““Die Die RezidivtherapieRezidivtherapie von von PatientenPatientenmitmit MultiplemMultiplem MyelomMyelom””
Kai Kai NebenNebenUniversitUniversitäätsklinikum Heidelbergtsklinikum Heidelberg
MedizinischeMedizinische KlinikKlinik VV
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsKrankheitsverlauf
modifiziertmodifiziert nachnach: : DurieDurie BG (1992) Multiple Myeloma: A concise review of the disease andBG (1992) Multiple Myeloma: A concise review of the disease and treatment treatment options (booklet). Los Angeles, CA, International Myeloma foundaoptions (booklet). Los Angeles, CA, International Myeloma foundationtion
11 Wann Rezidivtherapie beginnen?Wann Rezidivtherapie beginnen?
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsGrundsätzliche Überlegungen
Progressive Disease (PD)
Krankheitsprogress erfordert eines oder mehrere der folgenden Kriterien:• Zunahme des M-Proteins in Urin oder Serum von ≥25% im Vergleich zum Nadir; absoluter Anstieg des Serum-M-Proteins um ≥5 g/l und/oder absoluter Anstieg der Leichtketten-Ausscheidung um ≥200 mg/Tag
• für Patienten ohne messbares Serum- und Urin-M-Protein: Differenz von „betroffener“ und „nicht betroffener“ FLC: absoluter Anstieg >100 mg/l
• Anteil der Plasmazellen im Knochenmark ≥10% (asekretorische Verläufe)
• Entwicklung neuer Knochenläsionen oder Weichteilmanifestationen oder Größenzunahme der bereits vorhandenen Knochenläsionen oder Weichteilmanifestationen
• Auftreten einer Hyperkalziämie (>2,65 mmol/l), die einzig und allein der proliferativen Plasmazellerkrankung zugeschrieben werden kann
Rezidiv aus CR
Rezidiv aus CR erfordert eines oder mehrere der folgenden Kriterien:• Wiederauftreten des monoklonalen Proteins in Serum oder Urin in der Immunfixation oder Elektrophorese
• ≥5% Plasmazellen im Knochenmark
• Auftreten anderer Anzeichen eines Progresses (d.h. neuer Plasmazell-Tumor, Osteolyse oder Hyperkalziämie)
Literatur: nach Durie et al., Leukemia, 2006
Rezidiv versus Progress
Diagnose Rezidiv / Progress bedeuten nicht, dass eine unmittelbare Behandlungsindikation gegeben ist
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsGrundsätzliche Überlegungen
ErneuteKrankheits-
aktivität
Klinischer Progress (symptomatisch)Klinischer Progress (symptomatisch)
serologischer Progress(asymptomatisch)serologischer Progress(asymptomatisch)
Wann soll eine erneute Therapiebegonnen werden?
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsGrundsätzliche Überlegungen
Symptomatische Hyperviskosität, Amyloidose,Ausgeprägte InfektneigungÜbrige Kriterien
Hb-Wert 2,0 g/dl unterhalb des unteren Normwertes oder <10 g/dlAnämie (Anemia)
CRAB-Kriterien Definition erhöhter Serum Kalzium Spiegel (Calcium)
>0,25 mmol/l oberhalb des oberen Normwertes oder >2,75 mmol/l
Niereninsuffizienz (Renal) Serum-Kreatinin-Wert ≥2,0 mg/dl
Skelettkomplikationen (Bone) Osteolysen oder Osteoporose mit Kompressionsfrakturen
Behandlungsbeginn bei erneuterKrankheitsaktivität (symptomatisch)
International Myeloma Working Group (IMWG), Br J Haematol, 2003
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsGrundsätzliche Überlegungen
gering>6 Monate
<500 mg/Tagnormal
hoch<3 Monate>1 g/Tag
erhöht
Krankheitsaktivität im ProgressTumorlastVerdoppelungszeit M-GradientLeichtketten im 24 Std UrinLDH-Wert
rasch behandeln
abwarten und später behandeln
Präsentation bei ErstdiagnoseNierenfunktionPlasmazell-LeukämieWeichteilherde
akutes Nierenversagenvorhandenvorhanden
normalnicht vorhandennicht vorhanden
Zytogenetikdel(17p)t(4;14)
vorhandenvorhanden
nicht vorhandennicht vorhanden
Alternative Therapieoptionen vorhanden nicht vorhanden
Behandlungsbeginn bei erneuterKrankheitsaktivität (asymptomatisch)
22 ÜÜberlegungen zur Auswahl der Rezidivtherapieberlegungen zur Auswahl der Rezidivtherapie
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsGrundsätzliche Überlegungen
Wiederholung der Primärtherapie möglich, wenn PFS >6 Monate
Akutes Nierenversagen: Bortezomib-haltige Therapie bevorzugen
Klassenwechsel anstreben (nach Primärtherapie mit Bortezomib aufIMiDs wechseln und umgekehrt)
Kombination mit Steroiden erhöht die Wirksamkeit von Thalidomid,Bortezomib und Lenalidomid
Hoher Chemotherapie-Anteil bei Lymphom-ähnlichen Verläufen mit hoher Proliferation (z.B. VRD-PACE, DexaBEAM)
Polyneuropatie: Lenalidomid-haltige Therapie bevorzugen
Panzytopenie: Thalidomid-haltige Therapie bevorzugen
Consider ASCT
Frontline treatment with novel agent?
