CHRONOMODULIERTE CHEMOTHERAPIE MIT IRINOTECAN, 5-FLUOROURACIL UND
FOLINSÄURE BEI PATIENTEN MIT METASTASIERTEM KOLOREKTALEN KARZINOM:
UNTERSUCHUNGEN ZUR PHARMAKOKINETIK, PHARMAKODYNAMIK UND ZU
PHARMAKOKINETISCH-PHARMAKODYNAMISCHEN ZUSAMMENHÄNGEN
Dissertation
zur Erlangung des akademischen Grades
doctor medicinae (Dr. med.)
vorgelegt dem Rat der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Schiller-Universität Jena
von Friederike Drüe
geboren am 31.12.1983 in Ilmenau
Gutachter
1. Frau PD Dr. med. habil. Katrin Farker, Universitätsklinikum Jena,
Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Drackendorfer Str. 1, 07747 Jena
2. Herr PD Dr. med. Ulrich Wedding, Universitätsklinikum Jena,
Klinik für Innere Medizin II, Abt. Palliativmedizin, Erlanger Allee 101, 07747 Jena
3. Prof. Dr. med. Bernd Drewelow, Universitätsklinikum Rostock,
Institut für Klinische Pharmakologie, Schillingallee 35, 18057 Rostock
Tag der öffentlichen Verteidigung: 04.12.2012
Abkürzungsverzeichnis
I
Abkürzungsverzeichnis
Abb. Abbildung
ALAT Alanin-Aminotransferase
ASAT Aspartat-Aminotransferase
ATL Aktivitäten des täglichen Lebens
AUC area under the curve
BMI Body Mass Index
BSG Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit
CEA Karzino-embryonales Antigen
Cl Clearance
Cmax Maximalkonzentration
CT Computertomographie
CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events
CYP Cytochrom P
d Tag
DNA Desoxyribonukleinsäure
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group
EGFR Epidermal Growth Factor Receptor
FOBT fäkaler okkulter Bluttest
5-FU 5-Fluorouracil
-GT Gamma-Glutamyl-Transferase
GFR Glomeruläre Filtrationsrate
h Stunde
HNPCC Hereditary non-polyposis colorectal cancer
HPLC High Pressure Liquid Chromatography
NCI National Cancer Institute
i.v. intravenös
LDH Laktatdehydrogenase
min Minute
n.s. nicht signifikant
PME Partielle mesorektale Exzision
PTT partielle Thromboplastinzeit
RKI Robert- Koch- Institut
s.c. subkutan
Abkürzungsverzeichnis
II
SOP „Standard Operating Procedure“
Tab. Tabelle
TME Totale mesorektale Exzision
t ½ Halbwertszeit
UICC Union international contre le cancer
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
Vz Verteilungsvolumen
WHO World Health Organisation
Inhaltsverzeichnis
III
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................ I
Inhaltsverzeichnis .................................................................................................. III
Abbildungsverzeichnis .......................................................................................... VI
Tabellenverzeichnis .............................................................................................. IX
1. Zusammenfassung.............................................................................................. 1
2. Einleitung ............................................................................................................ 3
2.1 Das kolorektale Karzinom ................................................................................. 3
2.1.1 Epidemiologie ............................................................................................. 3
2.1.2 Ätiologie und Pathogenese ......................................................................... 6
2.1.3 Morphologie und Histologie ........................................................................ 7
2.1.4 Stadieneinteilung ........................................................................................ 7
2.1.5 Tumorlokalisation ....................................................................................... 8
2.1.6 Metastasierung ........................................................................................... 8
2.1.7 Symptome .................................................................................................. 9
2.1.8 Diagnostik ................................................................................................ 10
2.1.9 Therapie ................................................................................................... 11
2.1.9.1 Operative Therapie ............................................................................ 11
2.1.9.2 Chemo- und Radiotherapie ................................................................ 12
2.1.9.2.1 Adjuvante Chemotherapie ........................................................... 12
2.1.9.2.2 Neoadjuvante Chemotherapie ..................................................... 13
2.1.9.2.3 Palliative Chemotherapie ............................................................. 13
2.1.9.2.3.1 First-Line-Therapie ................................................................ 14
2.1.9.2.3.2 Second- und Third-Line-Therapie ......................................... 15
2.1.9.3 Supportive Therapie ........................................................................... 15
2.1.10 Nachsorge .............................................................................................. 16
2.1.11 Prognose ................................................................................................ 16
2.1.12 Vorsorge ................................................................................................ 17
2.2 Irinotecan ........................................................................................................ 18
2.2.1 Pharmakodynamik.................................................................................... 19
2.2.2 Pharmakokinetik ....................................................................................... 20
2.3 5-Fluorouracil und Folinsäure ......................................................................... 21
2.3.1 Pharmakodynamik und Pharmakokinetik .................................................. 22
Inhaltsverzeichnis
IV
2.4 Chronotherapie mit Irinotecan ......................................................................... 22
3. Ziele der Arbeit .................................................................................................. 24
4. Methodik ........................................................................................................... 26
4.1 Patientenkollektiv ............................................................................................ 26
4.2 Pharmakokinetische Untersuchung ................................................................. 27
4.3 Statistische Auswertung .................................................................................. 29
5. Ergebnisse ........................................................................................................ 30
5.1 Patientenkollektiv ............................................................................................ 30
5.2 Pharmakokinetik ............................................................................................. 31
5.3 Toxizitäten ...................................................................................................... 35
5.3.1 Nichthämatologische Toxizität .................................................................. 35
5.3.1.1 Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens ......................................... 36
5.3.1.2 Gastrointestinale Toxizität .................................................................. 38
5.3.1.3 Beeinträchtigung der Stimmung ......................................................... 40
5.3.1.4 Muskelschwäche ............................................................................... 41
5.3.1.5 Infekte und Fieber .............................................................................. 42
5.3.2 Hämatologische Toxizität ......................................................................... 43
5.3.2.1 Anämie .............................................................................................. 44
5.3.2.2 Leukopenie ........................................................................................ 46
5.3.2.3 Thrombozytopenie ............................................................................. 47
5.4 Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik ............ 49
5.4.1 Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und nichthämatologischer
Toxizität ................................................................................................... 49
5.4.1.1 Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens ......................................... 49
5.4.1.2 Gastrointestinale Toxizität .................................................................. 49
5.4.1.3 Beeinträchtigung der Stimmung ......................................................... 54
5.4.1.4 Muskelschwäche ............................................................................... 56
5.4.1.5 Infekte und Fieber .............................................................................. 58
5.4.1.6 Gesamttoxizität .................................................................................. 59
5.4.2 Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und hämatologischer
Toxizität ................................................................................................... 60
6. Diskussion und Schlussfolgerungen .................................................................. 64
Literatur- und Quellenverzeichnis .......................................................................... 77
Anhang ................................................................................................................. 85
Inhaltsverzeichnis
V
Danksagung ......................................................................................................... 98
Ehrenwörtliche Erklärung ...................................................................................... 99
Abbildungsverzeichnis
VI
Abbildungsverzeichnis
Abb. 1: Verlauf der altersstandardisierten Inzidenz und Mortalität des kolorektalen
Karzinoms in Deutschland von 1980 bis 2006 (Erkrankungen pro 100000
Einwohner, RKI 2010) .................................................................................. 4
Abb. 2: Altersspezifische Inzidenz des kolorektalen Karzinoms bei Männern und
Frauen in Deutschland 1980, 1990 und 2006 (Schätzung, RKI 2010) .......... 5
Abb. 3: Verteilung des kolorektalen Karzinoms im Dickdarm
(Henne-Bruns et al. 2003)............................................................................ 8
Abb. 4: Struktur von Irinotecan ............................................................................... 18
Abb. 5: Struktur von 5-FU ...................................................................................... 21
Abb. 6: Konzentrations-Zeit-Kurven für CPT-11 (individuelle und Mittelwertkurve). 34
Abb. 7: Konzentrations-Zeit-Kurven für SN-38 (individuelle und Mittelwertkurve) ... 34
Abb. 8: Konzentrations-Zeit-Kurven für SN-38 G
(individuelle und Mittelwertkurve) ............................................................... 34
Abb. 9: Allgemeinbefinden: WHO-Grad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad
2 bis 4 vor und während Chemotherapie ................................................... 37
Abb. 10: Änderung der WHO-Grade (WHO-Grad vor → während Chemotherapie) 37
Abb. 11: Gastrointestinale Toxizität: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit
Toxizitätsgrad 2 bis 4 während Chemotherapie ......................................... 39
Abb. 12: Beeinträchtigung der Stimmung: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit
Toxizitätsgrad 2 bis 4 während Chemotherapie ......................................... 40
Abb. 13: Muskelschwäche: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad
2 bis 4 während Chemotherapie ................................................................ 41
Abb. 14: Infekte und Fieber: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad
2 bis 4 während Chemotherapie ................................................................ 42
Abb. 15: Anämie: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad 2 bis 4 vor
und während Chemotherapie ..................................................................... 45
Abb. 16: Änderung der Toxizitätsgrade der Anämie
(vor → während Chemotherapie) ............................................................... 45
Abb. 17: Leukopenie: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad 2 bis 4
vor und während Chemotherapie ............................................................... 46
Abb. 18: Änderung der Toxizitätsgrade der Leukopenie (vor → während
Chemotherapie) ......................................................................................... 47
Abbildungsverzeichnis
VII
Abb. 19: Thrombozytopenie: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad
2 bis 4 vor und während Chemotherapie .................................................. 48
Abb. 20: Änderung der Toxizitätsgrade der Thrombozytopenie (vor → während
Chemotherapie) ......................................................................................... 48
Abb. 21: Zusammenhang zwischen der AUC von SN-38 und Diarrhoe (Boxplots) ... 50
Abb. 22: Zusammenhang zwischen der Maximalkonzentration von CPT-11 und
Übelkeit (Boxplots) .................................................................................... 51
Abb. 23: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und Übelkeit (Boxplots) 51
Abb. 24: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und Übelkeit
(Boxplots) .................................................................................................. 52
Abb. 25: Zusammenhang zwischen der AUC von SN-38 und Übelkeit (Boxplots).... 52
Abb. 26: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und Mukositis
(Boxplots) .................................................................................................. 53
Abb. 27: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und Mukositis
(Boxplots) .................................................................................................. 53
Abb. 28: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und
Beeinträchtigung der Stimmung (Boxplots) ................................................ 54
Abb. 29: Zusammenhang zwischen der AUC von SN-38 und Beeinträchtigung
der Stimmung (Boxplots) ........................................................................... 55
Abb. 30: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und Muskelschwäche
(Boxplots) .................................................................................................. 56
Abb. 31: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und
Muskelschwäche (Boxplots) ...................................................................... 57
Abb. 32: Zusammenhang zwischen der AUC von SN-38 und Muskelschwäche
(Boxplots) .................................................................................................. 57
Abb. 33: Zusammenhang zwischen der Maximalkonzentration von SN-38 G und
Infekten (Boxplots) ..................................................................................... 58
Abb. 34: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und der
Gesamttoxizität (Streudiagramme) ............................................................ 59
Abb. 35: Zusammenhang zwischen der Maximalkonzentration von CPT-11 und
der prozentualen Abnahme der Leukozyten (Streudiagramme) ................. 61
Abb. 36: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und der prozentualen
Abnahme der Leukozyten (Streudiagramme) ............................................ 62
Abbildungsverzeichnis
VIII
Abb. 37: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und
Thrombozytopenie (Boxplots) .................................................................... 62
Abb. 38: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und
Thrombozytopenie (Boxplots) .................................................................... 63
Abb. 39: Karnofsky-Index in % (n=29) ...................................................................... 92
Tabellenverzeichnis
IX
Tabellenverzeichnis
Tab. 1: Chemotherapieprotokoll ............................................................................. 26
Tab. 2: Begleitmedikation im Rahmen der Chemotherapie .................................... 27
Tab. 3: Pharmakokinetische Parameter von CPT-11, SN-38 und SN-38 G............ 32
Tab. 4: Metabolic ratio und biliärer Index ............................................................... 33
Tab. 5: Interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter .............. 33
Tab. 6: Allgemeinbefinden vor und während Chemotherapie ................................. 36
Tab. 7: Auftreten von gastrointestinaler Toxizität ................................................... 39
Tab. 8: Beeinträchtigung der Stimmung ................................................................. 40
Tab. 9: Auftreten von Muskelschwäche ................................................................. 41
Tab. 10: Auftreten von Infekten und Fieber .............................................................. 42
Tab. 11: Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie vor und während
Chemotherapie .......................................................................................... 44
Tab. 12: Spearman-Korrelation zwischen Pharmakokinetik und prozentualem
Abfall von Thrombozyten und Leukozyten ................................................. 61
Tab. 13: TNM-Klassifikation des kolorektalen Karzinoms ........................................ 85
(UICC 2002, Henne-Bruns et al. 2003) ...................................................... 85
Tab. 14: Stadieneinteilung des kolorektalen Karzinoms nach UICC 2002 ................ 86
(Ergänzung: nach Dukes, Hellmich 2007, Wittekind et al. 2010) ................ 86
Tab. 15: Grading des kolorektalen Karzinoms (Henne-Bruns et al. 2003) ................ 86
Tab. 16: LV5FU2+Oxaliplatin-Protokoll (FOLFOX 4, Schmiegel et al. 2010) ........... 87
Tab. 17: Capecitabin-Protokoll (Schmiegel et al. 2010) ........................................... 87
Tab. 18: De-Gramont-Schema (LV5FU2, Schmiegel et al. 2010) ............................ 87
Tab. 19: 5-FU/Folinsäure-Schema (Schmiegel et al. 2010) ..................................... 87
Tab. 20: Venöse Dauerinfusion (PVI, Schmiegel et al. 2010) .................................. 88
Tab. 21: Mayo-Protokoll (Engelhardt et al. 2010) ..................................................... 88
Tab. 22: NSABP-Schema (Schmiegel et al. 2010) ................................................... 88
Tab. 23: 5-FU/Radiatio-Protokoll (Schmiegel et al. 2010) ........................................ 88
Tab. 24: 5-FU/Radiatio-Protokoll (Berger et al. 2006) .............................................. 89
Tab. 25: FOLFIRI-Protokoll (Engelhardt et al. 2010) ................................................ 89
Tab. 26: FOLFOX 6-Protokoll (Engelhardt et al. 2010) ............................................ 89
Tab. 27: Allgemeine Patientendaten ........................................................................ 90
Tab. 28: Spezifische Patientendaten ....................................................................... 90
Tabellenverzeichnis
X
Tab. 29: Karnofsky-Index (NCI 2003) ...................................................................... 91
Tab. 30: Allgemeinbefinden: ECOG-Performance-Status (Oken et al. 1982) ........... 92
Tab. 31: CTCAE Diarrhoe (NCI 2003) ..................................................................... 93
Tab. 32: CTCAE Übelkeit (NCI 2003) ...................................................................... 93
Tab. 33: CTCAE Erbrechen (NCI 2003) ................................................................... 94
Tab. 34: CTCAE Mukositis (NCI 2003) .................................................................... 94
Tab. 35: CTCAE Beeinträchtigung der Stimmung (NCI 2003) ................................. 95
Tab. 36: CTCAE Muskelschwäche (NCI 2003) ........................................................ 95
Tab. 37: CTCAE Infektion (NCI 2003) ...................................................................... 96
Tab. 38: CTCAE Fieber (NCI 2003) ......................................................................... 96
Tab. 39: CTCAE Hämoglobin (NCI 2003) ................................................................ 97
Tab. 40: CTCAE Leukozyten (NCI 2003) ................................................................. 97
Tab. 41: CTCAE Thrombozyten (NCI 2003) ............................................................ 97
1. Zusammenfassung
1
1. Zusammenfassung
Die vorliegenden Ergebnisse basieren auf Daten einer Chemotherapie per
chronomodulierter Infusion nach abgewandeltem FOLFIRI-Protokoll mit Irinotecan
(CPT-11) und 5-Fluorouracil (5-FU) in Kombination mit Folinsäure, die 29 Patienten
mit metastasiertem kolorektalen Karzinom in der Klinik für Innere Medizin des
Universitätsklinikums Jena erhielten.
Filipski et al. (1997) und Garufi et al. (2006) wiesen in ihren Untersuchungen darauf
hin, dass eine chronomodulierte Gabe von Irinotecan in der antineoplastischen
Wirkung und der Verträglichkeit vorteilhafter gegenüber der nicht chronomodulierten
Standardtherapie ist. Bezüglich der Pharmakokinetik und möglicher
Zusammenhänge zwischen pharmakokinetischen Parametern und auftretenden
Nebenwirkungen liegen für die chronomodulierte Irinotecantherapie noch keine
Studien am Menschen vor.
Deshalb war es Ziel dieser Arbeit, das chronomodulierte Therapieschema hinsichtlich
auftretender Nebenwirkungen, Pharmakokinetik und möglicher Assoziationen
zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von CPT-11, SN-38 und SN-38 G
zu untersuchen.
Die nichthämatologischen und hämatologischen Nebenwirkungen (Beeinträchtigung
des Allgemeinbefindens, gastrointestinale Toxizität, Beeinträchtigung der Stimmung,
Muskelschwäche, Infekte und Fieber sowie Anämie, Leukopenie und
Thrombozytopenie), die über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen nach der
Chemotherapie auftraten, wurden unter standardisierten Bedingungen erfasst.
Die Aufzeichnung der pharmakokinetischen Daten von CPT-11, SN-38 und SN-38 G
(AUC, Maximalkonzentration, Clearance) erfolgte bei allen Patienten sofort nach
Ende der Infusion. Dazu wurden nach definierten Methoden Blutproben zu
festgelegten Zeitpunkten entnommen. Die Plasmakonzentration von Irinotecan und
dessen Metaboliten wurde per HPLC bestimmt, anschließend erfolgte die
Berechnung der anderen pharmakokinetischen Parameter.
Im Ergebnis waren die unter diesem chronomoduliertem Chemotherapieschema
aufgetretenen nichthämatologischen und hämatologischen Toxizitäten gering bis
1. Zusammenfassung
2
mäßig ausgeprägt. Die häufigsten nichthämatologischen Nebenwirkungen waren die
Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens, Diarrhoe und Übelkeit. Die Leukopenie
war die häufigste und stärkste hämatologische Nebenwirkung. Verglichen mit
Literaturdaten bezüglich nicht chronomodulierter Schemata, waren die
Nebenwirkungen dieser chronomodulierten Chemotherapie von geringerer
Ausprägung.
Die pharmakokinetischen Daten in dieser Untersuchung wiesen eine hohe Variabilität
auf und unterschieden sich nicht wesentlich von der Pharmakokinetik in den Studien,
in denen äquivalente Dosen von Irinotecan nicht chronomoduliert verabreicht
wurden.
Im Rahmen der Untersuchungen konnten mittels statistischer Tests für mehrere
Toxizitäten Assoziationen zu den pharmakokinetischen Daten gezeigt werden.
Besonders deutlich waren diese zwischen pharmakokinetischen Parametern und
gastrointestinaler Toxizität. Bei Patienten mit Diarrhoe war die AUC von SN-38 mehr
als doppelt so hoch wie die AUC von SN-38 bei Patienten ohne Diarrhoe. Bei
Patienten mit Übelkeit wurden eine höhere AUC von CPT-11 und SN-38, höhere
Maximalkonzentrationen von CPT-11 und eine geringere CPT-11-Clearance
beobachtet als bei Patienten ohne Übelkeit. Bezüglich der hämatologischen
Nebenwirkungen waren die Maximalkonzentration und die AUC von CPT-11 umso
höher, je höher die prozentuale Abnahme der Leukozyten war.
Zusammenfassend ist in diesem Fall die chronomodulierte Irinotecangabe während
der zweiten Nachthälfte als verträglicher zu betrachten als die Gabe in nicht
chronomodulierten Vergleichsschemata. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit
müssten durch größer angelegte Studien bestätigt werden. Sie weisen darauf hin,
dass über die abgeleiteten pharmakokinetischen Parameter von Irinotecan und
dessen Metaboliten SN-38 und SN-38 G Vorhersagen über das Auftreten von
Nebenwirkungen der Chemotherapie mit Irinotecan, 5-FU und Folinsäure, vor allem
von Übelkeit, Diarrhoe und Leukopenie, möglich wären. Patienten, die zu starken
Nebenwirkungen tendieren, könnten anhand der pharmakokinetischen Daten erkannt
werden. Das Auftreten schwerwiegender Toxizitäten könnte somit reduziert werden.
2. Einleitung
3
2. Einleitung
2.1 Das kolorektale Karzinom
2.1.1 Epidemiologie
Das kolorektale Karzinom ist nach dem Prostatakarzinom und dem Mammakarzinom
bei beiden Geschlechtern die zweithäufigste Krebserkrankung in Deutschland. Die
Anzahl der jährlichen Neuerkrankungen beträgt etwa 39000 bei Männern und 33000
bei Frauen. Der prozentuale Anteil des kolorektalen Karzinoms an den
Krebsneuerkrankungen liegt bei Männern bei 15,8 % und bei Frauen bei 16,4 %
(RKI 2010).
Bei den Neuerkrankungsraten für das kolorektale Karzinom steht Deutschland im
internationalen Vergleich bei Männern an dritter und bei Frauen an fünfter Stelle
(RKI 2010).
Die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms nahm seit den 80er Jahren zu und ist in den
letzten Jahren konstant bis leicht rückläufig (Abb. 1). Sie beträgt in Deutschland
zurzeit etwa 49 bei Frauen und 67 bei Männern pro 100000 Einwohner und Jahr mit
einer deutlichen Häufung in den hohen Altersgruppen (Abb. 2). Dabei sind beim
Kolonkarzinom Männer und Frauen gleichermaßen, beim Rektumkarzinom Männer
doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt
69 Jahre bei Männern und 75 Jahre bei Frauen (RKI 2010).
Die altersstandardisierte Mortalität liegt in Deutschland bei etwa 26 bei Männern und
17 bei Frauen pro 100000 Einwohner und nimmt seit vielen Jahren kontinuierlich ab
(Abb. 1). Dennoch ist das kolorektale Karzinom mit insgesamt etwa 27000
Todesfällen pro Jahr in Deutschland die zweithäufigste Krebstodesursache bei
beiden Geschlechtern. Bei Männern beträgt der Anteil des kolorektalen Karzinoms
12,2 % der Krebstodesfälle pro Jahr nach dem Bronchialkarzinom (25,7 %). Auch bei
Frauen steht das kolorektale Karzinom mit 13,7 % nach dem Mammakarzinom
(17,6 %) an zweiter Stelle der Krebstodesfälle pro Jahr. Die kumulierten 5-Jahres-
Überlebensraten dieser Erkrankung betragen etwa 60 % (RKI 2010).
