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Asymptomatische Gefäßsklerose:

Bedeutung und therpeutische

Konsequenz

Chiemgauer Kardiologietage 2018

Gut Ising

22. – 23. September 2018

Prof. Dr. med. Uwe Nixdorff, F.E.S.C.Internist, Kardiologe, Sportmediziner

EPC GmbH - European Prevention Center,

Düsseldorf / Berlin / München / Hamburg

www.epccheckup.de

Hanako GmbH, München

www.hanako-health.com

Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg

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Conflict of Interest - Disclosure

I, Uwe Nixdorff DO NOT have a financial

interest/arrangement or affiliation with one or

more organizations that could be perceived as a

real or apparent conflict of interest in the context

of the subject of this presentation.

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3

Subklinische Atherosklerose

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Atherosclerosis is asystemic inflammatory

disease

„Men is as old as his vessels“

Dr. Thomas Sydenham, 1650

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“Atherosclerosis is clearly an

inflammatory disease and does

not result simply from the

accumulation of lipids”

Atherosclerosis–an inflammatory disease. Ross R. N Engl J Med. 1999;340(2):115–126

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Das epidemiologische Paradoxon

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2016 E

SC

Gu

idelin

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European Guidelines on CV Disease Prevention in Clinical Practice

Eur Heart J 2016; 37:2315-81

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Präklinische AtheroskleroseMozaffarin D, et al. Circulation 2008; 117:3031-8

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Greenland. Circulation 2001

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Plaque-Vorkommen, Stenosegrad und Komplikation nach Plaque-Progression

Naghavi M, et al. Circulation 2003;108:1664-72

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Pathophysiologie des MI

Falk E, et al. Circulation 1995.

68%

18%14%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

<50% 50%-70% >70%

Läsion % Stenose

Pro

po

rtio

n (

%)

76%

24%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Rupture-prone

plaque

Severe Stenosis

Pro

po

rtio

n (

%)

Kolodgie F, et al. ATVB 2006.

Typ der “culprit lesion”

Akuter Myokardinfarkt Plötzlicher Herztod

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Kommt der

Herzinfarkt aus heiterem Himmel?

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Diagnostik der koronaren AtheroskleroseErbel R, Budoff M. Eur Heart J 2012; 33:1201-17

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State-of-the-Art Imaging the Plaque

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Kardiale Mehrschicht-ComputertomographieEPC Check-Up eines 56-jährigen asymptomatischen Individuums

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Coronares Calcium-Scoring(CCAC)

Coronarangiographie (CCTA)MPR = multiplanare Rekonstruktion

Coronarangiographie (CCTA)MIP = maximale Intensitäts-projektion

Coronar-angio-graphie(CCTA)VR = VolumeRendering

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Kardiale Mehrschicht-ComputertomographieEPC Check-Up eines 56-jährigen asymptomatischen Individuums

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Kardiale Mehrschicht-ComputertomographieEPC Check-Up eines 56-jährigen asymptomatischen Individuums

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Kardiale Mehrschicht-ComputertomographieEPC Check-Up eines 56-jährigen asymptomatischen Individuums

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Kardiale Mehrschicht-ComputertomographieEPC Check-Up eines 56-jährigen asymptomatischen Individuums

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Kardiale Mehrschicht-ComputertomographieEPC Check-Up eines 56-jährigen asymptomatischen Individuums

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Kardiale Mehrschicht-ComputertomographieEPC Check-Up eines 56-jährigen asymptomatischen Individuums

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European Guidelines on CV Disease Preventionin Clinical Practice Eur Heart J 2012; 33:1635-1701

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European Guidelines on CV Disease Prevention in Clinical Practice

Eur Heart J 2016; 37:2315-81

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Vulnerable Plaque?

Early Plaque with Lipid Pool

Thick Cap with Small Necrotic Lipid Core

“Stable Plaque”

Thin Cap “Rupture-Prone”

Plaque

Ruptured Plaque with Thrombus

in LumenAdapted from Kolodgie F, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006.

