T. Fischer
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn, BRD
Das Data Monitoring CommitteeDie dritte Säule in der methodischen Durchführung von klinischen Prüfungen
Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch -
Gesundheitsschutz 2008 · 51:793–796
DOI 10.1007/s00103-008-0588-4
Online publiziert: 23. Juni 2008
© Sprin ger Me di zin Ver lag 2008
Nach Umsetzung der Richtlinie 2001/
20/EG des Europäischen Parlamentes und
des Rates vom 4. April 2001 in nationales
Recht und Überführung des impliziten
Vorlageverfahrens in das explizite Geneh-
migungsverfahren in Deutschland sind
Bundesoberbehörde und federführende
Ethikkommission zuständig für die Ge-
nehmigung bzw. Bewertung von Anträgen
von klinischen Prüfungen. In den neuen
gesetzlichen Bestimmungen hat der Spon-
sor die zentrale Rolle in der Durchfüh-
rung einer klinischen Prüfung. Aufgrund
seines Zugangs zu allen sicherheitsrele-
vanten Informationen kann der Sponsor
unverzüglich alle erforderlichen Maßnah-
men zum Schutz der Prüfungsteilnehmer
in die Wege leiten.
Im Rahmen des Genehmigungsverfah-
rens wird vonseiten der Bundesoberbe-
hörde bei der Antragstellung bereits über-
prüft, ob die zweite Säule für die Durch-
führung einer klinischen Prüfung – das
Monitoring und das Auditsystem – adä-
quat in den methodischen Ablauf der kli-
nischen Prüfung integriert wurden. So-
wohl der Sponsor als auch die Prüfärzte
haben hier eine fachgerechte, GCP-kon-
forme Umsetzung zu gewährleisten, um
ihrer Hauptverantwortung gerecht wer-
den zu können.
Seit Januar 2006 ist die Guideline on
Data Monitoring Committees (DMC) [1]
in Kraft. Das wesentliche Ziel dieser Guide-
line besteht darin, die Sicherheit in der
Durchführung von klinischen Prüfungen
durch eine dritte Säule zu erhöhen. Ge-
mäß der ICH-GCP-Guideline [2] besteht
die Kernaufgabe von diesen unabhän-
gigen Datenüberwachungskommittees
darin, in bestimmten Abständen den
Fortgang einer klinischen Prüfung, die
Sicherheitsdaten sowie die Hauptzielpara-
meter für die Wirksamkeit zu bewerten
und dem Sponsor Empfehlungen zu ge-
ben, ob die klinische Prüfung fortgesetzt,
geändert oder abgebrochen werden sollte.
Dabei werden in der Literatur zahlreiche
synomyme Begrifflichkeiten für Data Mo-
nitoring Committees verwendet [z. B. Da-
ta and Safety Monitoring Board (DSMB),
Independent Data Monitoring Commit-
tee (IDMC) und Monitoring Committee
(MC)]. Insgesamt können durch eine enge
Kooperation von Sponsor und unabhän-
gigem DMC frühzeitig Veränderungen in
der Nutzen-Risiko-Bewertung bei der
Durchführung von klinischen Prüfungen
erfasst werden, um rasche, adäquate Ent-
scheidungen für die Sicherheit der Prü-
fungsteilnehmer treffen zu können.
Mithilfe dieses Artikels soll eine diffe-
renzierte Darstellung für die Implemen-
tierung von Data Monitoring Committees
in klinischen Prüfungen auf der Grundla-
ge der europäischen Guideline und der
publizierten Literatur gegeben werden.
Methodische Konstruktion und Kriterien
Bei der Etablierung eines Data Monito-
ring Committees sind viele Gesichts-
punkte zu berücksichtigen. Vor allem
müssen die berufenen Mitglieder unab-
hängig vom Sponsor sein, um ihrer Auf-
gabe unbeeinflusst nachkommen zu kön-
nen. Die Prämisse der Unabhängigkeit in
der Berichterstattung gegenüber den
Hauptverantwortlichen ist gleichfalls es-
senziell für die zweite Säule – das Monito-
ring und das Auditsystem – in der metho-
dischen Durchführung von klinischen
Prüfungen.
