Dr. med. Andreas Birkenfeld | Charité Berlin, Endokrinologie
Innovative Biomarker zur Früherkennung,
Risikobeurteilung & Therapiekontrolle des
Diabetes mellitus im Erwachsenenalter
Diabetes ist weltweit die vierthäufigste Todesursache
Anzahl Diabetes-Kranker weltweit
(in Mio.)
2003
194
2025
(Prognose)
333
National Diabetes Fact Sheet USA, 2011, WHO,
International Diabetes Federation
• ca. 90% der Diabetiker sind Typ 2
Diabetiker
• Typ 2 Diabetes ist (meist) eine Folge
der Adipositas.
• Diabetes ist weltweit die
vierthäufigste Todesursache.
• In 2004 sind 3,4 Mio. Menschen an
den Folgen von Diabetes
gestorben.
• Die Kosten für Diabetes liegen in
Deutschland bei 30 Mrd. EUR p.a.
Es wird geschätzt, dass die
Kosten in 15 Jahren auf 240 Mrd.
EUR p.a. anwachsen werden.
Eckel et al. Lancet 2005
Insulin Resistenz – Typ 2 Diabetes
Pfützner et al. 2005
Insulin Resistenz – Typ 2 Diabetes
Empfehlungen der ADA (American Diabetes Association) von 2010:
• alle erwachsenen Patienten, > 45 Jahre, BMI > 25 kg/m2 (=175 cm, 78 Kg)
• alle erwachsenen Patienten, < 45 Jahre, BMI > 25 kg/m2 + weiterer Risikofaktor
• bei normalen Testergebnissen: Wiederholung alle 3 Jahre
Grosse Zielgruppe (ca. 30 Mio Menschen allein in Deutschland alle 3 Jahre!)
Empfohlene Stoffwechsel - Tests:
HbA1c, Nüchtern-Glukose, 2h oraler Glukosetoleranztest
Evaluation mit klassischen Biomarkern des Typ 2 Diabetes:
• glykierte, stabile Ketoamin-Form des Hämoglobins reflektiert die mittlere
Glukose-Plasmakonzentration der letzten 6-12 Wochen
Klassische Biomarker: HbA1c
Diabetes > 6,5 %
HbA1c (mmol/mol) =
(% HbA1c - 2,15) x 10,929
HbA1c Werte zwischen 5,7% und 6,4% unklar diagnostische Lücke
Am Besten validierter Biomarker in der Therapiebeurteilung und Risikoeinstufung
von Patienten mit Diabetes mellitus (z.B. UKPDS Studie).
Klassische Biomarker: HbA1c
Ansteigendes Risiko für Diabetes-Folgeerkrankungen mit steigendem HbA1c
• wiederholt gemessener Nüchternglukosewert von > 126 mg/dL diagnostisch beweisend
für einen Diabetes mellitus
• ‚impaired fasting glucose„: 100 – 125 mg/ dL
• erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines vollausgeprägten Typ 2 Diabetes und von
mikro- und makrovaskulären Komplikationen genauere Stratifizierung notwendig
HbA1c und Nüchternglukose weisen diagnostische Lücken auf. Neue, innovative
Biomarker könnten hilfreich sein therapeutische Entscheidungen zu fällen.
Klassische Biomarker: Nüchternglukose
„Charakteristikum, welches objektiv quantifiziert werden kann und als ein Indikator
dient für einen normalen biologischen Prozess, einen pathophysiologischen
Prozess oder eine Antwort auf eine therapeutische Intervention.“
(National Institute of Health)
Was genau sind Biomarker?