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Lipid core

Lumen

Fibrous cap

▪ Low Lp-PLA2 content▪ May have significant stenosis▪ Thick fibrous cap / high collagen content▪ Small lipid pool▪ Few inflammatory cells

▪ High Lp-PLA2 content ▪ May have minimal stenosis▪ Thin fibrous cap / low collagen content▪ Large lipid pool▪ Many inflammatory cells

Lumen

Stable Plaque Ruptured Plaque

Stabile vs. Rupturierte PlaqueHistopathologische Charakteristika

Adapted from Corson MA et al. Am J Cardiol 2008; 101[suppl]:41F-50F.

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Thrombus

Lipid Pool

Lp-LA2

Oxidized LDL

AdhesionMolecules

Foam Cell

Macrophage

Cytokines

Fibrous Cap

Formation der vulnerablen Plaque

Lerman A et al. Am J Cardiol 2008; 101[suppl]:11F-22F.

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Der Unterschied zwischen Paris (France) und Paris (Texas)

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Visceral Fat and ConsequencesVan Kruijsdijk RC, et al. Cancer Epidemiol

Biomarkers Prev 2009; 18:2569–78

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Cardiometabolisches Syndrom:Atherosklerose und Inflammation

White MG, et al. Diabetes Care 2016; 371:2237-92

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JUPITER TrialAm J Cardiol 2010, 106:204-9

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2010 ACCF/AHA Guideline for Assessment of Cardiovascular Risk in Asymptomatic Adults

Circulation 2010; 122:e584-e636

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EDUCATE: Lp-PLA2 & Carotid Ultrasound Are Complementary Predictors of CAD & CV Events

McHugh VL et al. AHA Epi Meeting Abstract 2006

32 month follow-up: 253 men < 55 & women < 65 after coronary angiography+ Carotid ultrasound defined a > 1mm IMT in bulb or focal plaque in the main body or bulb

Hazard Ratio for

> 50% Coronary Stenosis

2,3

4,1

0

2

4

6

8

10

Hazard Ratio for

Death, MI & Stroke

3,1

9,1

0

2

4

6

8

10

+ Carotid UltrasoundP = 0.055

+ Carotid Ultrasound &Lp-PLA2 Top QuartileP = 0.001

+ Carotid UltrasoundP = 0.159

+ Carotid Ultrasound &Lp-PLA2 Top QuartileP = 0.053

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Copyright 2011 diaDexus, Inc. All rights reserved.

Lp-PLA2 Studies CollaborationThe Lp-PLA2 Studies Collaboration, Lancet 2010; 375: 1536–44

Figure 4: Adjusted risk ratios for coronary heart disease per 1 SD higher baseline Lp-PLA2 activity, mass, and several conventional risk factors in a common set of participants – a fraction of the full study.

79,036 Participants in 32 Prospective Studies

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CANTOS TrialRidker PM, et al.

N Engl J Med 2017; August 27

• Canakinumab = monoklonalerAntikörper gegen Interleukin 1β

• n = 10.061 MI-Patienten• High sensitive CRP ≥ 2 mg/dL• 3 Dosen: 50; 150 und 300 mg gegen

Placebo, appliziert s.c. alle 3 Monate

• Endpunkt: nonfataler MI, nonfatalerStroke oder kardiovaskulärer Tod

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CANTOS TrialRidker PM, et al. N Engl J Med 2017; August 27

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NEJM 2018; Sept. 16

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ASPREE: Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly

McNeil JJ; et al., NEJM 2018; Sept. 16

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Kom

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ASPREE: Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly

McNeil JJ; et al., NEJM 2018; Sept. 16

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ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events)

Gaziano JM, et al. Lancet 2018; Aug 24 [Epub ahead of print]

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ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events)

Gaziano JM, et al. Lancet 2018; Aug 24 [Epub ahead of print]

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ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events)

Gaziano JM, et al. Lancet 2018; Aug 24 [Epub ahead of print]

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ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events)

Gaziano JM, et al. Lancet 2018; Aug 24 [Epub ahead of print]

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European Guidelines on CV Disease Prevention in Clinical Practice

Eur Heart J 2016; 37:2315-81

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Erreichtes LDL-Cholesterin und Atherom-Regression (IVUS-Studien)

Puri R, et al. Am Heart J. doi: 10.1016/j.ahj.2016.01.019.