2. Einleitung
4
Abb. 1: Verlauf der altersstandardisierten Inzidenz und Mortalität des kolorektalen Karzinoms
in Deutschland von 1980 bis 2006 (Erkrankungen pro 100000 Einwohner, RKI 2010)
2. Einleitung
5
Abb. 2: Altersspezifische Inzidenz des kolorektalen Karzinoms bei Männern und Frauen
in Deutschland 1980, 1990 und 2006 (Schätzung, RKI 2010)
2. Einleitung
6
2.1.2 Ätiologie und Pathogenese
Die Entstehung des kolorektalen Karzinoms ist ein multifaktorielles Geschehen. In
90 % der Fälle gehen kolorektale Karzinome aus dysplastischen Adenomen
(Adenom-Karzinom-Sequenz) hervor. Die Ursache der malignen Entartung der
Adenome ist eine Reihe von Mutationen, welche das APC-Gen, das K-RAS-
Onkogen, das DCC-Tumorsuppressorgen oder das p53-Tumorsuppressorgen betrifft.
Das Karzinomrisiko ist ab einer Größe des Adenoms von mehr als einem Zentimeter,
villösen Anteilen und einem multiplen Auftreten der Adenome erhöht (Henne-Bruns et
al. 2003, Renz-Polster et al. 2004).
Risikofaktoren für das Entstehen des kolorektalen Karzinoms sind hohes Lebensalter
und genetische Erkrankungen, die mit einem höheren Darmkrebsrisiko einhergehen.
Eine fettreiche und ballaststoffarme Ernährung, vor allem der Verzehr von rotem
eisenreichen Fleisch, erhöht das Risiko für die Entstehung eines kolorektalen
Karzinoms (RKI 2010). Neben tierischen Fetten spielen auch tierische Eiweiße eine
Rolle. In Entwicklungsländern ist die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms
wahrscheinlich aufgrund einer fleischärmeren und ballaststoffreicheren Ernährung
und einer niedrigeren Lebenserwartung sehr gering. Auch Rauchen, Alkoholkonsum,
Bewegungsmangel und Übergewicht begünstigen die Entstehung des kolorektalen
Karzinoms. Ein weiterer Risikofaktor ist eine positive Familienanamnese bezüglich
kolorektaler Adenome und Karzinome. 90 % der kolorektalen Karzinome treten nach
dem 50. Lebensjahr auf (Renz-Polster et al. 2004, Schmiegel et al. 2010).
Zu den obligaten Präkanzerosen zählt die autosomal-dominant vererbte familiäre
Polyposis coli (familiäre adenomatöse Polyposis, FAP). Durch einen Defekt am
Chromosom 5 treten bereits in jungen Lebensjahren bis zu mehrere Tausend
Adenome im Kolon auf. Das Karzinomrisiko bis zum 45. Lebensjahr beträgt 100 %
(Renz-Polster et al. 2004).
Das hereditäre nichtpolyposisassoziierte kolorektale Karzinom (HNPCC,
Lynch-Syndrom) wird ebenfalls autosomal-dominant vererbt und geht mit einem
Karzinomrisiko von 70 bis 80 % einher. 4 bis 6 % der kolorektalen Karzinome
entstehen auf dem Boden eines HNPCC (Renz-Polster et al. 2004).
Weitere genetische Erkrankungen, bei denen Darmpolypen entstehen können und
bei denen ein höheres Entartungsrisiko besteht, sind das Gardner-Syndrom, das
2. Einleitung
7
Turcot-Syndrom, das Peutz-Jeghers-Syndrom sowie die familiäre juvenile Polyposis
(Hellmich 2007).
Außerdem ist die Wahrscheinlichkeit, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken,
bei Vorliegen von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa
und Morbus Crohn, bei Zustand nach kolorektalem Karzinom und Karzinomen der
Mamma, des Ovars oder des Uterus, erhöht (Hellmich 2007).
2.1.3 Morphologie und Histologie
Makroskopisch werden polypöse (25 %), plattenartige (15–20 %), ulzeröse
(55–60 %) und szirrhöse (1 %) kolorektale Karzinome unterschieden (Henne-Bruns
et al. 2003). Histologisch handelt es sich in 95 % um Adenokarzinome, welche aus
den Drüsen der Kolonmukosa hervorgehen. Bei den Adenokarzinomen werden
differenzierte (80 %), undifferenzierte (10 %) und schleimbildende Adenokarzinome
(10 %) unterschieden. 5 % der kolorektalen Karzinome sind Plattenepithelkarzinome
des Analkanals, Leiomyosarkome, maligne Karzinoide, maligne Melanome oder
Kaposi-Sarkome (Renz-Polster et al. 2004).
2.1.4 Stadieneinteilung
Die Stadieneinteilung des kolorektalen Karzinoms erfolgt nach Infiltrationstiefe des
Tumors sowie Vorhandensein von Lymphknoten- und Fernmetastasen. Das
Tumorstadium ist für die Prognose der Erkrankung und die Therapiemöglichkeiten
von Bedeutung. Die Einteilung erfolgt zum einen nach der TNM-Klassifikation
(Tab. 13, siehe Anhang) und nach der UICC, welche in Tabelle 14 (siehe Anhang)
aufgeführt ist. Die nicht mehr gebräuchliche Klassifikation nach Dukes wurde der
Vollständigkeit halber in Klammern eingefügt (Tab. 14, siehe Anhang). Des Weiteren
kann das kolorektale Karzinom nach histopathologischem Differenzierungsgrad
anhand von Drüsenbildung, Kernpolymorphien und Mitosen klassifiziert werden
(Tab. 15, siehe Anhang).
2. Einleitung
8
2.1.5 Tumorlokalisation
Die Verteilung des kolorektalen Karzinoms ist ungleichmäßig mit einem gehäuften
Auftreten in den distalen Abschnitten (Abb. 3). 60 % der Tumore befinden sich im
Rektum, Sigma und Colon descendens. Im Caecum und Colon ascendens sind
25 %, im Colon transversum 15 % der Tumore lokalisiert. Kolorektale Karzinome
treten meist solitär und selten multipel auf (Henne-Bruns et al. 2003).
Kolonkarzinome haben einen Abstand von mehr, Rektumkarzinome einen Abstand
von weniger als 16 Zentimetern zur Anokutanlinie (Schmiegel et al. 2010).
Abb. 3: Verteilung des kolorektalen Karzinoms im Dickdarm (Henne-Bruns et al. 2003)
2.1.6 Metastasierung
Das kolorektale Karzinom kann per continuitatem in das umliegende Gewebe,
hämatogen und lymphogen metastasieren. Die hämatogene Metastasierung erfolgt
hauptsächlich über die Vena portae in die Leber, außerdem in das Peritoneum, die
Lunge, das ZNS und andere Organe. Lymphogene Metastasen entstehen in den
perikolischen und perirektalen Lymphknoten und in Abhängigkeit von der Lage des
Tumors in den paraaortalen, pelvinen und inguinalen Lymphknoten (Renz-Polster et
al. 2004).
2. Einleitung
9
2.1.7 Symptome
Nach derzeitigem Stand der medizinischen Kenntnisse (Hellmich et al. 2007) bleibt
die Erkrankung im Anfangsstadium meist unbemerkt. Etwa die Hälfte aller
Kolonkarzinome verläuft klinisch stumm (Henne-Bruns et al. 2003). Teerstühle oder
sichtbare Blutbeimengungen können vor allem bei distaler Lokalisation des Tumors
auftreten. Bei Karzinomen in proximalen Kolonabschnitten finden sich eher okkulte
Blutungen mit einer chronisch hypochromen Anämie. Änderungen der
Stuhlgewohnheiten wie Bleistiftstühle, Diarrhoe, paradoxe Diarrhoe und Obstipation
können Folge der Lumenobstruktion durch den Tumor sein. Schleimbeimengungen
im Stuhl, Schmerzen und Flatulenz sind unspezifisch und treten erst bei
fortgeschrittener Erkrankung auf. Zusätzlich kann es zur B-Symptomatik mit
Nachtschweiß, Fieber, Gewichtsverlust, Müdigkeit und Schwäche kommen. Möglich
ist eine palpable walzenförmige abdominale Raumforderung. Jede Änderung der
Stuhlgewohnheiten nach dem 40. Lebensjahr ist karzinomverdächtig. Komplikationen
des kolorektalen Karzinoms sind Blutungen durch Ulzeration sowie Ileus und
Subileus durch Stenosierungserscheinungen im fortgeschrittenen Stadium.
Außerdem kann der Tumor benachbarte Organe infiltrieren. Perforation und
Fistelbildung können zur Peritonitis und damit zum Bild des akuten Abdomens
führen. Im späten Stadium kann es zur Kachexie kommen. Sind bereits
Fernmetastasen aufgetreten, sind bei Lokalisation in der Leber das Auftreten einer
Cholestase und eines Ikterus sowie Schmerzen im rechten Oberbauch möglich. Des
Weiteren können schmerzlose Lymphknotenschwellungen als Folge lymphogener
Metastasierung auftreten (Henne-Bruns et al. 2003, Hellmich et al. 2007).
2. Einleitung
10
2.1.8 Diagnostik
Aufgrund der fehlenden Frühsymptome werden über die Hälfte der kolorektalen
Karzinome erst bei Vorhandensein von Lymphknoten- und Fernmetastasen
diagnostiziert. Bei Verdacht auf das Vorliegen eines kolorektalen Karzinoms sollten
anamnestisch die klinischen Symptome einschließlich der B-Symptomatik, die
Risikofaktoren und die familiäre Belastung erfragt werden. Bei der anschließenden
klinischen Untersuchung sollte auf einen eventuell tastbaren Tumor im Abdomen
geachtet werden. Dieser findet sich meist erst im fortgeschrittenen
Erkrankungsstadium. Außerdem ist die Leber auf Vergrößerung oder
Unregelmäßigkeiten zu palpieren. Bei der rektal-digitalen Untersuchung lassen sich
50 % der Rektumkarzinome tasten. Außerdem sollte eine Untersuchung der
Lymphknoten erfolgen. Ein Routinelabor (insbesondere kleines Blutbild, Kreatinin,
GFR, BSG, -GT, AP, ASAT, ALAT, LDH, Bilirubin, Quick-Wert, PTT, Fibrinogen) ist
bei gesichertem Tumor durch den Tumormarker CEA (karzino-embryonales Antigen)
zu ergänzen, um einen prätherapeutischen Ausgangswert zur Verlaufsbeobachtung
zu erhalten. Ein positiver fäkaler okkulter Bluttest (FOBT, Guaiak-, Hämoccult®-Test)
kann ein Hinweis für das Vorliegen eines kolorektalen Karzinoms sein. Anschließend
muss immer eine vollständige Koloskopie mit Biopsien zur histologischen Sicherung
erfolgen. Diese bringt den direkten Tumornachweis sowie Hinweise auf die
Morphologie und das Stadium des Tumors. Die Koloskopie sollte bis zum Caecum
durchgeführt werden, da bei 5 % der Patienten ein weiteres Kolonkarzinom vorliegt.
Außerdem kann hierbei eine Polypektomie erfolgen. Beim Rektumkarzinom ist eine
starre Rektoskopie obligat. Bei gesichertem Tumor erfolgt anschließend eine
Sonographie des Abdomens mit besonderem Augenmerk auf das Vorhandensein
von Lebermetastasen, Tumorausdehnung und Aszites. Bei einer rektalen
Endosonographie kann die Tumorinfiltration der Darmwand und somit das
Tumorstadium eines Rektumkarzinoms erfasst werden. Ein Röntgen-Thorax in zwei
Ebenen sollte zum Ausschluss oder Nachweis von Lungenmetastasen durchgeführt
werden. Eine Computertomographie (CT) des Abdomens mit Kontrastmittel dient
dem präoperativen Staging. Des Weiteren ist eine Ganzkörper-CT oder MRT zur
Metastasensuche zu veranlassen. Bei Verdacht auf die Infiltration des kleinen
Beckens ist eine urologische oder gynäkologische Untersuchung notwendig (Henne-
Bruns et al. 2003, Renz-Polster et al. 2004).
2. Einleitung
11
2.1.9 Therapie
Die Therapie des kolorektalen Karzinoms richtet sich nach dem Stadium der
Erkrankung bei Diagnosestellung. Sie hat entweder eine kurative oder eine palliative
Zielstellung und umfasst die operative, Radio- und Chemotherapie sowie supportive
Therapiemaßnahmen. Die Therapie von Rektumkarzinomen mit einem Abstand von
weniger als 16 Zentimetern zur Anokutanlinie unterscheidet sich von der Therapie
von Kolonkarzinomen. Entsprechend der Leitlinien (Schmiegel et al. 2010) ist das im
Folgenden aufgeführte therapeutische Vorgehen empfehlenswert.
2.1.9.1 Operative Therapie
Die chirurgische Therapie ist in jedem Stadium der Erkrankung von Bedeutung. Bei
90 % der Patienten erfolgt primär eine Operation. Ziel der operativen Therapie ist die
radikale Tumorresektion mit einem Sicherheitsabstand von mindestens fünf
Zentimetern zum gesunden Gewebe einschließlich der kompletten Entfernung der
Lymphknoten entlang der Arterien des Kolon. Im Frühstadium erfolgt die Operation
mit dem Ziel der vollständigen Heilung durch radikale Tumorresektion (R0-Resektion)
des tumortragenden Abschnitts mit Mesenterium und regionalen Lymphknoten. Im
Spätstadium ist das Vorgehen vor allem von den jeweils vorhandenen Metastasen
abhängig. Insbesondere sollen Komplikationen, die durch den Tumor entstehen,
vermieden werden. Bei primär nicht mit kurativem Ziel operablen Tumoren kann
durch eine neoadjuvante Chemotherapie ein Down-Staging erzielt werden
(Schmiegel et al. 2010). Je nach Lokalisation des Tumors und in Abhängigkeit von
dessen Bezug zu den Arterien im Mesokolon erfolgt eine (erweiterte) Hemikolektomie
rechts oder links oder eine Transversumresektion. Die Standardoperation beim
Rektumkarzinom ist die anteriore Rektumresektion unter Mitnahme der regionalen
Lymphknoten und totaler mesorektaler Exzision (TME). Bei Tumoren im oberen
Rektumdrittel ist die partielle mesorektale Exzision (PME) ausreichend. Eine
abdominoperineale Rektumexstirpation mit Anlage eines endständigen Anus praeter
ist nur bei wenigen Patienten erforderlich. Bei Infiltration von Nachbarorganen sollte
eine multiviszerale En-bloc-Resektion erfolgen. Außerdem besteht die Möglichkeit
von palliativen chirurgischen Eingriffen sowie der Metastasenchirurgie. Dabei können
zunächst als nicht resektabel eingestufte Metastasen nach einer Chemotherapie
resektabel sein (Jehle et al. 2010, Schmiegel et al. 2010).
2. Einleitung
12
2.1.9.2 Chemo- und Radiotherapie
Die (Radio-) Chemotherapie findet überwiegend in fortgeschrittenen Stadien der
Erkrankung Anwendung. Neoadjuvante und adjuvante (Radio-) Chemotherapie
können die Rezidivrate senken und zu einer Steigerung der Lebenserwartung
beitragen. Die verschiedenen Möglichkeiten der Chemotherapie des kolorektalen
Karzinoms unterscheiden sich im Schema und der Zielsetzung. Kontraindikationen
der Chemotherapie sind beispielsweise ein schlechter Allgemeinzustand, eine
Leberzirrhose Child B oder C und eine schwere Herz- oder Niereninsuffizienz. Die
Radiotherapie wird zur Behandlung des Rektumkarzinoms angewandt. Karzinome
des oberen Rektumdrittels mit einem Abstand von zwölf bis sechzehn Zentimetern
zur Anokutanlinie können auch wie Kolonkarzinome therapiert werden (Schmiegel et
al. 2010).
2.1.9.2.1 Adjuvante Chemotherapie
Die adjuvante Chemotherapie ist eine unterstützende, ergänzende Behandlung. Sie
wird nach einer Operation angesetzt, wenn keine klinischen, radiologischen oder
pathologischen Zeichen einer residualen malignen Erkrankung vorliegen. Durch
diese sollen disseminierte Tumorzellen vor der Metastasierung eliminiert werden.
Beim kolorektalen Karzinom im Stadium I erfolgt nach der Operation keine
Chemotherapie. Im Stadium II ist diese nur im Einzelfall nötig und kann als
Fluoropyrimidin-Monotherapie durchgeführt werden. Nach R0-Resektion eines
kolorektalen Karzinoms im Stadium III ist postoperativ eine adjuvante
Chemotherapie indiziert. Wenn möglich, sollte eine Chemotherapie mit Oxaliplatin
nach dem LV5FU2+Oxaliplatin-Schema (Tab. 16, siehe Anhang) erfolgen.
Bei Kontraindikationen gegen Oxaliplatin-haltige Regimes sollte eine Monotherapie
mit Fluoropyrimidinen durchgeführt werden, möglichst durch orale Gabe nach dem
Capecitabin- Protokoll (Tab. 17, siehe Anhang). Des Weiteren stehen
Infusionsschemata zur Verfügung. Dazu gehören das De-Gramont-Schema (Tab. 18,
siehe Anhang), die Therapie mit 5-FU und Folinsäure allein (Tab. 19, siehe Anhang)
oder die 5-FU-Gabe als kontinuierliche Infusion (Tab. 20, siehe Anhang). Aufgrund
ihres Nebenwirkungsprofils werden Chemotherapieschemata, bei denen 5-FU als
Bolus verabreicht wird, wie das Mayo- (Tab. 21, siehe Anhang) oder das NSABP-
2. Einleitung
13
Protokoll (Tab. 22, siehe Anhang), nicht mehr empfohlen. Die Zytostatika werden
nach Körperoberfläche in Quadratmetern dosiert (Schmiegel et al. 2010).
Zur adjuvanten Therapie des Rektumkarzinoms im Stadium II und III kann zur
Verlängerung der Überlebenszeit eine kombinierte Radiochemotherapie durchgeführt
werden, wenn keine neoadjuvante Therapie stattfand. Die adjuvante Therapie
beginnt vier bis sechs Wochen postoperativ. Mit dem ersten und zweiten
Chemotherapiezyklus beginnt die Strahlentherapie (Schmiegel et al. 2010). Das
Therapieprotokoll ist in Tabelle 23 (siehe Anhang) aufgeführt. Alternativ ist auch eine
5-FU-Dauerinfusion mit 225 mg/m2/d möglich, die während der gesamten
Radiotherapie gegeben wird. Nach einer neoadjuvanten Therapie kann beim
Rektumkarzinom postoperativ eine adjuvante Chemotherapie als 5-FU-Monotherapie
oder in Kombination mit Folinsäure erfolgen (Schmiegel et al. 2010).
2.1.9.2.2 Neoadjuvante Chemotherapie
Durch die neoadjuvante Chemotherapie sollen der Tumor und gegebenenfalls
vorhandene Metastasen vor einer Operation verkleinert werden. Beim
Rektumkarzinom ist eine neoadjuvante Radio- oder Radiochemotherapie im Stadium
II und III indiziert. Bei tiefsitzenden T3- und T4-Rektumkarzinomen kann eine
neoadjuvante Radiochemotherapie erfolgen, um eine kontinenzerhaltende Operation
zu ermöglichen (Berger et al. 2006). Dafür steht das in Tabelle 24 (siehe Anhang)
erläuterte Protokoll zur Verfügung. Die Operation folgt vier bis sechs Wochen nach
der Bestrahlung. Alternativ ist statt der aufgeführten Radiatio über sechs Wochen
auch eine Kurzzeitbestrahlung möglich (Schmiegel et al. 2010).
2.1.9.2.3 Palliative Chemotherapie
Die palliative Chemotherapie findet im Stadium IV der Krebserkrankung Anwendung.
Sie dient der Verlängerung des Gesamtüberlebens und der Verbesserung der
Lebensqualität. Die Fortsetzung dieser Therapie sollte bis zum nachgewiesenen
Fortschreiten der Erkrankung erfolgen (Schmiegel et al. 2010). Für die palliative
Chemotherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms existieren verschiedene
Chemotherapieprotokolle.
2. Einleitung
14
2.1.9.2.3.1 First-Line-Therapie
Zur First-Line-Therapie stehen neben Fluoropyrimidin-Monotherapien
(De-Gramont-Schema, Capecitabin) beispielsweise das FOLFIRI- (Tab. 25, siehe
Anhang) oder das FOLFOX-6-Protokoll (Tab. 26, siehe Anhang) zur Verfügung
(Schmiegel et al. 2010).
De Gramont et al. (2000) kamen in einer Studie mit 420 Patienten, die entweder mit
5-FU und Folinsäure allein oder zusätzlich mit Oxaliplatin behandelt wurden, zu dem
Ergebnis, dass bei Patienten, die die Kombinationstherapie erhielten, die
Ansprechrate höher und das progressionsfreie Überleben länger ist. Saltz et al.
(1999) verglichen in einer Studie mit 683 Patienten die Therapie mit 5-FU und
Folinsäure mit einer alleinigen Irinotecan-Gabe und einer Kombination der drei
Substanzen. Auch hier ergaben sich hinsichtlich Ansprechrate, progressionsfreier
Zeit und Gesamtüberleben für die Kombinationstherapie signifikante Vorteile.