Sowohl das Monitoring wie auch Au-
dits können Hinweise geben, die sich auf
die Durchführung der klinischen Prüfung
auswirken können. Während bei dieser
zweiten Säule GCP-konforme, qualitätssi-
chernde Maßnahmen im Vordergrund
stehen, wird von einem implementierten
DMC nicht nur die kontinuierliche, si-
cherheitsrelevante Überwachung der kli-
nischen Prüfung, sondern auch die Vor-
bereitung grundlegender Entscheidungen
des Sponsors erwartet. Zur Ausübung die-
ser wichtigen Aufgabe ist eine transpa-
rente Vorgehensweise des Commitees mit
nachvollziehbaren Kommunikations-
strukturen eine notwendige Arbeitsvor-
aussetzung.
Aufgrund der zu leistenden Vorarbei-
ten und der Arbeitsweise eines DMCs
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kommen nicht alle klinischen Prüfungen
für die Implementierung dieses unabhän-
gigen Gremiums infrage. Wenn der Fokus
in erster Linie auf ein „Safety monitoring“
seitens des DMCs ausgerichtet ist, so soll-
ten die folgenden Kriterien beachtet wer-
den:
F aktueller Wissensstand über das
(Entwicklungs-)Prüfpräparat,
F geplante Dauer der klinischen
Prüfung (> größer 6 Monate),
F lebenslimitierende (Grund-)Erkran-
kung,
F Bekannte, schwerwiegende
Nebenwirkung(en) des
(Entwicklungs-)Prüfpräparates.
Falls ein Data Monitoring Committee
aber für eine möglichst zeitnahe und ad-
äquate Entscheidung für das weitere Pro-
cedere der klinischen Prüfung benötigt
wird („Possible modification“), sind die
anzusetzenden Kriterien in diesem Fall
unterschiedlich. Für eine methodisch ad-
äquat belastbare Konstruktion sind aber
bei dieser Zielintention vor allem a prio-
ri klar definierte, individuelle bzw. allge-
meine Abbruchkriterien und ggf. Inte-
rimsanalysen im Prüfplan aufzuneh-
men.
Aufgaben des Data Monitoring Committees
Die Hauptaufgabe eines Data Monitoring
Committees besteht darin, den verant-
wortlichen Sponsor bei der Durchführung
der klinischen Prüfung zu beraten. Die
mitgeteilten Empfehlungen sollen in ers-
ter Linie dem Sponsor Entscheidungshil-
fen über den weiteren Fortgang, Modifi-
kationen oder eine Beendigung der kli-
nischen Prüfung geben.
Eine wesentliche Voraussetzung ist ne-
ben der Qualifikation die Unabhängigkeit
der berufenen Mitglieder gegenüber dem
Sponsor. Außerdem ist zu gewährleisten,
dass die Informationen innerhalb des
DMCs streng vertraulich behandelt wer-
den, um die Aussagekraft der klinischen
Prüfung nicht zu gefährden („Access to
unblinded treatment information“!). Die
methodische Struktur und die Arbeits-
weise des DMCs sind in einer sogenann-
ten Charta vor Beginn der klinischen Prü-
fung festzulegen und zu beschreiben. Im
Prüfplan sollte a priori ein eigenständiges
Kapitel aufgenommen werden. Nach Be-
ginn der klinischen Prüfung ist der Infor-
mationsfluss entsprechend zu dokumen-
tieren (z. B. Protokolle sowohl der offenen
als auch der geschlossenen Meetings). Die
Empfehlungen des DMCs gegenüber dem
Sponsor sollten schriftlich benannt wer-
den.
Aufgaben des Sponsors
Die zentrale Funktion des Sponsors spie-
gelt sich sowohl in den gesetzlichen Be-
stimmungen als auch bei der Implemen-
tation eines Data Monitoring Committees
wider. Bereits die Entscheidung über die
Einrichtung eines DMCs in der klinischen
Prüfung obliegt allein dem Sponsor. Das
DMC kann nur Empfehlungen gegenüber
dem Sponsor für den weiteren Verlauf der
klinischen Prüfung machen. Die Ent-
scheidungsverantwortung kann vom
Sponsor nicht auf dieses Gremium über-
tragen werden.
Wenn auch ein Monitoring und ein
entsprechendes Auditsystem eine „condi-
tio sine qua non“ für eine GCP-konforme
Durchführung von klinischen Prüfungen
darstellen, so geben diese unabhängigen
Qualitätssicherungselemente in gleicher
Weise nur Empfehlungen für korrektive
Maßnahmen. Die Entscheidung für die
Umsetzung liegt wiederum beim Spon-
sor.