No
Use novel agentRepeat or change frontline treatment
Repeat remission after:•Long remission•No toxicity concerns from first-line tx
Switch class after:•Short remission•Toxicity concern from previous line
Frontline consisted of:
Thal-based regimen (eg, MPT, CTD) Bort-based regimen (eg, MPV, VD)
Bortezomib based• Bortezomib ± Dex• Bortezomib/Dox• VCD• PAD
Lenalidomide based• Lenalidomide + Dex• CRD
Thalidomide based• Thal + Dex• CTD
IMiDs® based• Len + Dex• Thal ± Dex• CTD
Bort based• Bort ± Dex• Bort/PegLD• VCD
Bort + IMiDs®
based• VMPT• VRD
Considerations in case of special complications:Renal Impairment:• Bortezomib based• Thalidomide based• Lenalidomide based (dose
modification)Current or recent VTE or CV event:• Bortezomib based• Lenalidomide basedTreatment related PN:• Lenalidomide based
Treatment at Relapse
Ludwig H, et al. Oncologist. 2011:16:388-403.
Yes
33 Welche Therapien stehen zur VerfWelche Therapien stehen zur Verfüügung?gung?
NCCN Guidelines: Myeloma Therapy(Adapted from Version 2.2013)
Preferred Regimens Other Regimens• Repeat primary induction therapy (if relapse at > 6 mos)• Bortezomib (cat. 1)• Bortezomib / dex• Bortezomib / lenalidomide / dex• Bortezomib / liposomal doxorubicin (cat. 1)• Bortezomib / thalidomide / dex• Carfilzomib/ dex1
• Cyclophosphamide / bortezomib / dex• Cyclophosphamide / lenalidomide / dex• Dex / cyclophosphamide / etoposide / cisplatin• (DCEP)• Dex / thalidomide / cisplatin / doxorubicin /
cyclophosphamide / etoposide (DT-PACE) ± bortezomib(VTD-PACE)
• High-dose cyclophosphamide• Lenalidomide / dex2 (cat. 1)• Pomalidomide1 / dex• Thalidomide / dex2
• Bendamustine/ bortezomib/dex
• Bortezomib / vorinostat/dex
• Lenalidomide / bendamustine / dex
Salvage Therapy*
*Consideration for appropriate regimen is based on the context of clinical relapse.1 Indicated for patients who have received at least two prior therapies including bortezomib and an IMiD and have demonstrated disease progression on or within 60 days of completion of the last therapy.2 Consider single agent lenalidomide, pomalidomide, or thalidomide for steroid-intolerant individuals. http://www.nccn.org
Carfilzomib und Pomalidomid sind in Europa nur innerhalb von klinischen Studien verfügbar!