Douillard et al. (2000) bestätigten dies für die Therapie mit Irinotecan, 5-FU und
Folinsäure gegenüber der alleinigen Gabe von 5-FU und Folinsäure in einer Studie
mit 387 Patienten. Aufgrund dieser Ergebnisse sollte möglichst eine
Kombinationstherapie gewählt werden. FOLFIRI und FOLFOX werden als
gleichwertig betrachtet. Weitere Schemata sind beispielsweise das FOLFOXIRI- und
das XELOX-Protokoll. Außerdem ist die zusätzliche Gabe von monoklonalen
Antikörpern zu den klassischen Chemotherapeutika möglich, beispielsweise des
VEGF-Antikörpers Bevacizumab (Avastin®) und des EGFR-Antikörpers Cetuximab
(Erbitux®). Cetuximab sollte nur bei nachgewiesenem K-RAS-Wildtyp eingesetzt
werden (Schmiegel et al. 2010).
2. Einleitung
15
2.1.9.2.3.2 Second- und Third-Line-Therapie
Bei Fortschreiten der Erkrankung unter oder kurz nach der Chemotherapie
(First-Line-Therapie) gibt es verschiedene Möglichkeiten der Second-und Third-Line-
Therapie (Schmiegel et al. 2010).
Bei Patienten, die auf eine Monotherapie mit 5-FU und Folinsäure nicht oder
unzureichend ansprechen, sind eine Monotherapie mit Irinotecan oder eine FOLFOX-
Therapie als Second-Line-Therapie möglich (Schmiegel et al. 2010). Eine weitere
Möglichkeit ist die Gabe nach dem FOLFIRI-Protokoll bei Versagen der FOLFOX-
Therapie. Die Umstellung auf das FOLFOX-Protokoll kann bei Scheitern der
FOLFIRI-Therapie veranlasst werden. Bei Versagen einer Irinotecan-Therapie
können Bevacizumab oder Cetuximab zu den klassischen Chemotherapeutika
gegeben werden. Außerdem können Mitomycin C und Fluoropyrimidine sowie eine
Monotherapie mit den monoklonalen Antikörpern Bevacizumab, Cetuximab oder
Panitumumab (Vectibix®) angewandt werden (Schmiegel et al. 2010).
2.1.9.3 Supportive Therapie
Zur Therapie der durch das kolorektale Karzinom bedingten Symptome können
Laxantien und Analgetika verabreicht werden (Eisoldt 2006).
Außerdem wird eine Begleitmedikation zur Chemotherapie gegeben, um deren
Toxizitäten zu vermindern. Das akute Erbrechen innerhalb der ersten 24 Stunden
nach Behandlungsbeginn wird hauptsächlich durch Serotonin vermittelt. Zur
antiemetischen Therapie werden daher 5HT3-Antagonisten gegeben. Durch toxische
Zellmetabolite ausgelöste Übelkeit und Erbrechen werden durch Gabe von
Glukokortikoiden gelindert. Loperamid vermindert die therapiebedingte Diarrhoe,
Atropin das Auftreten eines cholinergen Syndroms (nach den aktuellen
Empfehlungen zur Begleitmedikation, Engelhardt et al. 2010).
Des Weiteren besteht die Möglichkeit der psychologischen Betreuung. Diese
Maßnahmen sollen im Sinne des Best Supportive Care die krankheits- und
therapiebedingte Einschränkung der Lebensqualität des Patienten reduzieren.
2. Einleitung
16
2.1.10 Nachsorge
Die Abstände, in denen Nachsorgeuntersuchungen erfolgen sollten, sind vom
Erkrankungsstadium abhängig. Bei etwa 30 % der Patienten treten nach der
operativen Entfernung des Tumors Lokalrezidive auf, 80 % davon in den ersten
beiden Jahren nach der Operation (Renz-Polster et al. 2004, Schmiegel et al. 2010).
Eine regelmäßige Nachsorge ist nach R0-Resektion eines kolorektalen Karzinoms im
Stadium II und III, jedoch nicht im Stadium I, notwendig. Sie umfasst für die Dauer
von fünf Jahren eine symptombezogene Anamnese, eine klinische Untersuchung
und eine Abdomensonographie in den ersten beiden Jahren nach der Operation alle
sechs Monate sowie anschließend alle zwölf Monate. Eine Kontrolle des CEA sollte
über mindestens zwei Jahre alle sechs Monate erfolgen, wenn dieses präoperativ
erhöht war. Eine Koloskopie ist präoperativ oder bis sechs Monate postoperativ, nach
drei Jahren und danach alle fünf Jahre durchzuführen. Rektoskopien werden nach
der Operation nur bei Patienten mit Rektumkarzinom empfohlen, die keine adjuvante
oder neoadjuvante Radiochemotherapie erhielten. Außerdem sollte bei Patienten mit
Rektumkarzinom drei Monate nach Abschluss der Therapie eine
Spiral-CT erfolgen. Im Stadium IV sind Nachsorgeuntersuchungen in dieser Form
nicht nötig. Patienten mit HNPCC und FAP werden engmaschiger nachkontrolliert
(Schmiegel et al. 2010).
2.1.11 Prognose
Beim kolorektalen Karzinom besteht eine enge Korrelation zwischen
Erkrankungsstadium und Prognose. Im Anfangsstadium beträgt die
5-Jahres-Überlebensrate 90 bis 95 %, im Stadium II 80 bis 95 %, im Stadium III
45 bis 75 % und im Stadium IV 2 bis 25 %. Ein Langzeitüberleben ist auch im
Stadium IV möglich, beispielsweise nach vollständiger Resektion von auf die Leber
begrenzten Metastasen (Adam et al. 2009). Die Prognose des kolorektalen
Karzinoms ist im Allgemeinen schlecht, weil die Erkrankung aufgrund des späten
Auftretens von Symptomen oft erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird.
Die Heilungsrate beträgt 40 %, nach R0-Resektion 60 % (Hellmich 2007).
2. Einleitung
17
2.1.12 Vorsorge
Um die Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines kolorektalen Karzinoms zu
verringern, sollten die Risikofaktoren, die zur Entstehung der Erkrankung beitragen,
vermieden werden. Übergewicht sollte reduziert, ein BMI < 25 kg/m2 angestrebt
werden. Regelmäßige körperliche Aktivität ist anzuraten. Nikotinkonsum sollte
vermieden, Alkoholkonsum eingeschränkt werden. Es werden fünf Portionen Obst
und Gemüse täglich empfohlen. Rotes Fleisch sollte nicht täglich, Ballaststoffe häufig
aufgenommen werden. Die Nahrung sollte reich an Folsäure und Kalzium sein
(Schmiegel et al. 2010).
Früherkennungsuntersuchungen zur Verbesserung der Heilungschancen werden ab
dem 50. Lebensjahr empfohlen. Standardverfahren mit der höchsten Sensitivität und
Spezifität für die Diagnostik eines kolorektalen Karzinoms ist die Koloskopie. Ab dem
55. Lebensjahr besteht ein Anspruch auf die Durchführung einer Koloskopie
einschließlich einer Wiederholungskoloskopie nach zehn Jahren. Personen, die
diese ablehnen, können zweijährlich einen FOBT durchführen lassen. Ist dieser
positiv, muss eine Koloskopie zur Abklärung der Blutungsursache erfolgen (RKI
2010, Schmiegel et al. 2010).
Bei Verwandten ersten Grades einer Person mit kolorektalem Karzinom wird die
Koloskopie zehn Jahre vor dem Auftreten beim erkrankten Verwandten, spätestens
bis zum 50. Lebensjahr, angeraten.
Bei Risikopatienten für FAP und HNPCC sollte eine genetische Beratung erfolgen. Ist
die Mutation gesichert, wird Patienten mit FAP spätestens mit zehn Jahren eine
Rektosigmoidoskopie empfohlen. Bei Vorhandensein von Adenomen sollten jährliche
Koloskopien durchgeführt werden. Wenn möglich, erfolgt nach der Pubertät die
Proktokolektomie. Bei HNPCC sollten ab dem 25. Lebensjahr jährliche Koloskopien
erfolgen. Patienten mit Colitis ulcerosa können Aminosalicylate zur Prophylaxe des
kolorektalen Karzinoms einnehmen (Schmiegel et al. 2010).
2. Einleitung
18
2.2 Irinotecan
Das Zytostatikum Irinotecan (CPT-11, Campto®, Camptosar®, Arinotec®,
Axinotecan®, Abb. 4) ist ein halbsynthetisches Derivat des Alkaloids Camptothecin,
das aus den Früchten des chinesischen Baums Camptotheca acuminata gewonnen
wird (Lüllmann et al. 2004). Die Gabe von Camptothecin erfolgte bereits in den 70er
Jahren in klinischen Studien, wurde aber aufgrund schlechter Wasserlöslichkeit und
starker Nebenwirkungen wieder eingestellt. In den 80er Jahren, als die
Topoisomerase I als primärer Angriffspunkt von Camptothecin identifiziert wurde,
wurde nach Analoga mit besseren pharmakologischen Eigenschaften gesucht.
Irinotecan und andere Derivate des Camptothecin waren besser wasserlöslich und
hatten bei gleichbleibender Ansprechrate ein verträglicheres Nebenwirkungsprofil als
Camptothecin (Grivicich et al. 2001).
Irinotecan ist ein gelbes, kristallines Pulver und wird als intravenöse Lösung zur
Behandlung von Kolorektal-, Magen- und Ovarialkarzinomen eingesetzt und ist
außerderm wirksam bei Leukämien, Lymphomen und bösartigen Neubildungen von
Lunge, Zervix, Pankreas und Mamma (Chabot 1997, Blaschek et al. 2007,
Engelhardt et al. 2010). Die Ansprechraten von Irinotecan-basierten
Chemotherapieregime betragen 35-62% bei einem medianen Gesamtüberleben von
17 bis 20 Monaten und einer Zeit bis zum Progress von sieben bis neun Monaten
(Douillard et al. 2000, Köhne et al. 2005).
Abb. 4: Struktur von Irinotecan
2. Einleitung
19
2.2.1 Pharmakodynamik
Irinotecan ist ein Topoisomerase-I-Hemmer. Die physiologische Wirkung der
Topoisomerase I besteht in der Erzeugung von Einzelstrangbrüchen, damit die
Replikation der DNA stattfinden kann. Dazu wird ein Komplex aus Topoisomerase I
und DNA gebildet. An diesen binden Irinotecan und sein Metabolit SN-38. Dessen
zytotoxische Wirkung ist 100- bis 1000-fach stärker als die von Irinotecan. Der
entstandene sehr stabile ternäre Komplex verhindert die Religation des
Einzelstrangbruchs der DNA. Es resultieren irreversible Doppelstrangbrüche.
Dadurch kommt es zur Apoptose (Blaschek et al. 2007).
Charakteristische dosislimitierende Toxizitäten der Chemotherapie mit Irinotecan
sind, in Abhängigkeit vom Therapieschema, Leukoneutropenie und Diarrhoe (Chabot
1997). Bei etwa 20 % der Patienten setzt nach etwa fünf Tagen eine verzögerte
Diarrhoe ein (Mutschler et al. 2008). Da Irinotecan die Acetylcholinesterase hemmt,
kann ein cholinerges Syndrom auftreten. Weitere Nebenwirkungen, die während der
Therapie mit Irinotecan unter anderem auftreten können, sind Übelkeit und
Erbrechen, Infektionen und Fieber (auch im Zusammenhang mit Neutropenie),
Anämie und Thrombozytopenie, Mukositis, anaphylaktische Reaktionen, Alopezie
und Schwäche (Blaschek et al. 2007).
2. Einleitung
20
2.2.2 Pharmakokinetik
Die Metabolisierung von Irinotecan erfolgt hauptsächlich in der Leber. Irinotecan ist
ein Prodrug und wird durch Spaltung einer Carbamatverbindung durch
Carboxylesterasen zum lipophilen SN-38 metabolisiert. Die Glukuronidierung von
SN-38 zu SN-38 G erfolgt durch die UDP-Glukuronosyltransferase (UGT) 1A1. Bei
Patienten mit Gendefekten des Enzyms kann es zu stärkeren Nebenwirkungen von
Irinotecan kommen (Chabot 1997).
Die Pharmakokinetik von Irinotecan wurde in mehreren Studien untersucht. Im
Folgenden wird näher auf die Ergebnisse von Chabot (Auswertung verschiedener
Studien, 1997) und Mathijssen et al. (2001) eingegangen. Die AUC von CPT-11 stieg
bei Dosen von 33 bis 750 mg/m2 und einer Infusionsdauer von 30 bis 90 Minuten
proportional zur verabreichten Dosis an. Die Clearance lag bei zwölf bis 17 l/h/m2 bei
einer mittleren Halbwertszeit von fünf bis 14 Stunden. Das Verteilungsvolumen
betrug 141 bis 255 l/m2, was eine starke Umverteilung der Substanz in die Gewebe
bedeutet (Chabot 1997).
In den Untersuchungen von Mathijssen et al. (2001) wurde die Maximalkonzentration
von CPT-11 gegen Ende der Infusion, nach etwa 30 Minuten bis einer Stunde,
erreicht. Durch die schnelle Verteilung und Elimination folgte ein rascher Abfall der
Plasmakonzentration.
Die Plasmakonzentrationen von SN-38 lagen unter denen von Irinotecan. Die AUC
von SN-38 stieg proportional zur Irinotecandosis an. Die Halbwertszeit von SN-38 lag
bei sechs bis 22 Stunden. Die Maximalkonzentration wurde etwa eine Stunde nach
Beginn einer 30-minütigen Infusion erreicht (Chabot 1997).
Aufgrund schneller Glukuronidierung waren die Plasmakonzentrationen von
SN-38 G höher als die von SN-38. CPT-11, SN-38 und SN-38 G zeigten einen
ähnlichen Verlauf der Plasmakonzentration-Zeit-Kurven (Chabot 1997).
Die Plasmaproteinbindung von Irinotecan betrug 65 %, von SN-38 95 % (Chabot
1997). CPT-11 wird hauptsächlich an Erythrozyten, SN-38 vor allem an Albumin und
Lymphozyten, aber auch an Erythrozyten und neutrophilen Granulozyten gebunden
(Mathijssen et al. 2001).
Trotz Glukuronidierung wird nur eine geringfügige Menge von Irinotecan (17–25 %)
und SN-38 (1–3 %) über den Urin ausgeschieden (Chabot 1997).
2. Einleitung
21
Irinotecan und SN-38 liegen in zwei Formen vor, der pharmakodynamisch aktiven
Lacton- und der inaktiven, ringoffenen Carboxylatform. Zwischen diesen besteht ein
pH-Wert-abhängiges Gleichgewicht. Bei basischem und neutralem pH-Wert ist das
Gleichgewicht in Richtung Carboxylatform verschoben. Ein saures Milieu bewirkt den
Übergang in die Lactonform. Die Carboxylesterase setzt bevorzugt die Lactonform
von Irinotecan zur Lactonform von SN-38 um (Chabot 1997, Mathijssen et al. 2001).
Die Pharmakokinetik von Irinotecan wird nicht durch vorherige Chemotherapiekurse
beeinflusst. Das Verhältnis der AUC von SN-38 zur AUC von Irinotecan sowie die
Ausscheidung von CPT-11 im Urin bleibt auch bei weiteren Chemotherapiekursen
mit Irinotecan gleich (Chabot 1997).
2.3 5-Fluorouracil und Folinsäure
5-Fluorouracil (5-FU, 5-Fluorouracil-biosyn, Fluroblastin®, 5-FU „Lederle“,
5-FU medac, 0-fluor, Riboflur®, Abb. 5) gehört zu den Antimetaboliten und ist ein
Antagonist von Uracil und Thymin. Über 40 Jahre war 5-FU Standardmedikament in
der Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms, bis die bessere
Wirksamkeit der Kombinationstherapien mit den 5-FU-synergistischen Substanzen
Irinotecan oder Oxaliplatin nachgewiesen wurde.
5-FU wird außerdem zur Behandlung von Leber-, Mamma-, Ösophagus-, Kopf-,
Hals- und Harnblasenkarzinomen eingesetzt. Die Gabe erfolgt in der Regel
intravenös. Des Weiteren sind die intraarterielle lokale Therapie bei Lebertumoren
und die topische Therapie bei aktinischer Keratose und Hauttumoren möglich
(Mutschler et al. 2008).
Abb. 5: Struktur von 5-FU
2. Einleitung
22
2.3.1 Pharmakodynamik und Pharmakokinetik
Auch unter der Therapie mit 5-FU kann in Abhängigkeit von Dosis und
Chemotherapieschema eine Myelosuppression, wie Neutro- und Thrombozytopenie,
Anämie und Agranulozytose, auftreten. Außerdem kann es unter anderem zu
Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, Mukositis, Alopezie und zur Ausbildung eines
Hand-Fuß-Syndroms kommen (Blaschek et al. 2007).
5-FU wird zu 5-Fluordesoxyuridin-Monophosphat umgewandelt. Dieses blockiert die
Thymidilatsynthetase, welche Desoxyuridylsäure zu Thymidylsäure methyliert. Es
kommt zu einer Hemmung der DNA-Synthese. 5-Fluordesoxyuridin-Monophosphat
wird außerdem als falscher Baustein in die RNA eingesetzt. Der Abbau von 5-FU
erfolgt über das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD). Bei genetischen
Defekten der DPD kann es bei Therapie mit 5-FU zu stark ausgeprägter Toxizität
kommen (Mutschler et al. 2008).
5-FU wird bei der Behandlung des kolorektalen Karzinoms standardmäßig mit der
synergistisch wirkenden Folinsäure (5-Formyltetrahydrofolsäure, Citrovorum-Faktor,
Leukovorin) kombiniert.
Durch die Bindung an das Enzym Thymidilatsynthetase und die daraus resultierende
Herabsetzung der Thymidilat-Konzentration kommt es zur gesteigerten Wirkung von
5-FU und damit zu einem besseren Ansprechen der Chemotherapie. Eine
Verlängerung der Überlebenszeit kann allerdings nicht erzielt werden (Mutschler et
al. 2008).
2.4 Chronotherapie mit Irinotecan
In den letzten Jahren ergaben sich in mehreren Studien Hinweise, dass eine
chronomodulierte Gabe von Irinotecan in der antineoplastischen Wirkung und der
Verträglichkeit vorteilhafter gegenüber der Standardtherapie ist.
Ohdo et al. (1997) überprüften die Toxizität einer Irinotecaninjektion an Mäusen in
Abhängigkeit von der Tageszeit. Die Mäuse waren von 7 bis 19 Uhr dem Licht,
danach der Dunkelheit ausgesetzt. Ohdo et al. (1997) kamen zu dem Ergebnis, dass
der Gewichtsverlust nach der Injektion in den späten Stunden der Dunkelheit (5 Uhr)
und den frühen Stunden der Lichtexposition (9 Uhr) schwerwiegender war als in den
2. Einleitung
23
späten Stunden der Lichtexposition (17 Uhr) und den frühen Stunden der Dunkelheit
(21 Uhr). Auch die Leukopenie war in den späten Stunden der Dunkelheit (5 Uhr)
stärker ausgeprägt als in den späteren Stunden der Lichtexposition (17 Uhr). Die
Messungen ergaben tageszeitabhängige Konzentrationen von CPT-11 und SN-38 im
Blut der Mäuse. Auch die Aktivität der Topoisomerase I folgte einem zirkadianen
Rhythmus. Die Tageszeitabhängigkeit der Nebenwirkungen von Irinotecan wird durch
die Pharmakokinetik der Substanz und die Empfindlichkeit der Lebewesen
gegenüber CPT-11 und dessen Metaboliten, welche beide tageszeitabhängig sind,
verursacht.
Auch Filipski et al. (1997) untersuchten die zirkadiane Rhythmik von Irinotecan an
Mäusen, die zwölf Stunden dem Licht und zwölf Stunden der Dunkelheit ausgesetzt
waren. CPT-11 wurde täglich über vier oder zehn Tage gegeben. 19 bis 23 Stunden
nach Beginn der Lichtexposition (in den späten Stunden der Dunkelheit, welche der
Wachphase der Mäuse entsprechen) war der Gewichtsverlust der Mäuse am
größten. Außerdem zeigten sich größere Läsionen des Kolons und des
Knochenmarks und die schwerste Neutropenie. Insgesamt wurde Irinotecan am
besten während der Lichtexposition (Ruhephase der Tiere) vertragen. Filipski et al.
(1997) empfahlen auf Grundlage ihrer Ergebnisse die Gabe von Irinotecan in der
zweiten Nachthälfte (Ruhephase des Menschen), um die Verträglichkeit von CPT-11
zu verbessern.
Garufi et al. (2006) verglichen in einer Studie mit 68 Patienten eine Chemotherapie,
in welcher Irinotecan als einstündige Infusion (180 mg/m2) verabreicht wurde mit
einer Therapie, in der Irinotecan chronomoduliert als sechsstündige Infusion von zwei
bis acht Uhr gegeben wurde. Gleichzeitig wurden in beiden Schemata 5-FU und
Folinsäure chronomoduliert verabreicht. Bei den Patienten, welche die
chronomodulierte CPT-11-Infusion erhielten, betrug die Ansprechrate 25,7 % für die
Dauer von sieben Monaten. Das progressionsfreie Überleben lag bei acht Monaten
und die mittlere Überlebenszeit bei 28 Monaten. Bei der Standardtherapie betrug die
Ansprechrate 18,7 % für 4,5 Monate, das progressionsfreie Überleben sechs Monate
und das Gesamtüberleben 18 Monate. Bezüglich der Toxizitäten ergaben sich keine
Unterschiede, sodass die chronomodulierte Infusion die bessere antineoplastische
Wirkung erzielte.
3. Ziele der Arbeit
24
3. Ziele der Arbeit
In der Studie von Garufi et al. (2006) zeigten sich Hinweise der Überlegenheit einer
chronomodulierten Chemotherapie mit Irinotecan, 5-FU und Folinsäure gegenüber
der nicht chronomodulierten Standardtherapie in Bezug auf die antineoplastische
Wirkung, Filipski et al. (1997) wiesen auf eine bessere Verträglichkeit der
chronomodulierten Therapie hin. Bezüglich der pharmakokinetischen Daten und der
Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer
chronomodulierten Chemotherapie mit Irinotecan, 5-FU und Folinsäure lagen bisher
noch keine Studien am Menschen vor, wohingegen diese Daten für die
konventionelle Standardtherapie in vielen klinischen Studien analysiert wurden.