• Genom: z.B. SNPs, Epigenetische Modifikationen (z.B. Methylierung)
• Transkriptom: mRNA, miRNA
• Proteom: Peptide, Proteine und Glykoproteine z.B. im peripheren Blut
• Metabolite: z.B. Lipide, Aminosäuren, Nukleotide
• Marker subklinischer Erkrankung: z.B. ektope Fetteinlagerung
• Metabolische Endprodukte: z.B. Urin-Proteine und Metabolite
Neue Biomarker : Kategorien
• Insulin Resistenz: Adipokine, z.B. Adiponektin
• Entzündungsparameter: Cytokine, hsCRP, IL6,
• Beta- Zellparameter: Proinsulin, im Erwachsenen-Alter manifeste Autoantikörper
• Neue, innovative Biomarker
Neue Biomarker : Klinische Kategorien
Neue Biomarker : Adipokine
RBP-4
Adipozyt
Neue Biomarker : Adiponektin
Neue Biomarker : Adiponektin
Adiponektin
Li, S. et al. JAMA 2009;302:179-188
Morgendliche Nüchternbestimmung des Adiponektins:
Adiponektin > 10 μg/l: geringeres Risiko
Adiponektin: 7 – 10 μg/l: Graubereich
Adiponektin < 7 μg/l: erhöhtes Risiko
Adiponektin ist ein guter Verlaufsmarker für das metabolische Syndrom, T2D, und KHK!
Ein Anstieg zeigt eine Verbesserung des Risikoprofils an!
Beurteilung : Adiponektin
• Insulin Resistenz: Adipokine, z.B. Adiponektin
• Entzündungsparameter: Cytokine, hsCRP, IL6,
• Beta- Zellparameter: Proinsulin, im Erwachsenen-Alter manifeste Autoantikörper
• Neue, innovative Biomarmer
Neue Biomarker : Klinische Kategorien
Neue Biomarker : Cytokine
Neue Biomarker : Cytokine
C-reaktives Protein als
“read out” einer
inflammatorischen
Reaktion
Neue Biomarker : Cytokine
Tosi F et al. 2009
hs-CrP ist invers mit der Insulinsensitivitaet assoziiert
Neue Biomarker : hs-CrP und Kardiovaskuläres Risiko
Ridker et al. New Engl J Med. 2002
Herder et al. CPT 2011
• Insulin Resistenz: Adipokine, z.B. Adiponektin
• Entzuendungsparameter: hsCRP, IL6, Cytokine
• Beta- Zellparameter: Proinsulin, im Erwachsenen-Alter manifeste Autoantikörper
• Neue, innovative Biomarker
Neue Biomarker : Klinische Kategorien
Klassische Biomarker: Beta-Zellfunktion
Pfützner et al. 2005
• Nüchterninsulin nur unter Vorbehalt analysiert, da kurze biologische Halbwertszeit,
Beziehung auf Glukose-Wert
• C-Peptid: Analyse der Insulinsekretionskapazität der pankreatischen -Zellen.
Anstieg bei Insulinresistenz in Relation zur Glukose zum Differenzieren zwischen Typ 1
und Typ 2 Diabetes
• Proinsulin: Evaluation der Beta-Zellfunktion, nicht routinemäßig, Bei Einschränkung der
Beta-Zellfunktion und Insulinresistenz: > 10 pmol/L (Pfuetzner et al. Diabetes Care 2004)
Klassische und neue Biomarker: Insulin, C-Peptid, Proinsulin
• ‚latent autoimmmune diabetes in adults (LADA)„
• langsam progrediente Form des autoimmun vermittelten Typ 1 Diabetes?
• Auftreten typischerweise weniger akut als bei „klassischem“ Typ 1 Diabetes
• führt schneller zur Insulinabhängigkeit als Typ 2 Diabetes
• Diagnose im Erwachsenenalter
• in UKPDS Studie etwa 10% der Patienten als LADA identifiziert
(Turner R, et al UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1997; 350(9087):1288-1293)
„LADA“ – Diabetes
LADA vs. Typ 2 Diabetes
• schnelleres Voranschreiten der -Zelldysfunktion als bei Typ 2 Diabetikern
• Patienten schneller und zu einem grösseren Anteil Insulin-abhängig
LADA Diagnosekriterien
1) Beginn im Erwachsenenalter
2) Keine initiale Insulinabhängigkeit
3) Vorhandensein spezifischer Autoantikörper
Autoantikörper
• GAD65 (AA gegen das Epitop 65 der Glutamat-Dehydrogenase)
• IAA (Insulin autoantibody)
• IA-2 (Tyrosine-Phosphatase-like insulinoma-antigen-2 autoantibodies)
• ICA (islet-cell autoantibodies)
• ZnT8A (Zinc-transporter 8 autoantibodies)
(Fourlanos S et al. Diabetologia 2005; 48(11):2206-2212; Rolandsson O et al Diabetologia 2010; 53(7):1250-1253)
„LADA“ – Diabetes
Stratifizierung des Diabetes als LADA oder Typ 2 Diabetes mit den oben genannten
Autoantikörpern kann ein Kriterium für den Diabetologen/Primary Care Versorger
darstellen, um eine Entscheidung für oder gegen eine Therapie mit Insulin zu fällen und
festzustellen, welche länger wirksame Form des Insulins angewendet werden sollte.
