35
Komplikationen der Leberzirrhose
Rationale Labordiagnostik der Leber
University of Virginia; Caldwell (2001)
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