Im Rahmen einer klinischen Untersuchung erhielten 29 Patienten mit metastasiertem
kolorektalen Karzinom eine Chemotherapie nach modifiziertem FOLFIRI-Protokoll mit
Irinotecan in Kombination mit 5-FU und Folinsäure. Diese erfolgte als
chronomodulierte Infusion in der Zeit von 2 bis 8 Uhr mit einer Irinotecan-Dosis von
350 mg/m2.
Zunächst wurden die pharmakokinetischen Parameter (AUC, Maximalkonzentration,
Clearance) von Irinotecan und dessen Metaboliten SN-38 und SN-38 G unter der
chronomodulierten Chemotherapie ausgewertet.
Weiterhin wurden die während dieser Therapie innerhalb von 14 Tagen
aufgetretenen nichthämatologischen (Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens,
gastrointestinale Toxizität, Beeinträchtigung der Stimmung, Muskelschwäche, Infekte
und Fieber) und hämatologischen (Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie)
Nebenwirkungen unter standardisierten Bedingungen aufgezeichnet.
Anschließend erfolgte die Auswertung und Diskussion der Zusammenhänge
zwischen der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik von Irinotecan und dessen
Metaboliten unter dieser Therapie.
3. Ziele der Arbeit
25
Das Ziel der Arbeit bestand darin, die chronomodulierten Chemotherapie mit der
Standardtherapie zu vergleichen. Dafür wurden
- die Pharmakokinetik,
- das Nebenwirkungsprofil und die
- Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
unter dieser chronomodulierten Chemotherapie mit Irinotecan, 5-FU und Folinsäure
im Vergleich zur nicht chronomodulierten Standardtherapie analysiert.
4. Methodik
26
4. Methodik
4.1 Patientenkollektiv
In diese Untersuchung wurden 17 männliche und 12 weibliche Patienten der Klinik
für Innere Medizin des Universitätsklinikums Jena eingeschlossen. Nach erfolgter
Aufklärung gaben die Patienten ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme. Das
positive Votum der Ethik-Kommission lag vor. Die Patienten waren im Alter von 38
bis 79 Jahren (Median 61 Jahre, Mittelwert 60 Jahre). Alle Patienten waren an einem
metastasierten kolorektalen Karzinom entsprechend Stadium IV nach UICC erkrankt.
Die demographischen Daten sind in den Tabellen 27 und 28 dargestellt.
Die Patienten erhielten eine viertägige palliative intravenöse Chemotherapie nach
einem modifiziertem chronomodulierten FOLFIRI-Protokoll über sechs Stunden von
zwei bis acht Uhr (Tab. 1).
Die Beobachtung der Patienten und Dokumentation der aufgetretenen Toxizitäten
erfolgte über einen Zeitraum von 14 Tagen. Beobachtet wurden die
nichthämatologischen Toxizitäten Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens,
gastrointestinale Toxizität, Stimmungsbeeinträchtigung, Muskelschwäche, Infekte
und Fieber sowie die hämatologischen Toxizitäten Anämie, Leukopenie und
Thrombozytopenie.
Zur supportiven Therapie wurden eine obligate und eine bedarfsweise eingesetzte
Begleitmedikation gegeben, mit der die Nebenwirkungen der Chemotherapie
reduziert oder verhindert werden sollten (Tab. 2). Die Patienten erhielten
Ondansetron zur antiemetischen Therapie, Atropin zur Prophylaxe der Akutdiarrhoe
bei cholinergem Syndrom sowie bei Diarrhoe bedarfsweise Loperamid (nach den
Empfehlungen zur Begleitmedikation der Chemotherapie, Engelhardt et al. 2010).
Tab. 1: Chemotherapieprotokoll
Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)
Irinotecan 350 mg/m2/d i.v. 4 d (2-8 Uhr)
Folinsäure 150 mg/m2/d i.v. 4 d (22-10 Uhr)
5-FU 750 mg/m2/d i.v. 4 d (22-10 Uhr)
Wiederholung nach drei Wochen
4. Methodik
27
Tab. 2: Begleitmedikation im Rahmen der Chemotherapie
Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt
Atropin 0,5 mg s.c. unmittelbar vor
Chemotherapie
Ondansetron 4 mg oral 2 – 3 x täglich
Loperamid 4 mg (2 mg) oral bedarfsweise
4.2 Pharmakokinetische Untersuchung
Für die pharmakokinetische Analyse wurden von allen Patienten Blutproben mit
heparinisierten Blutröhrchen vor Beginn sowie im weiteren Verlauf unmittelbar, 10, 20
und 30 Minuten und 1, 2, 4, 6, 8, 24, 32 und 48 Stunden nach Ende der Infusion
entnommen. Die Entnahme erfolgte an dem Arm, an dem nicht infundiert wurde.
Durch anschließende Zentrifugation der Blutproben wurde Plasma gewonnen.
Danach wurden die Proben bis zur Analyse bei –20 °C eingefroren.
Die quantitative Bestimmung der Plasmakonzentration von CPT-11, SN-38 und
SN-38 G erfolgte nach einer etablierten und validierten HPLC-Methode mit
Fluoreszenzdetektion entsprechend der SOP („Standard Operating Procedure“) des
Arbeitsbereichs Klinische Pharmakologie des Instituts für Pharmakologie und
Toxikologie des Universitätsklinikums Jena.
Zunächst wurde nach Inkubation mit β-Glucuronidase die Konzentration von
SN-38total bestimmt. Die Konzentration von SN-38 G wurde anschließend aus der
Differenz der Konzentrationen von SN-38total und SN-38 berechnet.
Die Kalibrationsbereiche betrugen für Irinotecan 5 bis 2000 ng/ml Plasma und für
SN-38 2,5 bis 250 ng/ml Plasma. Die Linearität in den untersuchten
Konzentrationsbereichen war gegeben, die Korrelationskoeffizienten der
Kalibrationskurven von CPT-11 und SN-38 waren stets ≥ 0,999. Die maximale
relative Abweichung der gemessenen Kalibratorwerte von der Normalkonzentration
betrug für CPT-11 3,9 % und für SN-38 6,8 %. Die Intra- und Interdaypräzision lag für
CPT-11 bei 2,5 % und 3,8 % und für SN-38 bei 2,2 % und 3,8 %.
Die untere Bestimmungsgrenzen betrugen 5 ng/ml Plasma für Irinotecan und
2,5 ng/ml Plasma für SN-38.
4. Methodik
28
Anhand der Anfangs-Plasmakonzentration (c0) und der Dosis von Irinotecan, SN-38
und SN-38 G wird das scheinbare Verteilungsvolumen Vapp bestimmt. Die
Anfangskonzentration (c0) entspricht im vorliegenden Fall der maximalen
Plasmakonzentration cmax.
0c
DVapp
Die Berechnung der AUC zwischen zwei Messpunkten erfolgt nach der Trapezregel:
2
)()( 11
nnnn ccttAUC
Die Summe aller Trapezflächen ergibt die AUC bis zum letzten Messpunkt. Die AUC
vom letzten Messpunkt an (AUCt last-∞) kann durch Extrapolation bestimmt werden.
Anhand der Dosis (D) und der AUC kann die Gesamtkörperclearance (CL) errechnet
werden:
AUC
DCL
Die Eliminationshalbwertszeit t1/2 wird grafisch aus den Plasmaspiegelkurven
bestimmt oder lässt sich anhand der Eliminationsgeschwindigkeitskonstante (kel)
nach folgender Formel berechnen:
CL
V
kt
app
el
2ln2ln
2/1
4. Methodik
29
4.3 Statistische Auswertung
Die statistische Auswertung der Beziehungen zwischen den pharmakokinetischen
Parametern und dem Auftreten von hämatologischen und nichthämatologischen
Nebenwirkungen der Chemotherapie erfolgte mittels SPSS 17.0 für Windows. Für
jede Toxizität wurden zwei Gruppen gebildet, von denen die eine durch Abwesenheit
(Toxizitätsgrad 0), die andere durch Auftreten (Toxizitätsgrade 1 bis 4) von
Nebenwirkungen gekennzeichnet war. Diese beiden Gruppen wurden mittels
Wilcoxon-Mann-Whitney-Test hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter
verglichen. Die Tests waren zweiseitig, es wurde auf einem Signifikanzniveau von
α = 0,05 getestet.
Die Nullhypothese („Patienten, bei denen keine Nebenwirkungen auftraten, zeigten
im Vergleich zu Patienten, bei denen Nebenwirkungen auftraten, keine Unterschiede
hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter für CPT-11, SN-38 und SN-38 G“)
wurde zugunsten der Alternativhypothese („Patienten, bei denen keine
Nebenwirkungen auftraten, zeigten im Vergleich zu Patienten, bei denen
Nebenwirkungen auftraten, Unterschiede hinsichtlich der pharmakokinetischen
Parameter für CPT-11, SN-38 und SN-38 G“) abgelehnt, wenn der Wert für die
Irrtumswahrscheinlichkeit p 0,05 war.
Zur Analyse der Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und hämatologischer
Toxizität wurden zum einen mittels Wilcoxon-Mann-Whitney-Test die
pharmakokinetischen Parameter beim Auftreten oder Nichtauftreten von
hämatologischen Nebenwirkungen verglichen. Zum anderen erfolgte eine
Korrelationsanalyse nach Spearman, um Zusammenhänge der Pharmakokinetik mit
dem prozentualem Abfall von Hämoglobin, Hämatokrit, Leukozyten und
Thrombozyten zu ermitteln.
Um eventuelle Beziehungen zwischen der Gesamttoxizität und pharmakokinetischen
Parametern zu finden, wurde ebenfalls eine Korrelationsanalyse nach Spearman
durchgeführt.
5. Ergebnisse
30
5. Ergebnisse
5.1 Patientenkollektiv
Das Patientenkollektiv umfasst 29 Patienten im Alter von 38 bis 79 Jahren, welche an
einem metastasierten kolorektalen Karzinom erkrankt waren. Zehn Patienten waren
65 Jahre und älter und vier Patienten jünger als 50 Jahre. Die Patientendaten sind in
den Tabellen 27 und 28 (siehe Anhang) dargestellt.
Der mittlere BMI betrug 26 kg/m2 bei einem mittleren Körpergewicht von 74 kg und
einer mittleren Körpergröße von 170 cm.
Bei acht Patienten waren drei oder mehr Metastasen nachweisbar. Diese befanden
sich meist in der Leber, aber auch in Lunge und Peritoneum. Zehn der 29 Patienten
hatten vor Beginn der Untersuchung noch keine Chemotherapie erhalten. Alle
Patienten waren chirurgisch vortherapiert.
Der Karnofsky-Index beschreibt die symptombezogene Einschränkung der Aktivität,
Selbstversorgung und Selbstbestimmung bei Patienten mit bösartigen Tumoren
anhand einer Skala von 100 % (keine Einschränkungen) bis zu 0 % (Tod; siehe
Anhang, Tab. 29). Er betrug bei den Patienten im Mittel 90 %.
Jeweils neun Patienten hatten einen Karnofsky-Index von 90 % oder 100 % (Abb. 39,
siehe Anhang), da die Einschränkungen dieser Patienten relativ gering oder nicht
vorhanden waren. Bei fünf Patienten lag der Index bei 80 %, normale Aktivitäten
waren mit Anstrengung möglich. Zwei Patienten hatten einen Karnofsky-Index von
70 %. Bei diesen Patienten war die Selbstversorgung möglich, jedoch keine normale
Aktivität oder Arbeit. Drei Patienten benötigten Hilfestellung, sie waren aber in den
meisten Bereichen selbständig (Karnofsky-Index von 60 %). Ein Patient hatte einen
Karnofsky-Index von 50 % und musste oft Hilfe und medizinische Versorgung in
Anspruch nehmen.
Bei einem Patienten wurden nur die hämatologischen Nebenwirkungen
aufgezeichnet, weil er die Teilnahme an der Untersuchung im Beobachtungszeitraum
vorzeitig beendete. Daher beziehen sich die Ergebnisse der hämatologischen
Toxizitäten auf 29 und der nichthämatologischen Toxizitäten auf 28 Patienten.
5. Ergebnisse
31
5.2 Pharmakokinetik
Um die Beziehungen zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zu
bestimmen, wird in diesem Abschnitt zunächst auf die Pharmakokinetik der
Ausgangssubstanz CPT-11, den Metaboliten SN-38 und dessen Glukuronid
SN-38 G eingegangen. Die abgeleiteten pharmakokinetischen Parameter sind in
Tabelle 3 zusammengefasst. Die Daten von Metabolic ratio und biliärem Index
werden in Tabelle 4 aufgeführt.
Die Konzentrations-Zeit-Verläufe von CPT-11, SN-38 und SN-38 G über einen
Zeitraum von 54 Stunden sind in den Abbildungen 6, 7 und 8 dargestellt. Gezeigt
sind die individuellen Konzentrations-Zeit-Verläufe aller Patienten. Die
Mittelwertskurven sind schwarz hervorgehoben.
Die Maximalkonzentration von CPT-11 betrug im Mittel 2188 ng/ml und wurde nach
6,1 Stunden erreicht. Die Halbwertszeit (t1/2) von CPT-11 lag bei 11,9 Stunden. Der
Mittelwert der AUC war 23,4 µg*h/ml, die mittlere Clearance lag bei 598 ml/min. Das
Plasmaverteilungsvolumen betrug im Mittel 560 l.
Die mittlere Maximalkonzentration von SN-38 lag bei 58,3 ng/ml und wurde
6,3 Stunden nach Beginn der Infusion beobachtet. Die Halbwertszeit lag bei
26,7 Stunden. Für die AUC wurde ein Mittelwert von 1,0 µg*h/ml bestimmt.
Der Wert für die Maximalkonzentration von SN-38 G lag mit 127 ng/ml um das
2,2-Fache höher als der Wert von SN-38 und wurde nach 6,3 Stunden erreicht, was
dem Wert von SN-38 entspricht. Die Halbwertszeit war mit 27,1 Stunden nahezu
gleich der von SN-38, die AUC lag bei 3,2 µg*h/ml und war damit 3,2-mal so groß
wie die AUC von SN-38, was für eine starke Glukuronidierung von SN-38 zu
SN-38 G spricht.
Die interindividuelle Variabilität (Variationskoeffizient, Angabe in %) der
pharmakokinetischen Parameter von CPT-11, SN-38 und SN-38 G war bei allen drei
Substanzen ausgeprägt (Tab. 5).
5. Ergebnisse
32
Tab. 3: Pharmakokinetische Parameter von CPT-11, SN-38 und SN-38 G
CPT-11 SN-38 SN-38 G
Cmax (ng/ml)
Mittelwert (SD)
Minimum
Maximum
2188 (728)
529
3693
58,3 (30,5)
9,7
141
127 (59,5)
24,3
304
tmax (h)
Mittelwert (SD)
Minimum
Maximum
6,1 (0,2)
5,92
6,72
6,3 (0,4)
5,3
7
6,3 (0,3)
5,9
7
AUC (g*h/ml)
Mittelwert (SD)
Minimum
Maximum
23,4 (9,9)
5,1
46,2
1,0 (0,5)
0,2
2
3,2 (3,8)
0,4
21,4
t1/2 (h)
Mittelwert (SD)
Minimum
Maximum
11,9 (3,9)
4,7
19,5
26,7 (11,5)
9,9
59,5
27,1 (21,6)
9,9
132
Cl (ml/min)
Mittelwert (SD)
Minimum
Maximum
598 (421)
208
2372
-
-
-
-
-
-
Cl/m2 (ml/min/m2)
Mittelwert (SD)
Minimum
Maximum
318 (222)
126
1296
-
-
-
-
-
-
Vz (l)
Mittelwert (SD)
Minimum
Maximum
560 (311)
205
1371
70529 (54176)
14134
235661
20500 (11780)
5528
50664
Vz/m2 (l/m2)
Mittelwert (SD)
Minimum
Maximum
298 (154)
130
747
36966 (27295)
8620
115519
10950 (6117)
3297
27535
5. Ergebnisse
33
Tab. 4: Metabolic ratio und biliärer Index
Mittelwert (SD) Minimum Maximum
Metabolic ratio
11-CPT
38-SN
AUC
AUC 0,041 (0,017) 0,01 0,09
38-SN
G 38-SN
AUC
AUC 3,6 (2,7) 0,91 12,5
AUCSN-38 G 11-CPT
38-SN
AUC
AUC 0,169 (0,095) 0,06 0,59
Biliärer Index
AUCCPT-11G 38-SN
38-SN
AUC
AUC 9,2 (6,7) 0,9 33,6
Tab. 5: Interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter
CPT-11 SN-38 SN-38 G
Cmax (%) 33,2 52,3 47
AUC (%) 42,4 53,6 118,6
Clearance (%) 70,4 - -
5. Ergebnisse
34
1
10
100
1000
10000
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Zeit (h)
CP
T-1
1 (
ng
/ml)
Abb. 6: Konzentrations-Zeit-Kurven für CPT-11 (individuelle und Mittelwertkurve)
1
10
100
1000
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Zeit (h)
SN
-38
(n
g/m
l)
Abb. 7: Konzentrations-Zeit-Kurven für SN-38 (individuelle und Mittelwertkurve)
1
10
100
1000
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Zeit (h)
SN
-38
G (
ng
/ml)
Abb. 8: Konzentrations-Zeit-Kurven für SN-38 G (individuelle und Mittelwertkurve)
5. Ergebnisse
35
5.3 Toxizitäten
In diesem Abschnitt werden die während des Chemotherapiekurses im
Beobachtungszeitraum von 14 Tagen aufgetretenen Toxizitäten beschrieben. Dabei
werden Art und Ausmaß der nichthämatologischen und hämatologischen Toxizitäten
näher betrachtet.
5.3.1 Nichthämatologische Toxizität
Im Folgenden werden die nichthämatologischen Nebenwirkungen aufgeführt, welche
während dieser Chemotherapie auftraten. Die Klassifikation der Toxizität erfolgte
nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer
Institute (CTCAE Version 3.0, 2003, siehe Anhang, Tab. 31 - 38). Die
Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens wurde entsprechend des WHO- (ECOG)-
Performance-Status bewertet (siehe Anhang, Tab. 30). Des Weiteren wurde nach
Toxizitätsausprägungen hinsichtlich keiner bis leichter (Toxizitätsgrad 0 und 1) und
mäßiger bis starker Toxizität (Toxizitätsgrad 2, 3 und 4) unterschieden.
Bis auf eine Ausnahme traten bei allen Patienten nichthämatologische
Nebenwirkungen auf. Am häufigsten waren dabei eine Beeinträchtigung des
Allgemeinbefindens (82,1 % der Patienten), Diarrhoe (82,1 %) und Übelkeit (78,6 %)
zu beobachten. Im Mittel waren die Patienten von vier nichthämatologischen
Nebenwirkungen betroffen. Bei einem Patienten waren alle untersuchten Toxizitäten
aufgetreten. Kein Patient verstarb unter der Chemotherapie (WHO- oder
Toxizitätsgrad 5). Die detaillierte Beschreibung der jeweiligen nichthämatologischen
Nebenwirkungen erfolgt in den nächsten Abschnitten.
5. Ergebnisse
36
5.3.1.1 Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens
Vor der Chemotherapie wiesen bereits 20 Patienten Beeinträchtigungen des
Allgemeinbefindens auf (Tab. 6). Davon war bei 13 Patienten eine geringfügige
Minderung des Allgemeinbefindens zu beobachten (WHO-Grad 1, siehe Anhang,
Tab. 30), leichte Arbeit war jedoch noch möglich. Fünf Patienten waren deutlich
beeinträchtigt. Sie konnten sich zwar meist selbst versorgen, waren aber
arbeitsunfähig (WHO-Grad 2). Bei zwei Patienten trat eine ausgeprägte
Verschlechterung des Allgemeinbefindens nach WHO-Grad 3 auf. Sie waren
tagsüber die meiste Zeit bettlägerig, konnten sich teilweise selbst versorgen und
waren pflegebedürftig. Insgesamt waren 22 Patienten nicht oder leicht beeinträchtigt
(WHO-Grad 0 bis 1), sieben deutlich oder schwer (WHO-Grad 2 bis 4, Abb. 9).
Während der Chemotherapie trat bei 23 Patienten eine Beeinträchtigung des
Allgemeinbefindens auf (Tab. 6). Sieben davon waren leicht, drei mäßig und acht
stark beeinträchtigt. Fünf Patienten waren bettlägerig und auf Hilfe angewiesen
(WHO-Grad 4). Bei zwölf Patienten trat keine oder nur eine leichte (WHO-Grad 0
bis 1), bei 16 Patienten eine deutliche bis schwerwiegende (WHO-Grad 2 bis 4,
Abb. 9) Beeinträchtigung auf.
Abbildung 10 zeigt die detaillierte Änderung der WHO-Grade. Es wird verdeutlicht,
welcher WHO-Grad vor der Chemotherapie vorlag, welcher währenddessen, und bei
welcher Anzahl von Patienten diese Änderung eintrat.
Bei neun Patienten kam es während der Chemotherapie im Vergleich zum Zustand
vor der Chemotherapie zu keiner Änderung des Allgemeinbefindens (Abb. 10), bei
acht Patienten verschlechterte sich der Zustand um einen WHO-Grad und bei sieben
Patienten um zwei WHO-Grade.
Tab. 6: Allgemeinbefinden vor und während Chemotherapie
WHO-Grad 0 1 2 3 4 Gesamt
Allgemeinbefinden
- vor Therapie
Patientenanzahl (%)
- während Therapie
Patientenanzahl (%)
9 (31)
5 (17,9)
13 (44,8)
7 (25)
5 (17,2)
3 (10,7)
2 (6,9)
8 (28,6)
0 (0)
5 (17,9)
29 (100)
28 (100)
5. Ergebnisse
37
0
5
10
15
20
25
30
vor Therapie während Therapie
Allgemeinbefinden
An
zah
l P
ati
en
ten
0 bis 1
2 bis 4
Abb. 9: Allgemeinbefinden: WHO-Grad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad 2 bis 4
vor und während Chemotherapie
Abb. 10: Änderung der WHO-Grade (WHO-Grad vor → während Chemotherapie)
WHO-Grad
5. Ergebnisse
38
5.3.1.2 Gastrointestinale Toxizität
In diesem Abschnitt wird das Auftreten von Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und
Mukositis zusammengefasst. Ein Vergleich der Toxizitätsausprägungen hinsichtlich
keiner bis leichter (Toxizitätsgrad 0 bis 1) und deutlicher bis schwerwiegender
gastrointestinaler Toxizität (Toxizitätsgrad 2 bis 4) während der Chemotherapie ist in
Abbildung 11 dargestellt.