Außerdem hat der Sponsor im Rah-
men der gesetzlichen Regularien unver-
zügliche Mitteilungspflichten gegenüber
der zuständigen Bundesoberbehörde und
Ethikkommission, wenn sich aufgrund
neuer, sicherheitsrelevanter Erkenntnisse
Veränderungen in der Nutzen-Risiko-Be-
wertung für den weiteren Verlauf der kli-
nischen Prüfung ergeben sollten. Bei der
Ausübung der Pharmakovigilanz hat der
Sponsor der klinischen Prüfung insbe-
sondere das „expediting reporting“ von
SUSARs sicherzustellen. Dabei kann ein
DMC infolge der Möglichkeit des Zugangs
zu entblindeten Studiendaten dem Spon-
sor bei der Einhaltung der Meldeverpflich-
Abb. 1 8 Schematische Darstellung des methodischen Aufbaues einer klinischen Prüfung mit Data Monitoring Committee
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Übersicht 1
Die wichtigsten Kriterien für die Implementierung eines Data Monitoring
Committees
Guideline on Data Monitoring Committees (Chapter 2)
F Monitoring Safety of the Clinical Trial
Life-threating diseases
Long-term trials
Paediatric population and mentally disabled patients
F Possible modification of the Clinical Trial
Preplanned interim analyses for early stopping
Complex study designs
Planung Genehmigung Durchführungsphase Abschluss
Supervision
[Prüfplan - Individuelle und allgemeine Abbruchkriterien, ggf.
Interimsanalysen]
1. Säule Sponsor Überwachung BOB und EK
2. Säule Monitoring und Audit
[partiell unabhängig]3. Säule Data Monitoring Committee
[unabhängig]
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tungen behilflich sein. Gemäß der Guide-
line ENTR/CT3 [3] ist der Sponsor weiter-
hin gehalten, nach dem ersten
Genehmigungsdatum der klinischen Prü-
fung in der europäischen Gemeinschaft
einen Jahressicherheitsbericht [Annual
Safety Report (ASR)] zu erstellen. Dabei
sollten im Part 1 der Zusammenfassung
des Berichtes Empfehlungen und Schluss-
folgerungen eines implementierten DMCs
aufgeführt werden.
Diskussion
Eine zunehmende Implementierung von
Data Monitoring Committees in die Ver-
laufskontrolle von klinischen Prüfungen
kann in den letzten Jahren festgestellt wer-
den. Bei „kritischen“ Entwicklungspro-
jekten besteht für die Sponsoren in der
Zusammenarbeit mit einem DMC vor
allem die Möglichkeit, eine kontinuier-
liche, sicherheitsrelevante Überwachung
der klinischen Prüfung zu gewährleisten,
um frühzeitig, adäquate Entscheidungen
treffen zu können. Auf der Grundlage der
vor 2 Jahren in Kraft getretenen Guideline
on Data Monitoring Committees (DMC)
wurden für die Sponsoren Kriterien und
Prämissen für die Implementierung von
DMCs in klinischen Prüfungen etabliert.
Dabei sollte die methodische Integration
eines DMCs in die klinische Prüfung stets
lege artis erfolgen, um das bestehende Ri-
siko eines möglichen „Bias“ zu vernach-
lässigen [4]. Aus diesem Grunde ist eine
adäquate Charta und vor allem die Unab-
hängigkeit dieses Gremiums eine „condi-
tio sine qua non“, um nicht die Aussage-
kraft der Studienergebnisse zu gefährden
[5].
Der Einsatz von DMSBs (Data and
Monitoring Safety Board) in klinischen
Prüfungen ist bereits im Jahre 1981 in den
Vereinigten Staaten zu beobachten [6].
Seit diesem Zeitpunkt haben diese unab-
hängigen und externen Commitees er-
heblich an Bedeutung in der klinischen
Prüfung gewonnen. Bisher haben sich nur
relativ wenige publizierte Arbeiten mit
den Voraussetzungen und der Arbeitswei-
se von DMCs auseinandergesetzt. Die
notwendige Unabhängigkeit dieses Gre-
miums gegenüber dem Sponsor und den
Prüfärzten wurde dabei herausgestellt.