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsBortezomib
BortezomibBortezomib
Bortezomib 1x Versus 2x per WeekReduction in toxicity and discontinuation of therapy
without loss of efficacy
1. San Miguel et al. NEJM 2008; 359: 906-9172. San Miguel et al. NEJM 2008; 359: 906; Suppl. App.3. Mateos et al. J Clin Oncol 2010; 28: 2259-22664. Palumbo et al. J Clin Oncol 2010; 28: 5101-5109
5. Bringhen et al. Blood 2010; 116: 4745-47536. Mateos et al. Lancet Oncol 2010; 11: 934-9417. Mateos et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S81 (Abstract P-175); poster presentation at IMW 2011
*3% discontinued VMP; 11% selectively discontinued bortezomib due to PN
Study details
EfficacyGrade 3/4
Sensory PN
Discont. due to
PN
Discont. due to AEs
overallCR Median PFS 3-yr OS
VMP with twice-wkly bortezomib administration
VISTA1-3,7 30% 21.7m 68.5% 13% 14%* 34%
VMP with once-wkly bortezomib administration
GIMEMA4,5,7 23% 27m 87% 2% 4% 17%
PETHEMA/GEM6,7 20% 34m 74% 7% n/a 12%†
Bortezomib IV Versus SC• 222 pts with relapsed and/or refractory MM• Bortezomib given at conventional dose and schedule
Moreau et al. Lancet Oncology 2011; 12(5): 431-40Arnulf et al. Haematologica 2012;97(12):1925-8
Bortezomib IV (n=73) Bortezomib SC (n=145)Primary endpoint: response after 4 / 8cycles (single agent bortezomib or +/-dex)
ORR 42% / 52% 42% / 52%
CR 8% / 12% 6% / 10%
TTP 9.4 mos 10.4 mos
Bortezomib IV Bortezomib SCAll grades Grade ≥3 All grades Grade ≥3
Peripheral Neuropathy 53% 16% 38% 6%
P=0.04 and 0.03
Comparable pharmakokinetic data
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsBortezomib
Was haben wir in den letzten Jahren dazugelernt? Bortezomib nach Möglichkeit nur 1 x wöchentlich s.c. verabreichen
(Moreau et al., Lancet Oncol, 2011)
Antivirale Propyhlaxe erforderlich (Minarik J et al., Bri J of Haematology, 2012)
acyclovir 200 mg/day(N = 92)
no antiviral therapy(N = 78)
27%1%
Bortezomibbehandelte Myelom-Patienten(n=160)
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsBortezomib
Was haben wir in den letzten Jahren dazugelernt? Bortezomib nach Möglichkeit nur 1 x wöchentlich s.c. verabreichen
(Moreau et al., Lancet Oncol, 2011)
Antivirale Prophylaxe erforderlich (Minarik J et al., Bri J of Haematology, 2012)
keine gleichzeitiger Verabreichung von Vitamin C und Grünem Tee (Perrone G et al., Leukemia, 2009; Golden EB et al., Blood, 2009)
Potentielle Kombinationspartner von Bortezomib / Dexamethason:- Cyclophosphamid (Kumar et al., Blood, 2012)
- Adriamycin (Palumbo et al., Ann Oncol, 2008)
- liposomales Doxorubicin (Orlowski et al., JCO, 2007)
- Lenalidomid (Richardson et al., JCO, 2009)
- Thalidomid (Garderet et al., JCO, 2012)
- Bendamustin (Ludwig, ASH 2012)
- Temsirolimus (Ghobrial et al., Lancet Oncol, 2011)
6-9 Zyklen V/D bis zum besten Ansprechen plus 2 zusätzliche Zyklen
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsLenalidomid
LenalidomidLenalidomid
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsLenalidomid
4,2%Hyperglykämien4,5%DVT7,7%Anämie
10,4%Fatigue
Adverse Event Häufigkeit
Neutropenie 21,9%Thrombopenie 13,6%
Pneumonien 7,7%
Nebenwirkungen (Grad 3 und 4) einerRezidivtherapie mit Lena / Dexa (n=1438)
Chen et al., Br J Haematol, 2009
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsLenalidomid
Was haben wir in den letzten Jahren dazugelernt? Zweitneoplasien, insbesondere nicht-Melanom Hautkrebs
(Dimopoulos et al., Blood, 2012)
„The overall incidence rate (IR, events per 100 patient years) of second primary malignancies was 3.62.“
„In the context of the observed survival benefit, the benefit / riskprofile of lenalidomide/dexamethasone remains positive.“
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsLenalidomid
Was haben wir in den letzten Jahren dazugelernt?
Antithrombotische Prophylaxe erforderlich (Larocca et al., Blood, 2012)
Zweitneoplasien, insbesondere nicht-Melanom Hautkrebs(Dimopoulos et al., Blood, 2012)
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsLenalidomid
Was haben wir in den letzten Jahren dazugelernt?