Eine Diarrhoe trat bei 23 von 28 untersuchten Patienten auf (Tab. 7). Bei zehn
Patienten war die Diarrhoe nur geringfügig ausgeprägt (Toxizitätsgrad 1, zwei bis drei
Stühle je Tag, siehe Anhang, Tab. 31). Bei weiteren acht Patienten hatte die
Diarrhoe eine mäßig starke Ausprägung (Toxizitätsgrad 2, vier bis sechs Stühle pro
Tag). Toxizitätsgrad 3, der mit sieben bis neun Stühlen pro Tag sowie mit Inkontinenz
oder schweren Krämpfen einhergeht, trat bei fünf Patienten auf.
22 der 28 untersuchten Patienten waren während der Chemotherapie von Übelkeit
betroffen. Bei sieben dieser Patienten trat ein Appetitsverlust ohne Änderung der
Essgewohnheiten auf (Toxizitätsgrad 1, siehe Anhang, Tab. 32). Bei weiteren zehn
Patienten führte die Übelkeit zu einer verminderten Nahrungszufuhr (Toxizitätsgrad
2). Bei fünf Patienten, kam es zu unzureichender Nahrungs- oder Flüssigkeitszufuhr
(Toxizitätsgrad 3).
Unter der Chemotherapie war bei zwölf Patienten Erbrechen zu beobachten. Bei fünf
dieser Patienten kam es zu einmaligem Erbrechen pro Tag (Toxizitätsgrad 1, siehe
Anhang, Tab. 33). Weitere fünf Patienten erbrachen sich bis zu sechsmal täglich
(Toxizitätsgrad 2).
Eine Mukositis trat bei neun Patienten auf. Ein geringfügiges Erythem, Beläge oder
Schmerzen (Toxizitätsgrad 1, siehe Anhang, Tab. 34) waren bei sieben dieser
Patienten zu beobachten.
5. Ergebnisse
39
Tab. 7: Auftreten von gastrointestinaler Toxizität
Toxizitätsgrad 0 1 2 3 4 Gesamt
Diarrhoe
Patientenanzahl (%) 5 (17,9) 10 (35,7) 8 (28,6) 5 (17,9) 0 (0) 28 (100)
Übelkeit
Patientenanzahl (%) 6 (21,4) 7 (25) 10 (35,7) 5 (17,9) 0 28 (100)
Erbrechen
Patientenanzahl (%) 16 (57,1) 5 (17,9) 5 (17,9) 2 (7,1) 0 (0) 28 (100)
Mukositis
Patientenanzahl (%) 19 (67,9) 7 (25) 1 (3,6) 0 (0) 1 (3,6) 28 (100)
0
5
10
15
20
25
30
Übelkeit Erbrechen Mukositis Diarrhoe
Gastrointestinale Toxizität
An
zah
l P
ati
en
ten
0 bis 1
2 bis 4
Abb. 11: Gastrointestinale Toxizität: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit
Toxizitätsgrad 2 bis 4 während Chemotherapie
Toxizitätsgrad
5. Ergebnisse
40
5.3.1.3 Beeinträchtigung der Stimmung
Eine Beeinträchtigung der Stimmung lag bei elf von 28 Patienten vor (Tab. 8). Sechs
Patienten entwickelten eine leichte Form von Angst oder Depression
(Toxizitätsgrad 1, siehe Anhang, Tab. 35). Bei weiteren drei Patienten war eine
deutliche Veränderung der Stimmung zu verzeichnen, welche einer ärztlichen
Behandlung bedurfte (Toxizitätsgrad 2). Bei der Mehrzahl der Patienten trat keine
oder nur eine leichte Stimmungsbeeinträchtigung entsprechend Toxizitätsgrad 0 bis 1
auf (Abb. 12).
Tab. 8: Beeinträchtigung der Stimmung
Toxizitätsgrad 0 1 2 3 4 Gesamt
Patientenanzahl 17 6 3 2 0 28
(%) 60,7 21,4 10,7 7,1 0 100
0
5
10
15
20
25
30
Beeinträchtigung der Stimmung
An
za
hl P
ati
en
ten
0 bis 1
2 bis 4
Abb. 12: Beeinträchtigung der Stimmung: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit
Toxizitätsgrad 2 bis 4 während Chemotherapie
Toxizitätsgrad
5. Ergebnisse
41
5.3.1.4 Muskelschwäche
Bei zwölf Patienten trat während der Chemotherapie eine Muskelschwäche auf
(Tab. 9). Neun dieser Patienten hatten eine geringfügige subjektive Schwäche
(Toxizitätsgrad 1, siehe Anhang, Tab. 36). Zwei Patienten wiesen eine mäßige
objektive Schwäche auf, ohne dass signifikante Funktionseinbußen auftraten
(Toxizitätsgrad 2). In Abbildung 13 wird deutlich, dass Muskelschwäche überwiegend
nicht oder geringfügig ausgeprägt war.
Tab. 9: Auftreten von Muskelschwäche
Toxizitätsgrad 0 1 2 3 4 Gesamt
Patientenanzahl 16 9 2 1 0 28
(%) 57,1 32,1 7,1 3,6 0 100
0
5
10
15
20
25
30
Muskelschwäche
An
za
hl P
ati
en
ten
0 bis 1
2 bis 4
Abb. 13: Muskelschwäche: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit
Toxizitätsgrad 2 bis 4 während Chemotherapie
Toxizitätsgrad
5. Ergebnisse
42
5.3.1.5 Infekte und Fieber
Bei fünf der 28 Patienten traten unter der Chemotherapie Infekte auf (Tab. 10). Drei
Patienten hatten geringfügige Infekte, die keiner weiteren Therapie bedurften
(Toxizitätsgrad 1, siehe Anhang, Tab. 37). Bei diesen trat gleichzeitig Fieber vom
Toxizitätsgrad 1 auf (Tab. 10), gekennzeichnet durch Temperaturen von 38 °C bis
maximal 39 °C (siehe Anhang, Tab. 38). Deutliche und starke Ausprägungen der
Infekte traten nur bei zwei Patienten auf (Abb. 14).
Tab. 10: Auftreten von Infekten und Fieber
Toxizitätsgrad 0 1 2 3 4 Gesamt
Infekte
Patientenanzahl (%) 23 (82,1) 3 (10,7) 1 (3,6) 1 (3,69 0 (0) 28 (100)
Fieber
Patientenanzahl (%) 25 (89,3) 3 (10,7) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 28 (100)
0
5
10
15
20
25
30
Infekte Fieber
An
za
hl P
ati
en
ten
0 bis 1
2 bis 4
Abb. 14: Infekte und Fieber: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit
Toxizitätsgrad 2 bis 4 während Chemotherapie
Toxizitätsgrad
5. Ergebnisse
43
5.3.2 Hämatologische Toxizität
In diesem Abschnitt werden die Ergebnisse für die hämatologische Toxizität (Anämie,
Leukopenie und Thrombozytopenie) dargestellt, die vor und während der
Chemotherapie zu beobachten waren. Die Klassifikation erfolgte auch nach den
CTCAE (Version 3.0, 2003). Die Nebenwirkungen wurden in keinen bis leichten
(Toxizitätsgrad 0 und 1) und mäßigen bis starken (Toxizitätsgrad 2, 3 und 4)
Ausprägungsgrad gegliedert. Bei 27 von 29 Patienten traten hämatologische
Nebenwirkungen auf.
Absolut betrachtet, trat die Anämie am häufigsten auf (89,7 % der Patienten). Diese
war aber bei den meisten Patienten (72,4 %) bereits vor der Chemotherapie
vorhanden. Die Leukopenie war, verglichen mit dem Ausgangszustand, das
häufigste hämatotoxische Ereignis (44,8 %) unter der Chemotherapie. Ein Patient
(3,4 %) hatte vor der Chemotherapie eine Leukopenie. Außerdem war die
Leukopenie die stärkste Nebenwirkung. Bei drei Patienten trat Toxizitätsgrad 3 auf
(siehe Anhang, Tab. 39 - 41). Im Mittel waren zwei hämatologische Nebenwirkungen
je Patient zu beobachten. Es traten weder lebensbedrohliche (Toxizitätsgrad 4) noch
tödliche Nebenwirkungen (Toxizitätsgrad 5) auf.
Im Folgenden werden Auftreten und Ausprägung der hämatologischen
Nebenwirkungen detailliert beschrieben.
5. Ergebnisse
44
5.3.2.1 Anämie
Vor der Chemotherapie war bereits bei 21 Patienten eine Anämie vorhanden
(Tab. 11). Bei elf Patienten lag eine leichte (Toxizitätsgrad 1, siehe Anhang, Tab. 39),
bei zehn Patienten eine mäßige Anämie (Toxizitätsgrad 2) vor.
Während der Chemotherapie war bei 26 Patienten eine Anämie nachweisbar
(Tab. 11). Von diesen waren 14 Patienten von einer geringfügigen Anämie betroffen
(Toxizitätsgrad 1). Bei den übrigen 12 Patienten waren deutliche anämische
Nebenwirkungen zu beobachten (Toxizitätsgrad 2). Dennoch war die Anämie unter
der Chemotherapie bei den meisten Patienten nicht oder gering ausgeprägt
(Abb. 15).
Bei acht Patienten war während der Chemotherapie eine Verschlechterung um einen
Toxizitätsgrad zu verzeichnen. Bei einem Patienten kam es zu einer Verbesserung
um einen Toxizitätsgrad (Abb. 16).
Tab. 11: Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie vor und während Chemotherapie
Toxizitätsgrad 0 1 2 3 4 Gesamt
Anämie
- vor Therapie
Patientenanzahl (%)
- während Therapie
Patientenanzahl (%)
8 (27,6)
3 (10,3)
11 (37,9)
14 (48,3)
10 (34,5)
12 (41,4)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
29 (100)
29 (100)
Leukopenie
- vor Therapie
Patientenanzahl (%)
- während Therapie
Patientenanzahl (%)
28 (96,6)
16 (55,2)
1 (3,4)
8 (27,6)
0 (0)
2 (6,9)
0 (0)
3 (10,3)
0 (0)
0 (0)
29 (100)
29 (100)
Thrombozytopenie
- vor Therapie
Patientenanzahl (%)
- während Therapie
Patientenanzahl (%)
26 (89,7)
22 (75,9)
3 (10,3)
4 (13,8)
0 (0)
3 (10,3)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
29 (100)
29 (100)
5. Ergebnisse
45
0
5
10
15
20
25
30
vor Therapie während Therapie
Anämie
An
zah
l P
ati
en
ten
0 bis 1
2 bis 4
Abb. 15: Anämie: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad 2 bis 4
vor und während Chemotherapie
Abb. 16: Änderung der Toxizitätsgrade der Anämie (vor → während Chemotherapie)
Toxizitätsgrad
5. Ergebnisse
46
5.3.2.2 Leukopenie
Vor Beginn der Chemotherapie war bei einem Patienten bereits eine leichte
Leukopenie vorhanden. Während der Chemotherapie wiesen insgesamt 13 der 29
Patienten eine Leukopenie auf. Bei acht Patienten waren die Leukozytenwerte leicht
(Toxizitätsgrad 1, siehe Anhang, Tab. 40), bei zwei Patienten deutlich
(Toxizitätsgrad 2) und bei drei Patienten stark herabgesetzt (Toxizitätsgrad 3,
Tab. 11). Die Leukopenie während der Chemotherapie war überwiegend nicht oder
leicht ausgeprägt (Toxizitätsgrad 0 und 1, Abb. 17).
Bei sieben Patienten war während der Chemotherapie eine Verschlechterung um
einen Toxizitätsgrad, bei zwei Patienten um zwei Toxizitätsgrade und bei drei
Patienten um drei Toxizitätsgrade zu verzeichnen (Abb. 18).
0
5
10
15
20
25
30
vor Therapie während Therapie
Leukopenie
An
zah
l P
ati
en
ten
0 bis 1
2 bis 4
Abb. 17: Leukopenie: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad 2 bis 4
vor und während Chemotherapie
Toxizitätsgrad
5. Ergebnisse
47
Abb. 18: Änderung der Toxizitätsgrade der Leukopenie (vor → während Chemotherapie)
5.3.2.3 Thrombozytopenie
Vor der Chemotherapie hatten bereits drei Patienten eine geringfügige
Thrombozytopenie (Toxizitätsgrad 1, Tab. 11). Die Thrombozytenwerte waren leicht
herabgesetzt (siehe Anhang, Tab. 41). Während der Chemotherapie war bei sieben
Patienten eine Thrombozytopenie zu beobachten, davon bei vier Patienten eine
leichte und bei drei Patienten eine mäßige (Toxizitätsgrad 2). Auch bei der
Thrombozytopenie dominierten die Toxizitätsgrade 0 bis 1 (Abb. 19).
Bei sieben Patienten verschlechterte sich der Zustand während der Chemotherapie
um einen Toxizitätsgrad (Abb. 20).
5. Ergebnisse
48
0
5
10
15
20
25
30
vor Therapie während Therapie
Thrombozytopenie
An
zah
l P
ati
en
ten
0 bis 1
2 bis 4
Abb. 19: Thrombozytopenie: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad 2 bis 4
vor und während Chemotherapie
Abb. 20: Änderung der Toxizitätsgrade der Thrombozytopenie
(vor → während Chemotherapie)
Toxizitätsgrad
5. Ergebnisse
49
5.4 Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
In den folgenden Abschnitten wird untersucht, inwieweit sich pharmakokinetische und
pharmakodynamische Eigenschaften von Irinotecan und dessen Metaboliten
beeinflussen. Dabei wird hinterfragt, ob und in welchem Ausmaß die
pharmakokinetischen Parameter Maximalkonzentration (Cmax), AUC und Clearance
Einfluss auf nichthämatologische und hämatologische Nebenwirkungen von CPT-11
nehmen.
5.4.1 Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und nichthämatologischer
Toxizität
5.4.1.1 Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens
In dieser Arbeit konnte kein Zusammenhang zwischen pharmakokinetischen
Parametern und einer Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens gezeigt werden
(Details nicht dargestellt). Die Pharmakokinetik von CPT-11 und dessen Metaboliten
unterschied sich bei Patienten, deren Allgemeinbefinden beeinträchtigt war, nicht
signifikant von der Pharmakokinetik bei Patienten ohne Beeinträchtigung des
Allgemeinbefindens.
5.4.1.2 Gastrointestinale Toxizität
Das Auftreten einer Diarrhoe stand signifikant in Beziehung mit höheren Werten der
AUC von SN-38. Bei Patienten mit Diarrhoe waren die AUC-Werte für SN-38 im
Durchschnitt mehr als doppelt so hoch wie die Werte der AUC von Patienten ohne
Diarrhoe (Abb. 21). Es gab keinen Zusammenhang zwischen dem Ausprägungsgrad
der Diarrhoe und dem biliärem Index.
Es war ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Maximalkonzentration, der
AUC sowie der Clearance von CPT-11 und dem Auftreten von Übelkeit zu finden. Bei
Patienten, bei denen Übelkeit auftrat, waren die Werte für die Maximalkonzentration
sowie die AUC von CPT-11 höher, die Werte für die Clearance um die Hälfte
niedriger als bei Patienten ohne Übelkeit.
Außerdem waren bei Patienten mit Übelkeit höhere Werte für die AUC von SN-38 zu
beobachten als bei Patienten ohne Übelkeit. Die Zusammenhänge sind in den
Abbildungen 22 bis 25 dargestellt.
5. Ergebnisse
50
Sowohl zwischen der AUC als auch der Clearance von CPT-11 und dem Auftreten
von Mukositis war ein Zusammenhang zu erkennen. War eine Mukositis vorhanden,
waren die Werte für die AUC im Mittel 1,4-fach höher und für die Clearance 1,7-fach
niedriger (Abb. 26 und 27).
Es gab keinen signifikanten Zusammenhang zwischen den pharmakokinetischen
Parametern von CPT-11, SN-38 und SN-38 G und dem Auftreten von Erbrechen.
Abb. 21: Zusammenhang zwischen der AUC von SN-38 und Diarrhoe (Boxplots)
p= 0,013
5. Ergebnisse
51
Abb. 22: Zusammenhang zwischen der Maximalkonzentration von CPT-11
und Übelkeit (Boxplots)
Abb. 23: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und Übelkeit (Boxplots)
p= 0,001
p= 0,008
5. Ergebnisse
52
Abb. 24: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und Übelkeit (Boxplots)
Abb. 25: Zusammenhang zwischen der AUC von SN-38 und Übelkeit (Boxplots)
p= 0,024
p= 0,007
5. Ergebnisse
53
Abb. 26: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und Mukositis (Boxplots)
Abb. 27: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und Mukositis (Boxplots)
p= 0,037
p= 0,028
5. Ergebnisse
54
5.4.1.3 Beeinträchtigung der Stimmung
Die Beeinträchtigung der Stimmung stand in Zusammenhang mit der Clearance von
CPT-11 sowie der AUC von SN-38. Die Werte für die AUC bei Patienten mit
Stimmungsbeeinträchtigung waren höher und die Werte für die Clearance von
CPT-11 niedriger als bei Patienten ohne Beeinträchtigung der Stimmung. Die
Beziehungen zwischen Beeinträchtigung der Stimmung und den
pharmakokinetischen Parametern werden in den Abbildungen 28 und 29 gezeigt.
Abb. 28: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und
Beeinträchtigung der Stimmung (Boxplots)
p= 0,029
5. Ergebnisse
55
Abb. 29: Zusammenhang zwischen der AUC von SN-38 und
Beeinträchtigung der Stimmung (Boxplots)
p= 0,022
5. Ergebnisse
56
5.4.1.4 Muskelschwäche
Zwischen dem Auftreten von Muskelschwäche und der AUC sowie der Clearance
von CPT-11 bestand ebenso ein Zusammenhang. Des Weiteren wurde eine
Korrelation zwischen Muskelschwäche und der AUC von SN-38 beobachtet.
Patienten, bei denen keine Muskelschwäche auftrat, hatten im Durchschnitt 1,5-fach
niedrigere Werte für die AUC von CPT-11 und SN-38 und 1,7-fach höhere Werte für
die Clearance von CPT-11 (Abb. 30, 31 und 32).
Abb. 30: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und Muskelschwäche (Boxplots)
p= 0,033
5. Ergebnisse
57
Abb. 31: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und
Muskelschwäche (Boxplots)
Abb. 32: Zusammenhang zwischen der AUC von SN-38 und Muskelschwäche (Boxplots)
p= 0,026
p= 0,042
5. Ergebnisse
58
5.4.1.5 Infekte und Fieber
Es wurde ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Infekten und der
Maximalkonzentration von SN-38 G beobachtet. Die Werte der Maximalkonzentration
von Patienten mit Infekten waren größer als bei Patienten ohne Infekte (Abb. 33).
Zusammenhänge zwischen der Pharmakokinetik und dem Auftreten von Fieber
bestanden nicht.
Abb. 33: Zusammenhang zwischen der Maximalkonzentration von SN-38 G und
Infekten (Boxplots)
p= 0,027
5. Ergebnisse
59
5.4.1.6 Gesamttoxizität
Die Gesamttoxizität, definiert über die Summe der individuellen Toxizitätsgrade,
zeigte eine signifikante Korrelation (Spearman-Korrelation) mit der AUC von CPT-11
und SN-38 sowie der Clearance von CPT-11. Es zeigte sich jeweils ein mittlerer
monotoner Zusammenhang (0,3 ≤ | rs | ≤ 0,7). Dieser wird am Beispiel der Korrelation
zwischen Gesamttoxizität und der AUC von CPT-11 in Abbildung 34 dargestellt.
Abb. 34: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und der
Gesamttoxizität (Streudiagramme)
rs= 0,488
p= 0,008
5. Ergebnisse
60
5.4.2 Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und hämatologischer
Toxizität
Bei Patienten mit Anämie und Leukopenie unterschieden sich die
pharmakokinetischen Parameter nicht signifikant von der Pharmakokinetik bei
Patienten ohne diese Nebenwirkungen (Wilcoxon-Mann-Whitney-Test). Auch
zwischen dem prozentualen Abfall des Hämoglobins und den aufgetretenen
Toxizitäten (Spearman-Korrelation) bestand keine signifikante Korrelation. Die
Spearman-Korrelationen zwischen prozentualem Abfall von Leukozyten und
Thrombozyten werden in Tabelle 12 veranschaulicht.
Ein mittlerer monotoner Zusammenhang war zwischen der Maximalkonzentration
und der AUC von CPT-11 mit der prozentualen Abnahme der Leukozyten zu finden.
Je höher die prozentuale Abnahme der Leukozyten war, umso höher waren die
Maximalkonzentration und die AUC (Abb. 35 und 36).
Clearance und AUC von CPT-11 korrelierten mit dem Auftreten der
Thrombozytopenie (Abb. 37 und 38). Je niedriger die Thrombozytenzahlen waren,
desto niedriger war die Clearance von CPT-11 und desto höher war die AUC von
CPT-11.
5. Ergebnisse
61
Tab. 12: Spearman-Korrelation zwischen Pharmakokinetik und prozentualem Abfall von
Thrombozyten und Leukozyten
% Δ Thrombozyten
rs p
% Δ Leukozyten
rs p
CPT-11 Cmax (ng/ml) 0,087 n.s.*) 0,388 0,037
CPT-11 AUC (g*h/ml) 0,289 n.s. 0,437 0,018
CPT-11 Cl (ml/min) -0,316 n.s. -0,439 n.s.
SN-38 Cmax (ng/ml) -0,075 n.s. 0,320 n.s.
SN-38 AUC (g*h/ml) 0,180 n.s. 0,180 n.s.
SN-38 G Cmax (ng/ml) -0,094 n.s. 0,256 n.s.
SN-38 G AUC (g*h/ml) 0,184 n.s. 0,317 n.s.