Außerdem wurde auf den „ethischen
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Zusammenfassung · Abstract
European Guideline EMEA/CHMP/EWP/
5872/03 Corr and based on published litera-
ture, criteria and crucial aspects for imple-
menting this independent committee are
being named If, in the course of a clinical
trial, the implemented DMC notices an
alteration in the risk-benefit assessment in
the context of pharmacovigilance, immedi-
ate notification obligations of the Sponsor
to the higher federal authorities and to the
ethics committees arise.
Keywords
data monitoring committee · clinical trials ·
pharmacovigilance
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DOI 10.1007/s00103-008-0588-4
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T. Fischer
Das Data Monitoring Committee. Die dritte Säule in der methodischen Durchführung von klinischen Prüfungen
Zu sam men fas sung
Data Monitoring Committees (DMCs)
werden zunehmend in den methodischen
Ablauf von klinischen Prüfungen integriert,
um den Sponsor in seiner zentralen Rolle
zu unterstützen. Während der Monitor
bzw. Auditor GCP-konforme qualitäts-
sichernde Empfehlungen gibt, kann ein
implementiertes DMC weitreichende Vor-
schläge gegenüber dem Sponsor infolge
des Zugangs zu nicht verblindeten Daten
geben. Neben der Kernintention einer
Erhöhung der Sicherheit in der Durchfüh-
rungsphase der klinischen Prüfung kann
im Ergebnis gleichfalls der frühzeitige
Abbruch wegen nicht ausreichender Wirk-
samkeit des Prüfpräparates resultieren. Auf
der Grundlage der europäischen Guideline
EMEA/CHMP/EWP/5872/03 Corr und der
publizierten Literatur werden Kriterien und
wichtige Gesichtspunkte für die Imple-
mentierung dieses unabhängigen Gremi-
ums genannt. Wenn im Verlauf einer kli-
nischen Prüfung das eingerichtete DMC
eine Veränderung des Nutzen-Risiko-Ver-
hältnisses feststellt, so ergeben sich im
Rahmen der Pharmakovigilanz von kli-
nischen Prüfungen unverzügliche Mittei-
lungspflichten des Sponsors gegenüber
der Bundesoberbehörde und den Ethik-
kommissionen.
Schlüs sel wör ter
Data Monitoring Committee · Klinische
Prüfungen · Pharmakovigilanz
Data monitoring committees. Third pillar in the methodical conduct of clinical trials
Abstract
Data Monitoring Committees (DMC) are
increasingly becoming integrated into the
methodical procedure of clinical trials, in
order to support sponsors in their central
role. Whereas monitors and auditors, re-
spectively, give quality assuring recommen-
dations in compliance with GCP, an imple-
mented DMC is able to give sponsors
far-reaching recommendations owing to its
access to unblinded data. Besides the main
intention of enhancing safety during the
conduction of clinical trials, the premature
termination of clinical trials due to insuffi-
cient efficacy of the investigational medici-
nal product may be a result. Based on the
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Grundkonflikt“ jedes DMCs hingewiesen,
weder zu schnell noch zu langsam zu rea-
gieren [7]. Interessanterweise kam eine
Analyse von publizierten, klinischen Stu-
dien mit und ohne Monitoring Commit-
tee zu dem Ergebnis, dass ein signifikanter
Zusammenhang zwischen der Implemen-
tierung eines Monitoring Committees
und der Häufigkeit von erfolgten Studien-
abbrüchen bestand [8].
Aufgrund der großen Variabilität von
Struktur und Organisation von DMCs
wurde die DAMOCLES (DAta MOnitor-
ing Committees: Lessons, Ethics, Statis-
tics) Studiengruppe in Großbritannien
beauftragt, Vorschläge für eine mehr ein-
heitliche Arbeitsweise von DMCs zu erar-
beiten. Nach eingehender Analyse der
veröffentlichten Literatur von randomi-
sierten, kontrollierten klinischen Prü-
fungen empfahl die Studiengruppe eine
detaillierte Charta für jedes DMC vor dem
Beginn der betreffenden klinischen Prü-
fung. Der publizierte Vorschlag für eine
Charta umfasst insgesamt 10 Unterpunkte,
die präzise vom Sponsor beschrieben wer-
den sollen [9]. Neben einem berichteten
Anstieg von DMCs in randomisierten,
kontrollierten klinischen Prüfungen über
das letzte Jahrzehnt konnten Regressions-
modelle in der Auswertung der Literatur
angewandte Kriterien für einen Einsatz
von DMCs aufzeigen: Mortalitätsend-
punkte, multizentrische klinische Prü-
fungen, Anzahl der Prüfungsteilnehmer
und Placebokontrolle [10, 11].