Antithrombotische Prophylaxe erforderlich (Larocca et al., Blood, 2012)
Potentielle Kombinationspartner von Lenalidomid / Dexamethason:- Cyclophosphamid (Schey et al., British J of Haematol, 2010)
- Adriamycin (Knop et al., Blood, 2009)
- Bortezomib (Richardson et al., JCO, 2009)
- Clarithromycin (Rossi et al., Blood, 2013)
Zweitneoplasien, insbesondere nicht-Melanom Hautkrebs(Dimopoulos et al., Blood, 2012)
Dosisanpassung bei Niereninsiffizienz (Fachinfo)
Therapiedauer mit Lena / Dexa bis zum Progress („drug holiday?“)
44 Autologe ReAutologe Re--TransplantationTransplantation
Clinical parameter (n=200) N (%)
Isotype (IgG / IgA / BJ / others) 55 / 26 / 18/ 1
Gender (male / female) 58 / 42
ISS at diagnosis (I / II / III) 60 / 26 / 14
No. of upfront ASCT (single / tandem) 63 / 37
Age at salvage ASCT (>65 years) 80 / 20
Treatment with Thal prior to salvage ASCT 59
Treatment with Bortezomib prior to salvage ASCT 17
Treatment with Lenalidomide prior to salvage ASCT 27
ISS at salvage ASCT (I / II / III) 69 / 19 / 11
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsAutologe Re-Transplantaton (Uniklinik Heidelberg)
Sellner / Neben, et al., Cancer, 2013
Year of transplantation
Num
bero
f pat
ient
s(n
)
Median follow-up time after salvage ASCT was 57.1 months(95% CI, 52.7- 63.6)
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsAutologe Re-Transplantaton (Uniklinik Heidelberg)
Sellner / Neben, et al., Cancer, 2013
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsAutologe Re-Transplantaton (Uniklinik Heidelberg)
Sellner / Neben, et al., Cancer, 2013
ISS-Stadium vor Re-Transplantation
p=0.10 p<0.001
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsAutologe Re-Transplantaton (Uniklinik Heidelberg)
Remissionszeit nach Upfront-Transplantation
p=0.24 p=0.001
Sellner / Neben, et al., Cancer, 2013
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsAutologe Re-Transplantaton (Uniklinik Heidelberg)
Remissionstatus vor Re-Transplantation
p=0.17p=0.02
Sellner / Neben, et al., Cancer, 2013
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsAutologe Re-Transplantaton (Uniklinik Heidelberg)
Einsatz von Lena / Borte zur Re-Induktion
p=0.16 p=0.007
Sellner / Neben, et al., Cancer, 2013
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsAutologe Re-Transplantaton (Uniklinik Heidelberg)
ISS- und PFS-basierter Prognosescore (OS)
Sellner / Neben, et al., Cancer, 2013
Study N NRM (%)
Median TTP after 1st ASCT
Median PFS after salvage ASCT
Median OS after salvage ASCT
Sellner / Neben, 2012 200 2.5 65 mo 15 mo 42 mo
Jimenez-Zepeda, 2011 81 2.6 39 mo 16 mo 53 mo
Fenk, 2011 55 5 23 mo 14 mo 52 mo
Shah, 2011 44 2 ? 12 mo 32 mo
Blimark, 2011 66 0 NA 9 mo 24 mo
Olin, 2009 41 7 21 mo 9 mo 21 mo
Burzynski, 2009 25 8 NA 12 mo 19 mo
Elice , 2006 26 0 NA 15 mo 38 mo
Quazilbash, 2006 14 7 NA 7 mo 30 mo
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsAutologe Re-Transplantaton
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsAutologe Re-Transplantation (Relapse-Studie)
MM, 1.-3. Progress/Rezidiv, 18-70 Jahre
3 x RD
bei ProgressHD-Mel + ASCT empfohlen
(außerhalb der Studie)
Randomisation
3 x RD
Cyclo +G-CSFStammzellsammlung1
RD bis Progress
Cyclo +G-CSFStammzellsammlung1
HD-Mel + ASCT
R-Erhaltungstherapiebis Progress
1nur Stammzellen sammeln, wenn kein Transplantat mehr vorhanden ist
Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsZusammenfassung
Begleitmedikation hilft Therapienebenwirkungen zu vermeiden
Ohne klinische Studien kein medizinischer Fortschritt
Ausgewählte Patienten profitieren von einer autologen Rezidiv-Transplantation
Richtiges Timing einer Rezidivtherapie ist genau so wichtig wie die Auswahl der richtigen Substanzen
Intensität der Rezidivtherapie: so aggressiv wie nötig, aber nicht mehr als möglich (Lebensqualität beachten!)
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Ab 1. Juni 2013
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