*) n.s. = nicht signifikant
Abb. 35: Zusammenhang zwischen der Maximalkonzentration von CPT-11 und der
prozentualen Abnahme der Leukozyten (Streudiagramme)
rs=0,3
88
p =0,037
5. Ergebnisse
62
Abb. 36: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und der prozentualen
Abnahme der Leukozyten (Streudiagramme)
Abb. 37: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und
Thrombozytopenie (Boxplots)
rs=0,437 p=0,018
p=0,041
5. Ergebnisse
63
Abb. 38: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und Thrombozytopenie (Boxplots)
p=0,047
6. Diskussion und Schlussfolgerungen
64
6. Diskussion und Schlussfolgerungen
Irinotecan ist ein halbsynthetisches, wasserlösliches Camptothecin-Derivat und
gehört zu den Topoisomerase-I-Hemmern. Es wird in Kombination mit 5-FU und
Folinsäure zur primären Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms
eingesetzt. In dieser Arbeit wurden die Zusammenhänge zwischen
pharmakokinetischen Parametern und hämatologischen sowie nichthämatologischen
Nebenwirkungen unter Chemotherapie mit chronomodulierter Infusion von Irinotecan
in Kombination mit 5-FU und Folinsäure bei Patienten mit kolorektalem Karzinom
untersucht. Irinotecan wurde mit einer Dosis von 350 mg/m2 über sechs Stunden von
zwei bis acht Uhr infundiert.
Die Kombination von Irinotecan mit 5-FU und Folinsäure (FOLFIRI-Protokoll) erzielt
bei der First-Line-Therapie von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom
im Vergleich zur Therapie mit 5-FU und Folinsäure allein eine bessere Ansprech-
und Überlebensrate und eine Verlängerung der Progressionszeit. Dies konnte in zwei
groß angelegten multizentrischen randomisierten Phase-III-Studien nachgewiesen
werden (Saltz et al. 1999, Douillard et al. 2000).
Die hauptsächlichen dosislimitierenden Nebenwirkungen der Behandlung mit
Irinotecan sind, abhängig vom Chemotherapieschema, Diarrhoe und Neutropenie.
Außerdem können unter anderem Übelkeit, Erbrechen, cholinerges Syndrom und
Schwäche auftreten (Blaschek et al. 2007).
Nebenwirkungen, die mit der Chemotherapie mit 5-FU in Kombination mit Folinsäure
verbunden sind, sind Diarrhoe, Übelkeit, Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantares
Erythrodysästhesie-Syndrom), Mukositis und Myelosuppression (Douillard et al.
2000). Irinotecan und 5-FU in Kombination mit Folinsäure haben folglich ein
ähnliches Nebenwirkungsprofil und verstärken sich gegenseitig nicht nur in ihrer
Wirkung, sondern auch in ihren Nebenwirkungen.
Ziel einer erfolgreichen Chemotherapie ist es, einen maximalen Therapieerfolg bei
minimalem Auftreten von Nebenwirkungen wie Gewichtsverlust, Myelosuppression
und Diarrhoe zu erreichen. Durch eine Chronotherapie kann der Therapieerfolg
optimiert werden. Die antineoplastische Wirkung kann gesteigert und die
Nebenwirkungen können verringert werden.
6. Diskussion und Schlussfolgerungen
65
Zur chronomodulierten Chemotherapie mit Irinotecan, 5-FU und Folinsäure liegen
hinsichtlich der Pharmakokinetik und der Zusammenhänge zwischen
pharmakokinetischen Parametern und Pharmakodynamik noch keine Studien am
Menschen vor. Deshalb wurden diese Beziehungen in dieser Arbeit konkreter
analysiert.
Ohdo et al. (1997) berichteten, dass die Konzentrationen von CPT-11 und SN-38 im
Blut von Mäusen tageszeitabhängig sind. Es wurden auch unterschiedliche
Konzentrationen der Topoisomerase I in Abhängigkeit von der Tageszeit festgestellt.
Die zirkadiane Rhythmik der Nebenwirkungen von Irinotecan ist auf das
Ansprechverhalten des Organismus gegenüber den Substanzen und die
Pharmakokinetik zurückzuführen, welche beide tageszeitabhängig sind. Auch Filipski
et al. (1997) untersuchten die zirkadiane Rhythmik von Irinotecan an Mäusen und
empfahlen auf Grundlage ihrer Ergebnisse die Gabe von Irinotecan in der zweiten
Nachthälfte, um die Verträglichkeit von CPT-11 zu verbessern.
Garufi et al. (2006) verglichen Standard- und chronomodulierte Applikation von
CPT-11 (Dosis 180 mg/m2) mit 5-FU und Folinsäure und kamen zu dem Ergebnis,
dass bei Patienten, welche eine chronomodulierte Infusion erhielten, die
Ansprechrate, das progressionsfreie Überleben und die mediane Überlebenszeit
höher waren als bei Patienten, die die Standardtherapie erhielten. Die
chronomodulierte Infusion von Irinotecan und 5-FU in Kombination mit Folinsäure
erfolgte wie in dieser Untersuchung auch von zwei bis acht Uhr. Hinsichtlich der
Toxizitäten waren Übelkeit und Erbrechen im Standardschema und Mukositis im
chronomodulierten Schema häufiger vertreten. Diarrhoe war die häufigste
Nebenwirkung in beiden Vergleichsschemata.
Auch in dieser Arbeit war die Diarrhoe neben der Beeinträchtigung des
Allgemeinbefindens die häufigste Nebenwirkung. Die Patienten erhielten
bedarfsweise Loperamid, da die Inzidenz schwerer Diarrhoe durch die Gabe von
Loperamid bei den Frühzeichen einer Diarrhoe reduziert wird (Rothenberg et al.,
wöchentliche Gabe von CPT-11 als Infusion über vier Wochen mit Pause von zwei
Wochen, 125 bis 150 mg/m2, 48 Patienten, 1996). Die Dosis betrug initial 4 mg und
bei jedem weiteren ungeformten Stuhl 2 mg Loperamid. Außerdem wurden vor
Beginn der Infusion mit Irinotecan 0,5 mg Atropin subkutan zur Prophylaxe der
6. Diskussion und Schlussfolgerungen
66
Akutdiarrhoe im Rahmen des cholinergen Syndroms gegeben. Unter dieser
Begleitmedikation hatten im vorliegenden Patientenkollektiv nur fünf Patienten eine
Diarrhoe vom Toxizitätsgrad 3, bei allen anderen Patienten war diese weniger
ausgeprägt.
Zu berücksichtigen ist, dass sich die Chemotherapieschemata der im Folgenden
aufgeführten Vergleichsstudien sowohl untereinander als auch zum Regime dieser
Untersuchung unterscheiden. Eine Chronotherapie wurde nur in diesem
Patientenkollektiv angewandt. Ein Vergleich erfolgt, wenn möglich, mit
Veröffentlichungen mit dosisäquivalenten Irinotecangaben.
Bei Rowinsky et al. (Gabe von Irinotecan als Infusion über 90 Minuten alle drei
Wochen, 100 bis 345 mg/m2, 38 Patienten, 1994) waren die Diarrhoe und die
Neutropenie neben Übelkeit, Erbrechen, Thrombozytopenie und Gewichtsverlust
auch die häufigsten Toxizitäten, welche vor allem bei Dosen über 240 mg/m2
auftraten. Bei einer Dosis von 345 mg/m2 hatten alle Patienten eine Diarrhoe vom
Toxizitätsgrad 3 bis 4. Es erfolgte keine Gabe von Loperamid. In dieser
Untersuchung hatten bei nahezu gleicher Dosis 79 % der Patienten eine Diarrhoe,
der Ausprägungsgrad der Diarrhoe war aber wesentlich geringer.
Abigerges et al. (1995) beschrieben in ihrer Studie mit 64 Patienten bei einer Gabe
von Irinotecan als Infusion über 30 Minuten in einer Dosis von 100 bis 750 mg/m2 alle
drei Wochen die Diarrhoe und die Neutropenie als dosislimitierende Toxizitäten. Bei
350 mg/m2 war die Diarrhoe bei Abigerges et al. (1995) ein signifikantes klinisches
Problem, welches durch die Gabe von Loperamid gut behandelbar war. Der
prozentuale Anteil der Diarrhoe vom Toxizitätsgrad 3 und 4 war bei Abigerges et al.
(1995) mit einem Auftreten bei 29 % der Patienten ab einer Dosis von 350 mg/m2
deutlich höher als in dieser Arbeit (17 % der Patienten).
Übelkeit war in diesem Patientenkollektiv ein häufiges nichthämatologisches
Ereignis, 76 % der Patienten waren von Übelkeit betroffen. Catimel et al. (1995)
berichteten von einem Auftreten der Toxizitätsgrade 3 bis 4 bei 43 % der Patienten
ab einer Dosis von 300 mg/m2. Dies entspricht den Ergebnissen von Rowinsky et al.
(1994) mit einem Vorhandensein dieser Toxizitätsgrade bei 46 % der Patienten ab
einer Dosis von 290 mg/m2. In dieser Untersuchung hatten nur 5 von 29 Patienten
6. Diskussion und Schlussfolgerungen
67
(17 %) eine Übelkeit vom Toxizitätsgrad 3, der Toxizitätsgrad 4 trat nicht auf. Bei
zehn Patienten trat eine Übelkeit vom Toxizitätsgrad 2 auf.
Die Patienten erhielten aufgrund des emetogenen Potentials von Irinotecan und 5-FU
im Rahmen der supportiven Therapie zwei- bis dreimal täglich 4 mg Ondansetron
oral zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen. Das Auftreten von frühzeitigem,
verzögerten oder antizipatorischen Erbrechens sollte reduziert werden. Dies trug zur
Verbesserung der Lebensqualität der Patienten und zur Vermeidung von mit
Erbrechen verbundener Dehydratation und Elektrolytverschiebungen bei. Die
Chronotherapie und die prophylaktische Gabe des 5-HT3-Rezeptorantagonisten
Ondansetron könnten eine stärkere Ausprägung der Übelkeit verhindert haben.
Die Ereignisse Stimmungsbeeinträchtigung und Muskelschwäche traten bei weniger
als der Hälfte der Patienten auf und waren überwiegend von geringer Toxizität.
Infekte traten nur bei fünf, Fieber bei drei Patienten auf. Zu diesen Toxizitäten liegen
keine Vergleichsdaten aus anderen Studien vor.
Die Leukopenie war die häufigste hämatologische Toxizität, 45 % der Patienten
waren von dieser Nebenwirkung betroffen. Die Leukopenie erreichte bei fünf
Patienten einen Toxizitätsgrad von 2 bis 3. Bei allen anderen Patienten mit
Leukopenie trat der Toxizitätsgrad 1 auf, sodass auch diese Toxizität insgesamt von
geringfügiger Ausprägung war, was vermutlich auf die Chronotherapie
zurückzuführen ist.
Bei Catimel et al. (46 Patienten, Gabe von Irinotecan als Infusion über 30 Minuten an
drei aufeinander folgenden Tagen alle drei Wochen, Dosis 33 mg/m2/d bis
115 mg/m2/d, 1995) war die Leukopenie die hauptsächliche hämatologische
Nebenwirkung. Bei einer Dosis von 345 mg/m2 war die Leukopenie mit einem
Auftreten der Toxizitätsgrade 3 bis 4 bei 40 % der Patienten stärker ausgeprägt als in
dieser Untersuchung. Bei Dosen von 300 mg/m2 und 345 mg/m2 hatten bei Catimel
et al. (1995) zwei Patienten eine febrile Neutropenie. Bei Abigerges et al. (1995) war
die Leukopenie bei 39 % der Patienten aufgetreten, allerdings war diese von
stärkerer Ausprägung als in dieser Arbeit. 60 % der Patienten hatten eine
Leukopenie vom Toxizitätsgrad 3 bis 4.
6. Diskussion und Schlussfolgerungen
68
Die Anämie und die Thrombozytopenie traten in dieser Untersuchung nur in den
Toxizitätsgraden 0 bis 2 auf. Bei Catimel et al. (1995) trat die Thrombozytopenie bei
zwei von elf Patienten bei einer Dosis von 300 mg/m2 auf, davon einmal vom
Toxizitätsgrad 1 bis 2 und einmal vom Toxizitätsgrad 3 bis 4. Gleiches gilt für zwei
von zehn Patienten, welche eine Dosis von 345 mg/m2 erhielten. In diesem
Patientenkollektiv war die Thrombozytopenie mit einem Auftreten bei 24 % der
Patienten geringfügig häufiger, aber deutlich weniger ausgeprägt als bei
Catimel et al.
Die Anämie trat bei Catimel et al. insgesamt bei 78 % der Patienten auf, bei Dosen
von 300 mg/m2 und 345 mg/m2 war sie häufiger und schwerwiegender. In dieser
Untersuchung war die Anämie mit einem Vorhandensein bei 26 von 29 Patienten
ebenfalls sehr häufig, aber nicht schwerwiegend.
Die Intensität sowohl der hämatologischen als auch der nichthämatologischen
Nebenwirkungen, welche während der Chemotherapie auftraten, war im Vergleich zu
anderen Studien gering. Der Anteil der Toxizitätsgrade 0 bis 1 betrug bei der
hämatologischen Toxizität 77 % und bei der nichthämatologischen Toxizität 75 %.
Der WHO-Grad 4 wurde insgesamt nur bei fünf Patienten mit einer Beeinträchtigung
des Allgemeinbefindens und bei einem Patienten mit Mukositis registriert. Eine
Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch aufgrund der eingetretenen
Nebenwirkungen war in dieser Untersuchung nicht notwendig. Die gute
Verträglichkeit der Chemotherapie ist vermutlich auf die Chronotherapie und die
Begleitmedikation zurückzuführen. Dies bestätigt die Ergebnisse von Filipski et al.
(1997). Diese berichteten von einer milden Ausprägung der Toxizitäten nach
chronomodulierter Gabe von Irinotecan von zwei bis acht Uhr.
Die aufgetretenen Toxizitäten können sich gegenseitig beeinflussen. Eine
Verschlechterung des Allgemeinbefindens oder eine Beeinträchtigung der Stimmung
können durch andere Toxizitäten, beispielsweise die gastrointestinale Toxizität,
verursacht oder beeinflusst werden. Eine Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens
und der Stimmung können auch Folge der Grunderkrankung sein, welche bei allen
Patienten fortgeschritten war.
6. Diskussion und Schlussfolgerungen
69
Eine mögliche Beeinflussung der Beeinträchtigung der Stimmung durch andere
Toxizitäten, bei denen ebenfalls eine Korrelation mit der systemischen Exposition
bestand, beispielsweise die Diarrhoe, muss berücksichtigt werden.
Treten die beiden häufigsten Toxizitäten der Irinotecan-Therapie, Diarrhoe und
Leukopenie, gemeinsam auf, sind die betroffenen Patienten besonders gefährdet, an
einer Infektion zu erkranken. Infektion und Fieber können also auch Folge der
eingetretenen Nebenwirkungen sein. Ebenso könnte es sich um saisonale Infekte
handeln, die in keinem Zusammenhang zur Chemotherapie stehen.
Von den fünf Patienten mit Infekten hatten vier Patienten eine Diarrhoe und drei
Patienten Fieber. Von diesen drei Patienten hatte einer eine Diarrhoe vom
Toxizitätsgrad 2 und zwei eine Diarrhoe vom Toxizitätsgrad 3. Von den beiden
letztgenannten Patienten hatte ein Patient eine Leukopenie vom Toxizitätsgrad 3. Bei
diesem Patienten kann von einem Vorhandensein einer febrilen Neutropenie
ausgegangen werden. Es kam während der Chemotherapie zu einem Abfall der
Leukozyten um 83 %.
Es folgt die Diskussion der in diesem Patientenkollektiv abgeleiteten
pharmakokinetischen Parameter. Die Pharmakokinetik der vorliegenden
Untersuchung stimmt mit der vorher veröffentlichter Studien, bei gleicher Dosierung
von Irinotecan, überein (Rowinsky et al. 1994, Abigerges et al. 1995, Catimel et al.
1995, Chabot 1997). Lediglich bei Abigerges et al. fiel eine deutlich höhere
Maximalkonzentration von CPT-11 auf.
Die interindividuelle Variabilität der AUC von SN-38 G und der Clearance von
CPT-11, SN-38 und SN-38 G war ausgeprägt. Die Variation der anderen
pharmakokinetischen Parameter war moderat.
Gupta et al. (wöchentliche Gabe von CPT-11 als Infusion, 100 bis 175 mg/m2, 21
Patienten, 1994 und Gabe von CPT-11 als Infusion, 145 mg/m2, 90 Minuten, 40
Patienten, 1997) berichteten von einer starken interindividuellen Variabilität der AUC
von SN-38 G in Abhängigkeit von der Dosis (59 % bis 104 % bei Dosen von 100 mg
bis 175 mg), Negoro et al. (wöchentliche Infusion von CPT-11, 50 bis 150 mg/m2, 17
Patienten, 1991) von einer großen Variabilität der AUC von SN-38. Rowinsky et al.
(1994) beschrieben große interindividuelle Unterschiede der Maximalkonzentration
von CPT-11. Auch Sasaki et al. (CPT-11 als Infusion über 90 Minuten, 100 mg/m2,
wöchentlich für vier Wochen, 36 Patienten, 1995) berichteten von einer großen
6. Diskussion und Schlussfolgerungen
70
Variabilität der pharmakokinetischen Parameter zwischen den Patienten. Demnach
scheint es große interindividuelle Unterschiede in der Metabolisierung oder
Ausscheidung dieser Substanzen zu geben.
Irinotecan wird zu seinem aktiven Metaboliten SN-38 umgewandelt, anschließend
erfolgt eine Glukuronidierung zu SN-38 G. Diese Umwandlung zum
SN-38-Glukuronid erfolgt sehr schnell. Die AUC von SN-38 G betrug das 3,2- Fache
der AUC von SN-38. Beides spricht für eine schnelle Glukuronidierung.
Das Verteilungsvolumen von CPT-11 lag bei 560 l, was eine starke Verteilung in die
peripheren Gewebe und Organe bedeutet. Das Gleiche gilt für die Substanzen
SN-38 und SN-38 G, welche mit 70529 l und 20500 l noch höhere
Verteilungsvolumina aufwiesen als CPT-11.
Die Bildung von SN-38 aus CPT-11 ist über einen großen Dosisbereich
(33 bis 750 mg/m2) linear (Chabot 1997).
Die Anzahl der Chemotherapiekurse beeinflusst die Pharmakokinetik von Irinotecan
und SN-38 nicht (Chabot 1997, CPT-11- Gabe als Infusion, Zusammenfassung
verschiedener Schemata, 25 bis 750 mg/m2).
Nach der Diskussion der pharmakokinetischen Parameter dieser Untersuchung
werden im Folgenden die Ergebnisse der pharmakokinetisch-pharmakodynamischen
Beziehungen dieser Arbeit, wenn möglich, mit den Ergebnissen von
Veröffentlichungen verglichen, in denen eine äquivalente Dosis von Irinotecan
verabreicht wurde. Aufgrund der begrenzten Anzahl an veröffentlichten Daten erfolgt
der Vergleich teilweise auch mit Studien, in denen sich die CPT-11-Dosis von der in
der vorliegenden Untersuchung unterschied.
Über die Zusammenhänge zwischen gastrointestinalen Nebenwirkungen und der
Pharmakokinetik sind sehr heterogene Ergebnisse veröffentlicht worden.
Diese kommen möglicherweise durch verschieden zusammengesetzte
Patientenkollektive mit unterschiedlich großen Patientenzahlen sowie verschiedene
Chemotherapieschemata mit unterschiedlichen Dosen von Irinotecan zustande.
In einigen Veröffentlichungen wurde berichtet, dass die pharmakokinetischen
Parameter und die gastrointestinalen Nebenwirkungen in keinem Zusammenhang
stehen (Negoro et al. 1991, Rowinsky et al. 1994), ohne dass sich die Dosis von
Irinotecan gegenüber anderen Studien, in denen diese Zusammenhänge bestanden,
unterschied. Canal et al. (1996) berichteten von einer Diarrhoe bei 40 von 47
6. Diskussion und Schlussfolgerungen
71
Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom, welche Irinotecan als Infusion
über 30 Minuten alle 21 Tage bei einer Dosis von 350 mg/m2 erhielten. Es wurde nur
ein schwacher Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Diarrhoe gefunden.
Canal et al. (1996) vermuteten diesen in der geringen Anzahl von Patienten, welche
eine schwere Diarrhoe hatten.
In den Studien von Masuda et al. (wöchentliche Gabe von CPT-11, 80 mg/m2 als
Infusion, 20 Patienten, 1994) und Kudoh et al. (wöchentliche Gabe von CPT-11 über
drei Wochen, 80 bis 90 mg/m2 als Infusion, 23 Patienten, 1995) wird ein
Zusammenhang zwischen der Intensität der Diarrhoe mit der Maximalkonzentration
von SN-38 beschrieben.
In vielen Veröffentlichungen findet sich ein Zusammenhang zwischen Diarrhoe und
der AUC von CPT-11 (de Forni et al. 1994, Abigerges et al. 1995, Catimel et al.
1995, Chabot 1997) oder SN-38 (de Forni et al. 1994, Abigerges et al. 1995, Kudoh
et al. 1995, Rothenberg et al. 1996, Chabot 1997).
Diarrhoe stand dabei mit einer höheren systemischen Exposition, das heißt mit
höheren Werten der AUC von CPT-11 oder SN-38, in Zusammenhang.
Dieser Zusammenhang scheint unabhängig von der Dosis und vom
Chemotherapieschema zu bestehen. Bei de Forni et al. (wöchentliche Gabe von
CPT-11 als Infusion über 30 bis 90 Minuten, 50 bis 145 mg/m2, 59 Patienten, 1994),
Kudoh et al. (1995) und Rothenberg et al. (1996) stimmen die Dosen von CPT-11
nicht mit der in dieser Untersuchung verabreichten Dosis überein.
Auch in dieser Arbeit war die AUC von SN-38 bei Patienten mit Diarrhoe im Mittel
mehr als doppelt so hoch wie die AUC von Patienten ohne Diarrhoe. Eine Diarrhoe
vom Toxizitätsgrad 3 trat nur bei fünf Patienten auf, bei allen anderen Patienten war
die Diarrhoe weniger ausgeprägt. Es war eine signifikante Korrelation mit der AUC
von SN-38 nachweisbar. Ein Zusammenhang von Diarrhoe und der AUC von
CPT-11 konnte in dieser Arbeit nicht aufgezeigt werden.