2

1

0

–1

–2

–3

Me

dia

n C

ha

ng

e in

PA

V (

%)

Average On-Treatment LDL-C (mg/dL)40 60 80 100 120

REVERSALPravastatin

REVERSALAtorvastatin

CAMELOTPlacebo

STRADIVARIUSPlacebo

ILLUSTRATEAtorvastatin

SATURNAtorvastatin

SATURNRosuvastatin

ASTEROIDRosuvastatin

GLAGOVEvolocumab

PAV = percentage atheroma volume

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• Statine• Antithrombozytika• Antihypertensiva• HDL-C erhöhende Subst.• Niacin/Nikotinsäure• Phospholipase Inhibitoren• PCSK9• siRNAs gegen apoB100

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Saturated fat does not clog the arteries: coronary heart disease is a chronic inflammatory condition, the risk of which can be

effectively reduced from healthy lifestyle interventionsAseem Malhotra, et al. BMJ 2017; April 26

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Antiinflammatorische Wirkung von marinen Omega-3-FettsäurenMozaffarin D, et al. JACC 2011; 58:2047-67

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25-Hydroxyvitamin D: MI-RisikoGiovannucci E, et al. Arch Intern Med 2008; 168:1174-80

Nested case-control study: Health Professional FU Studyn = 18.225 Männer: 454 Myokardinfarkte vs. 900 Kontrollen

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Metaanalyse Alkokolkonsum und kardiovaskulärer Outcome

Ronksley P, et al. BMJ 2011; 342:d671

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Inflammationsmarker der Atherosklerose

Estruch R, et al. Atherosclerosis 2004; 175:117-23

BEFORE AFTER

hs-CRP (mg/L) 1.63 +/- 0.97 1.28 +/- 1.02*

Fibrinogen (g/dL) 0.26 +/- 0.06 0.23 +/- 0.06*

VCAM (ng/mL) 457 +/- 164 381 +/- 164*

ICAM-1 (ng/mL) 320 +/- 107 291 +/- 105*

IL-1 alpha (pg/mL) 51 +/- 33 41 +/- 37*

*p<0.05

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■ Atherosklerose ist eine systemische, inflammatorische

Erkrankung.

■ Meiste MI entstehen auf Basis flacher, vulnerabler, da

inflammatorischer Plaques, daher ohne Prodromi.

Symptomatik unzureichender Prädiktor (in 50% 1.

Symptom = Tod).

■ 90% der kardialen Ereignisse sind vermeidbar

(INTERHEART 2007); 80% der klassischen RF sind

Lebensstil-vermittelt: Bewegung, Ernährung,

Entspannung (Stressmedizin); alle indirekt

antiinflammatorisch wirksam.

Zusammenfassung I

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■ Evidenz der Statintherapie unabhängig von

Symptomatik.

■ ASS bleibt an relevante Atherosklerose gebunden,

keine ubiquitäre Primärprävention (ESC 2018)

■ Antiinflammatorische Prävention im direkteren

Sinne: Omega-3-Fettsäuren; Vitamin D;

moderater Alkoholkonsum.

■ Eine antinflammatorische Pharmakotherapie der

Atherosklerose ist reelle Zukunft (Cantos 2017).

Zusammenfassung II

Page 62: Asymptomatische Gefäßsklerose: Bedeutung und therpeutische ...€¦ · Lp-PLA2 Studies Collaboration The Lp-PLA2 Studies Collaboration, Lancet 2010; 375: 1536–44 Figure 4: Adjusted

www.epc-checkup.de EUROPEAN PREVENTION CENTERModifiziert nach Jim Dine: „Die Welt“, 1972

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