„LADA“ – Diabetes
• Insulin Resistenz: Adipokine, z.B. Adiponektin
• Entzuendungsparameter: hsCRP, IL6, Cytokine
• Beta- Zellparameter: Proinsulin, im Erwachsenen-Alter manifeste Autoantikörper
• Neue, innovative Biomarker
Neue Biomarker : Klinische Kategorien
SHBG (Sex hormone-binding globulin)
• Haupttransportprotein der steroiden Sexualhormone im Plasma
• Bildung in der Leber
• unabhängiger Prädiktor für die Entwicklung eines Typ 2 Diabetes
• Patienten mit SHBG Werten in der niedrigsten Quartile haben etwa 10fach erhöhtes
Risiko einen Typ 2 Diabetes zu entwickeln im Vergleich zu Patienten in der höchsten
Quartile (Ding EL et al, N Engl J Med 2009; 361(12):1152-1163)
• bei Insulinresistenz erniedrigt (Stefan N et al, N Engl J Med 2009; 361: 2675-2676)
• Eignung zur Therapiekontrolle noch unklar
Innovative Biomarker der Insulinresistenz und des Typ 2 Diabetes
Ding EL et al, N Engl J Med 2009; 361(12):1152-1163
Ding EL et al, N Engl J Med 2009; 361(12):1152-1163
Sagen Plasma Metabolite das Diabetes Risiko Jahre zuvor voraus?
• 2500 Patienten aus der Framingham Offspring
Study: Diabetes freie Patienten
• LC/MS basierte Metaboliten Messung
• Nested Case Control Study:
Folgende Metabolite hochsign. erhöht in T2D:
Leucin
Isoleucin
Valin
Innovative Biomarker der Insulinresistenz und des Typ 2 Diabetes
Verzweigtkettige Aminosäuren
• Leucin, Isoleucin und Valin = starke unabhängige Prädiktoren einer Diabetesentwicklung
innerhalb der nächsten 12 Jahre (Wang TJ et al Nat Med 2011; 17: 448-453)
• Leucin und Isoleucin = unabhängige Prädiktoren einer Insulinresistenz in
prä-diabetischen Patienten (Shaham O et al, Mol Syst Biol 2008; 4: 214)
• Studien unserer Abteilung mit ähnlichen Ergebnissen (in Revision)
Innovative Biomarker der Insulinresistenz und des Typ 2 Diabetes
Wesentliche und weithin genutzte Biomarker zur Diagnose und Therapiekontrolle des
Typ 2 Diabetes sind der HbA1c-Wert und die Nüchternglukose. Beide Werte haben ihre
Grenzen und könnten durch neue und innovative Marker ergänzt werden.
Adipokine, proinflammatorische und prokoagulatorische Biomarker, wie das
Adiponektin, CrP, PAI-1 und Ferritin könnten dabei helfen, die Risiko-Klassifizierung
einzelner Patienten zu verbessern und die Therapie zu optimieren.
Diese Biomarker erlauben eine Abschätzung des Risikos für Folgeerkrankungen des
Typ 2 Diabetes und des Mortalitätsrisikos.
Z U S A M M E N F A S S U N G I
Innovative Biomarker wie SHBG und verzweigtkettige Aminosäuren könnten in dieser
Hinsicht wichtige Partner werden, deren Validierung neue vielversprechende
Möglichkeiten der Stratifizierung einzelner Patientengruppen bieten würde.
Zur Stratifizierung der Diabetesformen in LADA oder Typ 2 Diabetes eignen sich
spezfische Autoantikörper wie z.B. GAD65A und ZnT8A.
Z U S A M M E N F A S S U N G II
Wie hoch ist das Risiko von „Barbie und Ken 2011“?
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Kontakt:
Dr. med. Andreas Birkenfeld
Matter C M Circulation 2007
C-reaktives Protein
Insulin Resistenz
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