Gupta et al. (1994, 1997) konnten keinen Zusammenhang zwischen der AUC von
CPT-11 oder SN-38 und der Pharmakodynamik erkennen, berichteten jedoch von
einem höheren biliären Index bei Patienten mit schwerer Diarrhoe, was hier nicht
aufgezeigt werden konnte. Allerdings trat bei Gupta et al. (1994) bei neun von 21
Patienten Diarrhoe vom Toxizitätsgrad 3 bis 4 auf und in dieser Untersuchung bei
lediglich fünf von 29 Patienten (nur Schweregrad 3). Ein höherer biliärer Index
6. Diskussion und Schlussfolgerungen
72
aufgrund höherer biliärer Konzentrationen von SN-38 ist laut Gupta et al. (1994)
möglicherweise Folge geringer Glukuronidierung. Patienten mit niedrigen
Glukuronidierungsraten hatten bei stärkerer Akkumulation von toxischem SN-38
mehr schwerwiegende Diarrhoen als Patienten mit niedrigem biliären Index.
Es gab in dieser Arbeit keine signifikante Beziehung zwischen dem Auftreten von
Erbrechen und der Pharmakokinetik. Die geringe Ausprägung von Erbrechen ist
vermutlich auf den Einsatz von Antiemetika zurückzuführen. In anderen
Veröffentlichungen (de Forni et al. 1994, Catimel et al. 1995) war ebenfalls keine
Korrelation zwischen Erbrechen und Pharmakokinetik zu finden, in diesen wurden
prophylaktisch MCP und Serotoninantagonisten verabreicht. Bei Abigerges et al.
(1995) war trotz der Gabe von Antiemetika ein Zusammenhang zwischen der AUC
von CPT-11 und SN-38 und Erbrechen zu erkennen. Die Gabe von Alizaprid (50 mg
je Ampulle intravenös) in Kombination mit Dexamethason erfolgte bei Abigerges
et al. (1995) während des zweiten Chemotherapiezyklus in Abhängigkeit des
Ausprägungsgrades von Übelkeit und Erbrechen im ersten Zyklus. War die
Medikation nicht ausreichend, wurde Ondansetron intravenös (8 mg je Ampulle)
verabreicht.
In der vorliegenden Arbeit korrelierte die Übelkeit mit höheren Werten der
Maximalkonzentration, der AUC und niedrigeren Werten der Clearance von CPT-11,
außerdem mit höheren Werten der AUC von SN-38. Von Zusammenhängen der
systemischen Exposition von CPT-11 und SN-38 mit Übelkeit berichteten auch
Abigerges et al. (1995). Bei Pitot et al. (Gabe von CPT-11 alle drei Wochen als
Infusion über 90 Minuten, 240 bis 340 mg/m2, 34 Patienten, 2000) findet sich eine
Korrelation zwischen Übelkeit und der AUC von SN-38 und SN-38 G. In anderen
Veröffentlichungen wurde kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Übelkeit
und den pharmakokinetischen Parametern gefunden (de Forni et al. 1994, Rowinsky
et al. 1994, Abigerges et al. 1995, Catimel et al. 1995, Rothenberg et al. 1996).
Des Weiteren bestand ein Zusammenhang zwischen der AUC und der Clearance
von CPT-11 und Mukositis. Die AUC-Werte waren bei Vorhandensein einer Mukositis
höher, die Clearance-Werte niedriger. Außerdem wurde eine Korrelation zwischen
der Beeinträchtigung der Stimmung und niedrigeren Werten der Clearance von
6. Diskussion und Schlussfolgerungen
73
CPT-11 sowie höheren Werten der AUC von SN-38 beobachtet. Muskelschwäche
korrelierte mit höherer AUC von CPT-11 und SN-38 und niedrigerer Clearance von
CPT-11.
Das Auftreten von Infekten stand in Zusammenhang mit einer höheren
Maximalkonzentration von SN-38 G. Zu diesen Toxizitäten ließen sich auch
hinsichtlich pharmakokinetisch-pharmakodynamischer Beziehungen keine
Vergleichsdaten in der Literatur finden.
Die Gesamttoxizität, welche die Summe der einzelnen Toxizitätsgrade ist, wies eine
signifikante Korrelation zur AUC von CPT-11 und SN-38 und der
Maximalkonzentration von SN-38 auf. Demnach können durch Kenntnis der Höhe
der systemischen Exposition eventuell auch Aussagen über die Summe der
auftretenden Toxizitäten getroffen werden. In dieser Untersuchung hatten Patienten
mit einer hohen Gesamttoxizität eine große AUC von CPT-11 und SN-38 und eine
niedrige Clearance von CPT-11.
In vielen Studien wurden die Zusammenhänge zwischen Hämatotoxizität und
Pharmakokinetik untersucht. So fanden sich in den meisten Studien Korrelationen
der AUC von CPT-11 mit der prozentualen Abnahme der Leukozyten (de Forni et al.
1994, Abigerges et al. 1995, Chabot 1997). Außerdem waren oft Zusammenhänge
der AUC von SN-38 mit der prozentualen Abnahme der Leukozyten vorhanden
(de Forni et al. 1994, Rowinsky et al. 1994, Abigerges et al. 1995, Canal et al. 1996,
Chabot 1997). In anderen Studien ergab sich keine signifikante Beziehung zwischen
Hämatotoxizität und Pharmakokinetik (Catimel et al. 1995, Rothenberg et al. 1996).
Auch in diesem Patientenkollektiv stand die prozentuale Abnahme der Leukozyten
signifikant in Beziehung zur AUC und außerdem zur Maximalkonzentration von
CPT-11.
Bei der prozentualen Abnahme der Leukozyten und der Mukositis bestehen
Korrelationen mit der AUC von CPT-11, aber nicht mit der AUC des zytotoxischeren
SN-38. Das ist möglicherweise im kleinen, inhomogenen Patientenkollektiv
begründet. Außerdem korrelierte in dieser Arbeit der Ausprägungsgrad der
Thrombozytopenie signifikant mit niedrigeren Clearance-Werten und einer höheren
6. Diskussion und Schlussfolgerungen
74
AUC von CPT-11. Pitot et al. (2000) berichteten von einer Korrelation zwischen der
AUC von SN-38 G und dem Grad der Thrombozytopenie.
Die Beziehungen zwischen Pharmakokinetik und Toxizitäten sind vielschichtig. Die
genauen Faktoren, welche die Aufnahme, Verteilung, Metabolismus und Elimination
von CPT-11 beeinflussen, sind noch nicht vollständig geklärt.
Zu den physiologischen Kriterien, welche Einfluss auf die Daten nehmen können,
zählen beispielsweise Alter, Geschlecht, Körpergewicht, -größe und -oberfläche,
Volumen und Durchblutung der Organe.
Verschiedene Umweltfaktoren, die hier nicht erfasst wurden, können die Daten
ebenfalls beeinflussen. Dazu zählen Rauchen, Alkoholkonsum, Medikamente, die
dauerhaft oder während der Chemotherapie eingenommen werden und Änderungen
der Ernährungsgewohnheiten, welche wiederum auch durch die maligne
Grunderkrankung oder Chemotherapie bedingt sein können.
Die während dieser Chemotherapie aufgetretenen Toxizitäten, insbesondere
Diarrhoe, Übelkeit, Mukositis und Myelosuppression, werden nicht allein durch
Irinotecan, sondern auch durch 5-FU verursacht.
Irinotecan wird in der Leber vor allem über das Cytochrom P 4503A4
verstoffwechselt. Die Hemmung des CYP 3A4 durch Medikamente und Lebensmittel
kann zum langsameren Abbau von Irinotecan führen, wodurch die
Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen steigt. Im Gegensatz dazu kann es durch
Induktion des CYP 3A4 zum schnelleren Abbau von Irinotecan kommen. Eine
geringere Wirkung bis zum eventuellen Ausbleiben der gewünschten Wirkung und
weniger Nebenwirkungen sind die Folge. Induktoren und Inhibitoren des CYP 3A4
müssen vor der Chemotherapie abgesetzt oder ersetzt werden.
Des Weiteren können Unterschiede in der Pharmakogenetik Einfluss auf die
Ergebnisse nehmen. Die Umwandlung von CPT-11 zu SN-38 G erfolgt durch
Carboxylesterasen und die UDP-Glucuronosyltransferase 1A1. Eine unterschiedliche
Enzymausstattung der Patienten in Abhängigkeit vom Genotyp führt zu individueller
Metabolisierung der Substanzen. So erklären sich beispielsweise Unterschiede der
Halbwertszeit und der Maximalkonzentration. Auch Mutationen der UGT 1A1 oder
6. Diskussion und Schlussfolgerungen
75
am UGT 1A1-Gen können die Ursache für eine langsame Glukuronidierung sein.
Durch eine Genotypisierung der Patienten könnte eine Dosisanpassung je nach
Enzymausstattung erfolgen, um das Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen
weiter zu verringern.
SN-38 hat eine hohe Plasmaproteinbindung, daher können Unterschiede oder
Veränderungen der Proteinkonzentration oder -bindung zu interindividuellen
Unterschieden in der Pharmakokinetik von SN-38 führen.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen hinsichtlich der Pharmakokinetik in diesem
chronomodulierten Therapieregime keine wesentlichen Unterschiede zu nicht
chronomodulierten Schemata. Die Toxizitäten sind in diesem Schema geringer
ausgeprägt. Die chronomodulierte Gabe in der zweiten Nachthälfte ist in diesem Fall
als verträglicher zu betrachten. Außerdem wurden die Assoziationen zwischen
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik untersucht. Die Ergebnisse lassen die
Vermutung zu, dass über den Plasmaspiegel von Irinotecan und dessen Metaboliten
Vorhersagen über das Auftreten von Nebenwirkungen der Chemotherapie mit
Irinotecan und 5-FU in Kombination mit Folinsäure, vor allem von Übelkeit, Diarrhoe
und Leukopenie, getroffen werden können. Sowohl CPT-11 als auch SN-38 sind für
die nichthämatologische und hämatologische Toxizität verantwortlich.
Die Aussagekraft dieser Arbeit ist aufgrund der geringen Anzahl von Patienten
begrenzt. Sollte sich in weiteren Studien mit größeren Patientenkollektiven
bestätigen, dass die chronomodulierte Irinotecangabe verträglicher ist, könnte das
bisherige FOLFIRI-Protokoll zugunsten chronomodulierter Schemata eingestellt
werden.
Schlussfolgernd lässt sich sagen, dass aufgrund der pharmakokinetisch-
pharmakodynamischen Beziehungen anhand der pharmakokinetischen Daten jene
Patienten erkannt werden könnten, die wegen genetischer Polymorphismen der
Enzymausstattung starke Nebenwirkungen entwickeln könnten. Die Gabe von
Irinotecan kann bei diesen Patienten frühzeitig verringert oder abgebrochen werden,
um das Auftreten von schwerwiegenden Toxizitäten zu vermeiden. Treten weniger
schwerwiegende Nebenwirkungen auf, sind seltener Therapieabbrüche nötig. Die
6. Diskussion und Schlussfolgerungen
76
Lebensqualität der Patienten kann dadurch verbessert werden. Die Untersuchung
der Risikofaktoren für Nebenwirkungen sollte Gegenstand weiterer Studien sein.
Die Nebenwirkungen dieses chronomodulierten Therapieregimes sind im Vergleich
zu den Toxizitäten in nicht chronomodulierten Therapieschemata von geringer
Ausprägung. Sie sind in der Regel reversibel und behandelbar. Aufgrund dieser
Ergebnisse kann die chronomodulierte Chemotherapie von Irinotecan, 5-FU und
Folinsäure in der zweiten Nachthälfte von zwei bis acht Uhr in diesem
Patientenkollektiv als gut verträglich betrachtet werden.
Literatur- und Quellenverzeichnis
77
Literatur- und Quellenverzeichnis
[1] Abigerges D, Chabot GG, Armand JP, Hérait P, Gouyette A, Gandia D. 1995.
Phase I and pharmacologic studies of the camptothecin analog irinotecan
administered every 3 weeks in cancer patients.
Journal of Clinical Oncology, 13(1):210-221.
[2] Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ, Ciacio O, Levi F, Paule B, Ducreux M,
Azoulay D, Bismuth H, Castaing D. 2009. Patients with initially unresectable
colorectal liver metastases: is there a possibility of cure?
Journal of Clinical Oncology, 27:1829-1835.
[3] Berger DP, Engelhardt R, Mertelsmann R, Hrsg. 2006. Das Rote Buch
Hämatologie und Internistische Onkologie. Dritte Auflage. Landsberg/Lech:
Verlagsgruppe Hüthig Jehle Rehm GmbH.
[4] Blaschek W, Ebel S, Hackenthal E, Holzgrabe U, Keller K, Reichling J,
Schulz V, Hrsg. 2007. Hagers Enzyklopädie der Arzneistoffe und Drogen.
Sechste Auflage. Stuttgart. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH.
[5] Canal P, Gay C, Dezeuze A, Douillard JY, Bugat R, Brunet R, Adenis A,
Hérait P, Lokiec F, Mathieu-Boué A. 1996. Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of irinotecan during a phase II clinical trial in colorectal
cancer. Pharmacology and molecular mechanisms group of the European
Organization for research and treatment of cancer.
Journal of Clinical Oncology, 14(10):2688-2695.
[6] Catimel G, Chabot GG, Guastalla JP, Dumortier A, Cote C, Engel C, Gouyette
A, Mathieu-Boué A, Mahjoubi M, Clavel M. 1995. Phase I and
pharmamacokinetic study of irinotecan (CPT-11) administered daily for three
consecutive days every three weeks in patients with advanced solid tumors.
Annals of Oncology, 6(2):133-140.
Literatur- und Quellenverzeichnis
78
[7] Chabot GG. 1997. Clinical pharmacokinetics of irinotecan.
Clinical Pharmacokinetics, 33(4):245-259.
[8] Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, Navarro M, James RD, Karasek P,
Jandik P, Iveson T, Carmichael J, Alaki M, Gruia G, Awad L, Rougier P. 2000.
Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-
line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomized trial.
Lancet, 355(9209):1041-1047.
[9] Drengler RL, Kuhn JG, Schaaf LJ, Rodriguez GI, Villalona-Calero MA,
Hammond LA, Stephenson JA, Hodges S, Kraynak MA, Staton BA, Elfring GL,
Locker PK, Miller LL, Von Hoff DD, Rothenberg ML. 1999.
Phase I and pharmacokinetic trial of oral irinotecan administered daily for 5 days
every 3 weeks in patients with solid tumors.
Journal of Clinical Oncology, 17(2):685-696.
[10] Eisoldt, Hrsg. 2006. Fallbuch Chirurgie. Zweite Auflage. Stuttgart, New York:
Georg Thieme Verlag.
[11] Engelhardt M, Henß H, Berger DP, Mertelsmann R, Hrsg. 2010. Das Blaue
Buch Chemotherapie-Manual Hämatologie und Internistische Onkologie. Dritte
Auflage. Heidelberg: Springer Medizin Verlag.
[12] de Forni M, Bugat R, Chabot GG, Culine S, Extra JM, Gouyette A, Madelaine I,
Marty ME, Mathieu-Boué A. 1994. Phase I and pharmacokinetic study of the
camptothecin derivative irinotecan, administered on a weekly schedule in
cancer patients. Cancer Research, 54(16):4347-4354.
[13] Filipski E, Lévi F, Vadrot N, Li XM, Mormont C, Lemaigre G, Mahjoubi M. 1997.
Circadian changes in irinotecan toxicity in mice [Abstract].
Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38(305):2048.
Literatur- und Quellenverzeichnis
79
[14] Garufi C, Vanni B, Ascheiter AM, Zappata AR, Bria E, Nisticò C, Sperduti I,
Cognetti F, Terzoli E. 2006. Randomised phase II study of standard versus
chronomodulated CPT-11 plus chronomodulated 5-fluorouracil and folinic acid
in advanced colorectal cancer patients.
European Journal of Cancer, 42(5):608-616.
[15] de Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, Cassidy J, Boni C,
Cortes- Funes H, Cervantes A, Freyer G, Papamichael D, Le Bail N, Louvet C,
Hendler D, de Brand F, Wilson C, Morvan F, Bonetti A. 2000. Leukovorin and
fluorouracil with or without oxaliplatin as first line treatment in advanced
colorectal cancer. Journal of Clinical Oncology, 18 (16):2938-2947.
[16] Grivicich I, Mans DR, Peters GJ, Schwartsmann G. 2001. Irinotecan and
oxaliplatin: an overview of the novel chemotherapeutic options for the treatment
of advanced colorectal cancer.
Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 34: 1087-1103.
[17] Gupta E, Lestingi TM, Mick R, Ramirez J, Vokes EE, Ratain MJ. 1994.
Metabolic fate of irinotecan in humans: correlation of glucuronidation with
diarrhea. Cancer Research, 54(14):3723-3725.
[18] Gupta E, Mick R, Ramirez J, Wang X, Lestingi TM, Vokes EE, Ratain M. 1997.
Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of the topoisomerase
inhibitor irinotecan in cancer patients.
Journal of Clinical Oncology, 15(4):1502-1510.
[19] Hellmich, Hrsg. 2007. Fallbuch Innere Medizin. Dritte Auflage. Stuttgart, New
York: Georg Thieme Verlag.
[20] Henne- Bruns D, Dürig M, Kremer B, Hrsg. 2003. Duale Reihe Chirurgie. Zweite
Auflage. Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag.
Literatur- und Quellenverzeichnis
80
[21] Herben VM, Schellens JH, Swart M, Gruia G, Vernillet L, Beijnen JH, ten Bokkel
Huinink WW. 1999. Phase I and pharmacokinetic study of irinotecan
administered as a low-dose, continuous intravenous infusion over 14 days in
patients with malignant solid tumors.
Journal of Clinical Oncology, 17(6):1897-1905.
[22] Hotta K, Ueoka H, Kiura K, Tabata M, Kuyama S, Satoh K, Kozuki T,
Hisamoto A, Hosokawa S, Fujiwara K, Tanimoto M. 2004. A phase I study and
pharmacokinetics of irinotecan (CPT-11) and paclitaxel in patients with
advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 45(1):77-84.
[23] Jehle EC. 2010. Chirurgische Therapie des Kolon- und Rektumkarzinoms. Gute
Prognose durch verbesserte therapeutische Qualität. klinikarzt, 39(10):442-448.
[24] de Jonge MJ, Sparreboom A et al. 2000. Phase I study of 3-week schedule of
irinotecan combined with cisplatin in patients with advanced solid tumors.
Journal of Clinical Oncology, 18(1):187-194.
[25] de Jonge MJ, Verweij J, de Bruijn P, Brouwer E, Mathijssen RH, van Alphen RJ,
de Boer-Dennert MM ; Vernillet L, Jacques C, Sparreboom A. 2000.
Pharmacokinetic, metabolic, and pharmacodynamic profiles in a dose-
escalating study of irinotecan and cisplatin.
Journal of Clinical Oncology, 18(1):195-203.
[26] Köhne CH, van Cutsem E, Wils J, Bokemeyer C, El-Serafi M, Lutz MP, Lorenz
M, Reichardt P, Rückle-Lanz H, Frickhofen N, Fuchs R, Mergenthaler HG,
Langenbuch T, Vanhoefer U, Rougier P, Voigtmann R, Müller L, Genicot B,
Anak Ö, Nordlinger B. 2005. Phase III study of weekly high-dose infusional
fluorouracil plus folinic acid with or without irinotecan in patients with metastatic
colorectal cancer: European Organisation or Research and Treatment of Cancer
Gastrointestinal Group Study 40986.
Journal of Clinical Oncology, 23:4856-4865.
Literatur- und Quellenverzeichnis
81
[27] Kudoh S, Fukuoka M, Masuda N, Yoshikawa A, Kusunoki Y, Matsui K,
Negoro S, Takifuji N, Nakagawa K, Hirashima T, Yana T, Takada M. 1995.
Relationship between the pharmacokinetics of irinotecan and diarrhea during
combination chemotherapy with cisplatin.
Japanese Journal of Cancer Research, 86(4):406-413.
[28] Lüllmann H, Mohr K, Hein L, Hrsg. 2004. Taschenatlas Pharmakologie. Fünfte
Auflage. Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag.
[29] Ma MK, Zamboni WC, Radomski KM, Furman WL, Santana VM, Houghton PJ,
Hanna SK, Smith AK, Stewart CF. 2000. Pharmacokinetics of irinotecan and its
metabolites SN-38 and APC in children with recurrent soild tumors after
protracted low-dose irinotecan. Clinical Cancer Research, 6(3):813-819.
[30] Masuda N, Fukuoka M, Kudoh S, Kusunoki Y, Matsui K, Nakagawa K,
Hirashima T, Tamanoi M, Nitta T, Yana T, Negoro S, Takifuji N, Takada M.
1994. Phase I study of irinotecan and cisplatin with granulocyte colony-
stimulating factor support for advanced non-small-cell lung cancer.
Journal of Clinical Oncology, 12(1):90-96.
[31] Mathijssen RH, van Alphen RJ, Verweij J, Loos WJ, Nooter K, Stoter G,
Sparreboom A. 2001. Clinical pharmacokinetics and metabolism of irinotecan
(CPT-11). Clinical Cancer Research, 7(8):2182-2194.
[32] Mathijssen RH, Verweij J, Loos WJ, de Bruijn P, Nooter K, Sparreboom A.
2002. Irinotecan pharmacokinetics-pharmacodymamics: the clinical relevance of
prolonged exposure to SN-38. British Journal of Cancer, 87(2):144-150.
[33] Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Ruth P, Schäfer-Korting M, Hrsg.
2008. Mutschler Arzneimittelwirkungen. Neunte Auflage. Stuttgart:
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH.
Literatur- und Quellenverzeichnis
82
[34] Cancer Therapy Evaluation Program. 2003. Common Terminology Criteria for
Adverse Events. Version 3.0. Bethesda: National Cancer Institute.
http://ctep.cancer.gov/.