Wenn auch die europäische Guideline
von der rechtlichen Seite her grundsätz-
lich nur empfehlenden Charakter haben
kann, so sollten jedoch die Sponsoren
einer klinischen Prüfung die Kriterien für
die Implementierung eines Data Monitor-
ing Committees beachten und das DMC
mit einer substanziellen Charta adäquat in
den Ablauf der klinischen Prüfung imple-
mentieren, da insbesondere ein enger Zu-
sammenhang zu den gesetzlichen „Phar-
makovigilanz-Tools“ von klinischen Prü-
fungen besteht („expedited reporting“ von
SUSARs und Annual Safety Report). In-
folge des Zugangs zu unverblindeten Da-
ten können DMCs eine kontinuierliche,
sicherheitsrelevante Überwachung von
klinischen Prüfungen gewährleisten. Au-
ßerdem ist das frühzeitige Erkennen
(„early detection“) von Veränderungen
des Nutzen-Risiko-Verhältnisses der kli-
nischen Prüfung möglich, indem in ers -
ter Linie schwerwiegende und unerwar-
tete Nebenwirkungen der Prüfpräparate
(„SUSARs“) zusammenfassend bewertet
werden. Auf diese Weise kann der Spon-
sor mithilfe eines DMCs rasch, adäquate
Entscheidungen treffen und seine unver-
züglichen Meldepflichten gegenüber der
Bundesoberbehörde und den Ethikkom-
missionen wahrnehmen.
Außerhalb der europäischen Gemein-
schaft haben sowohl die Weltgesundheits-
organisation als auch die amerikanische
Gesundheitsbehörde eine Guideline zur
Etablierung von Data Monitoring Com-
mittees in klinischen Prüfungen verfasst
und publiziert. Während sich die WHO in
ihren Empfehlungen neben der Charta
vor allem auf die operativen Abläufe in-
nerhalb des Gremiums konzentriert [12],
setzt sich die Guideline der FDA in erster
Linie mit den verschiedenen Möglich-
keiten eines „Interim-Monitorings“ diffe-
renziert auseinander [13]. Die amerika-
nische Guideline sieht den Einsatz von
Data Monitoring Committees vorwiegend
in der späten Phase 2 oder Phase 3 eines
klinischen Entwicklungsprogramms. Für
die frühe klinische Entwicklungsphase
werden „formal monitoring groups“ emp-
fohlen.
Kor re spon die ren der Au tor
Dr. Thomas Fischer
Bundesinstitut für Arzneimittel und MedizinprodukteSachgebietsleiter Klinik/Klinische PharmakologieFachgebiet Klinische PrüfungKurt-Georg-Kiesinger-Allee 353175 Bonn, BRDE-Mail: [email protected]
Literatur
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Ref. EMEA/CHMP/EWP/5872/03 Corr)
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(Doc. Ref. CHMP/ICH/135/95)
3. ENTR/CT3 – Detailed guidance on the collection,
verification and presentation of adverse reaction
reports arising from clinical trials on medicinal
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4. Hemmings R, Day S (2004) Regulatory perspec-
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5. O’Neill RT (2002) Regulatory perspectives on data
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6. Coronary Drug Project Research Group (1981)
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9. Damocles Study Group (2005) A proposed charter
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711–722
10. Sydes MR, Spiegelhalter DJ, Altman DG (2004)
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11. Sydes MR, Altman DG, Babikera AB (2004) Re-
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main published reports of randomised controlled
trials: A cross-sectional study. Clin Trials 1:48–59
12. Operational Guidelines for the Establishment and
Functioning of Data and Safety Monitoring Boards
(Doc. Ref. TDR/GEN/Guidelines/05.01)
13. Guidance for Clinical Trial Sponsors – Establish-
ment and Operation of Clinical Trial Data Monitor-
ing Committees (Doc. Ref. FDA CBER/CDER/CDRH
March 2006)
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