[35] Negoro S, Fukuoka M, Masuda N, Takada M, Kusunoki Y, Matsui K, Takifuji N,
Kudoh S, Niitani H, Taguchi T. 1991. Phase I study of weekly intravenous
infusion of CPT-11, a new derivative of camptothecin, in the treatment of
advance non-small cell lung cancer.
Journal of the National Cancer Institute, 83(16):1164-1168.
[36] Ohdo S, Makinosumi T, Ishizaki T, Yukawa E, Higuchi S, Nakano S, Ogawa N.
1997. Cell cycle- dependent chronotoxicity of irinotecan hydrochloride in mice.
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283(3):1383-1388.
[37] Ohe Y, Sasaki Y, Shinkai T, Eguchi K, Tamura T, Kojima A, Kunikane H,
Okamoto H, Karato A, Ohmatsu H, Kanzawa F, Saijo N. 1992. Phase I study
and pharmacokinetics of CPT-11 with 5-day continuous infusion.
Journal of the National Cancer Institute, 84(12):972-974.
[38] Pitot HC, Goldberg RM, Reid JM, Sloan JA, Skaff PA, Erlichman C, Rubin J,
Burch PA, Adjei AA, Alberts SA, Schaaf LJ, Elfring G, Langdon LM. 2000.
Phase I dose-finding and pharmacokinetic trial of irinotecan hydrochloride
(CPT-11) using a once-every-three-week dosing schedule for patients with
advanced solid tumor malignancy.
Clinical Cancer Research, 6(6):2236-2244.
[39] Poujol S, Bressolle F, Duffour J, Astre AG, Ychou M, Pinguet F. 2005.
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of irinotecan and its metabolites from
plasma and saliva data in patients with metastatic digestive cancer receiving
Folfiri regimen. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 58(3):292-305.
[40] Renz-Polster H, Krautzig S, Braun J, Hrsg. 2004. Basislehrbuch Innere Medizin.
Dritte Auflage. München, Jena: Urban & Fischer.
Literatur- und Quellenverzeichnis
83
[41] Robert- Koch- Institut und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister
in Deutschland e.V., Hrsg. 2010. Krebs in Deutschland 2005/2006. Häufigkeiten
und Trends. Siebte Ausgabe. Berlin.
[42] Rothenberg ML, Eckardt JR, Kuhn JG, Burris HA, Nelson J, Hilsenbeck SG,
Rodriguez GI, Thurman AM, Smith LS, Eckhardt SG, Weiss GR, Elfring GL,
Rinaldi DA, Schaaf LJ, Von Hoff DD. 1996. Phase II trial of irinotecan in patients
with progressive or rapidly recurrent colorectal cancer.
Journal of Clinical Oncology, 14(4):1128-1135.
[43] Rowinsky EK, Grochow LB, Ettinger DS, Sartorius SE, Lubejko BG, Chen TL,
Rock MK, Donehower RC. 1994. Phase I and pharmacological study of the
novel topoisomerase I inhibitor 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]-
carbonyl-oxycamptothecin (CPT-11) administered as a ninety-minute infusion
every 3 weeks. Cancer Research, 54(2):427-436.
[44] Saltz LB, Kanowitz J, Kemeny NE, Schaaf L, Spriggs D, Staton BA, Berkery R,
Steger C, Eng M, Dietz A, Locker P, Kelsen DP. 1996. Phase I clinical and
pharmacokinetic study of irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in patients with
advanced soild tumors. Journal of Clinical Oncology, 14(11):2959-2967.
[45] Sasaki Y, Hakusui H, Mizuno S, Morita M, Miya T, Eguchi K, Shinkai T, Tamura
T, Ohe Y, Saijo N. 1995. A pharmacokinetic and pharmakodynamic analysis of
CPT-11 and its active metabolite SN-38.
Japanese Journal of Cancer Research, 86(1):101-110.
[46] Schmiegel W, Pox C, Adler G, Fleig W, Fölsch UR, Frühmorgen P, Graeven U,
Hohenberger W, Holstege A, Junginger T, Kühlbacher T, Porschen R,
Propping P, Riemann JF, Sauer R, Sauerbruch T, Schmoll HJ, Zeitz M,
Selbmann HK. 2010. S3- Leitlinie „Kolorektales Karzinom”. Ergebnisse
evidenzbasierter Konsensuskonferenzen am 6./7. Februar 2004 und am 8./9.
Juni 2007. Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag.
Zeitschrift für Gastroenterologie; 48: 65-136.
Literatur- und Quellenverzeichnis
84
[47] Slatter JG, Schaaf LJ, Sams JP, Feenstra KL, Johnson MG, Bombardt PA,
Cathcart KS, Verburg MT, Pearson LK, Compton LD, Miller LL, Baker DS,
Pesheck CV, Lord RS. 2000. Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of
irinotecan (CPT-11) following i.v. Infusion of [(14)C]CPT-11 in cancer patients.
Drug Metabolism and Disposition, 28(4):423-433.
[48] Vanhoefer U, Harstrick A, Achterrath W, Cao S, Seeber S, Rustum YM. 2001.
Irinotecan in the treatment of colorectal cancer: clinical overview.
Journal of Clinical Oncology, 19(5):1501-1518.
[49] Wittekind C, Meyer HJ. 2010. TNM Klassifikation maligner Tumoren. Siebte
Auflage. Weinheim: Wiley-VCH.
[50] Xie R, Mathijssen RH, Sparreboom A, Verweij J, Karlsson MO. 2002. Clinical
pharmacokinetics of irinotecan and its metabolites: a population analysis.
Journal of Clinical Oncology, 20(15):3293-3301.
[51] Xie R, Mathijssen RH, Sparreboom A, Verweij J, Karlsson MO. 2002. Clinical
pharmacokinetics of irinotecan and its metabolites in relation with diarrhea.
Clinical Pharmacology and Therapeutics, 72(3):265-275.
Anhang
85
Anhang
Tab. 13: TNM-Klassifikation des kolorektalen Karzinoms
(UICC 2002, Henne-Bruns et al. 2003)
T Primärtumor
TX Primärtumor nicht beurteilbar
T0 kein Anhalt für Primärtumor
Tis Carcinoma in situ (intraepithelial oder Infiltration der Lamina propria)
T1 Invasion der Submucosa
T2 Invasion der Muscularis propria
T3 Invasion der Subserosa oder des nicht-peritonealisierten perikolischen/
perirektalen Gewebes
T4 Perforation des viszeralen Peritoneums (T4a) oder Invasion in
angrenzende Organe und andere Segmente des Kolorektums (T4b)
N Lymphknotenbefall
NX regionäre Lymphknoten nicht beurteilbar
N0 Lymphknoten tumorfrei
N1
Metastasen in ein (N1a) bis drei perikolischen/perirektalen
Lymphknoten (N1b) oder Satellitenherde in der Subserosa ohne
regionäre Lymphknoten (N1c)
N2 Metastasen in vier bis sechs (N2a) oder mehr (N2b)
perikolischen/perirektalen Lymphknoten
N3 Metastasen entlang eines benannten Gefäßstamms und/oder apikale
Lymphknotenmetastasen
M Fernmetastasen
MX Fernmetastasierung nicht beurteilbar
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen in einem (M1a) oder mehr als einem Organ oder
Peritoneum (M1b)
Anhang
86
Tab. 14: Stadieneinteilung des kolorektalen Karzinoms nach UICC 2002
(Ergänzung: nach Dukes, Hellmich 2007, Wittekind et al. 2010)
Stadium TNM-System
0 Tis N0 M0
I (A) T1,T2 N0 M0
IIa (B1) T3 N0 M0
IIb (B2) T4a N0 M0
IIc (B2) T4b N0 M0
IIIa (C) T1,T2 N1 M0
IIIa (C) T1 N2a M0
IIIb (C) T3,T4 N1 M0
IIIb (C) T2-T3 N2a M0
IIIb (C) T1-T2 N2b M0
IIIc (C) T4a N2a M0
IIIc (C) T3-T4a N2b M0
IIIc (C) T4b N1-N2 M0
IVa (D) jedes T jedes N M1a
IVa (D) jedes T jedes N M1b
Tab. 15: Grading des kolorektalen Karzinoms (Henne-Bruns et al. 2003)
G Primärtumor
Gx Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden
G1 gut differenziert
G2 mäßiggradig differenziert
G3 schlecht differenziert
G4 undifferenziert
Anhang
87
Tab. 16: LV5FU2+Oxaliplatin-Protokoll (FOLFOX 4, Schmiegel et al. 2010)
Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)
Oxaliplatin 85 mg/m2/d i.v. d 1 (2 h)
Folinsäure 200 mg/m2/d i.v. d 1,2 (2 h)
5-FU 400 mg/m2/d i.v. d 1,2 (Bolus)
5-FU 600 mg/m2/d i.v. d 1,2 (22 h)
Wiederholung nach zwei Wochen (zwölf Zyklen insgesamt)
Tab. 17: Capecitabin-Protokoll (Schmiegel et al. 2010)
Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)
Capecitabin 2 x 1250 mg/m2/d oral d 1-14
Wiederholung nach drei Wochen (acht Zyklen insgesamt)
Tab. 18: De-Gramont-Schema (LV5FU2, Schmiegel et al. 2010)
Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)
Folinsäure 200 mg/m2/d i.v. d 1,2 (2 h)
5-FU 400 mg/m2/d i.v. d 1,2 (Bolus)
5-FU 600 mg/m2/d i.v. d 1, 2 (22 h)
Wiederholung nach zwei Wochen (zwölf Zyklen insgesamt)
Tab. 19: 5-FU/Folinsäure-Schema (Schmiegel et al. 2010)
Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)
Folinsäure 500 mg/m2/d i.v. d 1 (1-2 h)
5-FU 2600 mg/m2/d i.v. d 1 (24 h)
einmal wöchentlich über sechs Wochen, Wiederholung nach
acht Wochen (drei Zyklen insgesamt)
Anhang
88
Tab. 20: Venöse Dauerinfusion (PVI, Schmiegel et al. 2010)
Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)
5-FU 300 mg/m2/d i.v. täglich
über zwölf Wochen
Tab. 21: Mayo-Protokoll (Engelhardt et al. 2010)
Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)
5-FU 425 mg/m2/d i.v. d 1-5 (Bolus)
Folinsäure 20 mg/m2/d i.v. d 1-5
in Woche 1, 4, 8; drei weitere Zyklen alle fünf Wochen (sechs Zyklen insgesamt)
Tab. 22: NSABP-Schema (Schmiegel et al. 2010)
Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)
Folinsäure 500 mg/m2/d i.v. d 1 (2 h)
5-FU 500 mg/m2/d i.v. d 1 (Bolus)
Woche 1-8; Wiederholung nach acht Wochen (vier Zyklen insgesamt)
Tab. 23: 5-FU/Radiatio-Protokoll (Schmiegel et al. 2010)
Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)
5-FU 500 mg/m2/d i.v. d 1–5 (Bolus)
(Woche 1, 6)
Radiatio 45 Gy+5,4 Gy
(kleines Becken) -
d 1-5
(Woche 9 - 15)
Radiatio
5,4 Gy
(Tumorbett/
Lymphknoten)
- d 1-5
(Woche 9-15)
5-FU 500 mg/m2/d i.v. d 1–3
(Woche 9, 13)
5-FU 450 mg/m2/d i.v. d 1–5
(Woche 20, 25)
Anhang
89
Tab. 24: 5-FU/Radiatio-Protokoll (Berger et al. 2006)
Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)
5-FU 1000 mg/m2/d i.v. d 1-5 (Woche 1 und 5)
Radiatio 50 Gy - Woche 1-6
Tab. 25: FOLFIRI-Protokoll (Engelhardt et al. 2010)
Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)
Irinotecan 180 mg/m2/d i.v. d 1 (2 h)
Folinsäure 400 mg/m2/d i.v. d 1 (30 min)
5-FU 400 mg/m2/d i.v. d 1 (Bolus)
5-FU 2400 mg/m2/d i.v. d 1-2
Wiederholung nach zwei Wochen (zwölf Zyklen insgesamt)
Tab. 26: FOLFOX 6-Protokoll (Engelhardt et al. 2010)
Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)
Oxaliplatin 100 mg/m2/d i.v. d 1,15 (2 h)
Folinsäure 400 mg/m2/d i.v. d 1,15 (30 min)
5-FU 400 mg/m2/d i.v. d 1,15 (Bolus)
5-FU 2400 mg/m2/d i.v. d 1-2; 15-16
Wiederholung nach zwei Wochen (zwölf Zyklen insgesamt)
Anhang
90
Tab. 27: Allgemeine Patientendaten
Anzahl
Patienten
Mittelwert*)
Minimum
Maximum
Alter
- <65
- ≥65
19
10
60
-
-
38
-
-
79
-
-
Geschlecht
- männlich
- weiblich
17
12
-
-
-
-
-
-
Körpergröße (cm) 29 170 156 183
Körpergewicht (kg) 29 74 49 93
BMI (kg/m2) 29 26 18 34
Körperoberfläche (m2) 29 1,9 1,5 2,1
*)Median= 61 Jahre
Tab. 28: Spezifische Patientendaten
Tumorstadium (UICC) Ia/Ib II III IV
Anzahl Patienten - - - 29
Metastasenlokalisation Leber Lunge Peritoneum andere
Anzahl Patienten 19 9 6 20
Anzahl Metastasen 1 ≥ 2 ≥ 3 -
Anzahl Patienten 14 7 8 -
Vorherige Chemotherapie
0 1 ≥ 2 -
Anzahl Patienten 10 12 7 -
Anhang
91
Tab. 29: Karnofsky-Index (NCI 2003)
Karnofsky-
Index WHO-Grad Bedeutung
100 0 keine Beschwerden, keine Zeichen der Krankheit
90 0 fähig zu normaler Aktivität, kaum oder geringe Symptome
80 1 normale Aktivität mit Anstrengung möglich, deutliche
Symptome
70 1 Selbstversorgung, normale Aktivität oder Arbeit nicht
möglich
60 2 einige Hilfestellung nötig, selbständig in den meisten
Bereichen
50 2 Hilfe und medizinische Versorgung wird oft in Anspruch
genommen
40 3 behindert, qualifizierte Hilfe benötigt
30 3 schwerbehindert, Hospitalisierung erforderlich
20 4 schwerkrank, intensive medizinische Maßnahmen
erforderlich
10 4 moribund, unaufhaltsamer körperlicher Verfall
0 5 Tod
Anhang
92
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
100 90 80 70 60 50
Karnofsky-Index (%)
An
zah
l P
ati
en
ten
Abb. 39: Karnofsky-Index in % (n=29)
Tab. 30: Allgemeinbefinden: ECOG-Performance-Status (Oken et al. 1982)
Allgemeinbefinden
WHO-Grad Bedeutung
0 normale uneingeschränkte Aktivität wie vor der Erkrankung
1
Einschränkung bei körperlicher Anstrengung, aber gehfähig; leichte
körperliche Arbeit bzw. Arbeit im Sitzen (z.B. leichte Hausarbeit oder
Büroarbeit) möglich
2 gehfähig, Selbstversorgung möglich, aber nicht arbeitsfähig; kann
mehr als 50% der Wachzeit aufstehen
3 nur begrenzte Selbstversorgung möglich; 50% oder mehr der Wachzeit
an Bett oder Stuhl gebunden
4 völlig pflegebedürftig, keinerlei Selbstversorgung möglich; völlig an
Bett oder Stuhl gebunden
5 Tod
Anhang
93
Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 (CTCAE)
Tab. 31: CTCAE Diarrhoe (NCI 2003)
Diarrhoe
WHO-Grad Bedeutung
0 „keine“
1 „gering“, „leicht“, zwei bis drei Stühle am Tag
2 „mäßig“, „deutlich“, vier bis sechs Stühle am Tag oder nächtliche
Stühle oder mäßige Krämpfe
3 „stark“, „ausgeprägt“, sieben bis neun Stühle am Tag oder Inkontinenz
oder schwere Krämpfe
4 „lebensbedrohlich“, ≥ zehn Stühle am Tag oder blutige Diarrhoen
Tab. 32: CTCAE Übelkeit (NCI 2003)
Übelkeit
WHO-Grad Bedeutung
0 keine Übelkeit
1 Appetitverlust, normale Nahrungsaufnahme möglich
2 Nahrungsaufnahme vermindert ohne signifikanten Gewichtsverlust,
Dehydratation oder Malnutrition
3 inadäquate Nahrungsaufnahme, i.v. Flüssigkeitsgabe oder totale
parenterale Ernährung für ≥ 24 Stunden indiziert
4 -
Anhang
94
Tab. 33: CTCAE Erbrechen (NCI 2003)
Erbrechen
WHO-Grad Bedeutung
0 kein Erbrechen
1 einmaliges Erbrechen in 24 Stunden
2 zwei- bis fünfmaliges Erbrechen in 24 Stunden
3 sechs- bis zehnmaliges Erbrechen in 24 Stunden
4 über zehn Episoden in 24 Stunden oder parenterale Ernährung
Tab. 34: CTCAE Mukositis (NCI 2003)
Mukositis
WHO-Grad Bedeutung
0 keine Mukositis
1 geringes Erythem, Beläge oder Schmerz, keine Therapie nötig
2 fleckige, serosanguinöse Mukositis oder Schmerzen ohne
Therapiebedarf
3 konfluent fibrinöse Mukositis, Ulzeration oder Schmerzbehandlung
notwendig
4 Nekrose, tiefe Ulzera oder Hämorrhagien, parenterale Ernährung
Anhang
95
Tab. 35: CTCAE Beeinträchtigung der Stimmung (NCI 2003)
Beeinträchtigung der Stimmung
WHO-Grad Bedeutung
0 keine Beeinträchtigung der Stimmung
1 geringe Angst oder Depression
2 mäßige Angstzustände oder Depression, ATL nicht beeinträchtigt
3 starke Angstzustände oder Depression, ATL beeinträchtigt
4 Selbstmordabsichten, Selbst- oder Fremdgefährdung
Tab. 36: CTCAE Muskelschwäche (NCI 2003)
Muskelschwäche
WHO-Grad Bedeutung
0 keine Muskelschwäche
1 geringe subjektive Schwäche bei körperlicher Betätigung, keine
Funktionseinbußen
2 mäßige objektive Schwäche, ohne signifikante Funktionseinbußen,
ATL nicht beeinträchtigt
3 ausgeprägte objektive Schwäche mit schweren Funktionseinbußen,
ATL beeinträchtigt
4 Paralyse
Anhang
96
Tab. 37: CTCAE Infektion (NCI 2003)
Infektion
WHO-Grad Bedeutung
0 keine Infektion
1 geringe Infektion, nicht therapiebedürftig
2 begrenzte Infektion, orale Antibiotika nötig
3 i.v. Antibiotika/Antimykotika/Virustatika nötig
4 lebensbedrohliche Sepsis
Tab. 38: CTCAE Fieber (NCI 2003)
Fieber
WHO-Grad Bedeutung
0 kein Fieber
1 38,0 - 39,0 °C
2 > 39,0 - 40 °C
3 > 40 °C für < 24 Stunden
4 > 40 °C für ≥ 24 Stunden, Hypotension
Anhang
97
Tab. 39: CTCAE Hämoglobin (NCI 2003)
Hämoglobin
WHO-Grad
0 ≥ 11 g/dl
1 10,9 - 10,0 g/dl
2 9,9 - 8,0 g/dl
3 7,9 - 6,5 g/dl
4 < 6,5 g/dl
Tab. 40: CTCAE Leukozyten (NCI 2003)
Leukozyten
WHO-Grad
0 ≥ 4,0 109/l
1 3,9 - 3,0 109/l
2 2,9 - 2,0 109/l
3 1,9 - 1,0 109/l
4 < 1,0 109/l
Tab. 41: CTCAE Thrombozyten (NCI 2003)
Thrombozyten
WHO-Grad
0 ≥ 100,0 109/l
1 99,9 - 75,0 109/l
2 74,9 - 50,0 109/l
3 49,9 - 25,0 109/l
4 < 25,0 109/l
Anhang
98
Danksagung
An dieser Stelle möchte ich mich bei allen Personen bedanken, die mich bei der
Erstellung dieser Arbeit unterstützt haben.
Mein Dank gilt Frau Dr. Hippius, die mir die Arbeit am Institut für Klinische
Pharmakologie der Friedrich-Schiller-Universität Jena ermöglichte und Frau
Professor Barth, die den Kontakt mit dem Institut herstellte.
Ich möchte Frau PD Dr. Farker und Frau Dr. Merkel vom Institut für Klinische
Pharmakologie für die hervorragende Betreuung dieser Arbeit danken. Ich möchte
mich besonders für die Unterstützung in allen Angelegenheiten, die meine Promotion
betreffen sowie für Ihre Geduld, die schnelle Terminvergabe, die ausführlichen
Hilfestellungen und den fachlichen Rat bedanken.
Ich danke meinem Ehemann Karsten Ehlert und meinen Freunden Konstanze Böhm,
Nadine Schildt und Mathias Kupfer, die mich in den vergangenen Jahren mit Rat und
praktischer Hilfe begleitet haben.
Anhang
99
Ehrenwörtliche Erklärung
Hiermit erkläre ich, dass mir die Promotionsordnung der Medizinischen Fakultät der
Friedrich-Schiller-Universität bekannt ist,
ich die Dissertation selbst angefertigt habe und alle von mir benutzten Hilfsmittel,
persönlichen Mitteilungen und Quellen in meiner Arbeit angegeben sind,
mich folgende Personen bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei
der Herstellung des Manuskripts unterstützt haben: Frau PD Dr. rer. nat. Marion
Hippius, Frau PD Dr. med. habil. Katrin Farker, Frau Dr. rer. nat. Ute Merkel,
die Hilfe eines Promotionsberaters nicht in Anspruch genommen wurde und dass
Dritte weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen von mir für Arbeiten
erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation
stehen,
dass ich die Dissertation noch nicht als Prüfungsarbeit für eine staatliche oder
andere wissenschaftliche Prüfung eingereicht habe und
dass ich die gleiche, in wesentlichen Teilen ähnliche oder eine andere Abhandlung
nicht bei einer anderen Hochschule als Dissertation eingereicht habe.
Friederike Drüe Jena, den 30.11.2011
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