Orale Antikoagulation Orale Antikoagulation
Management der TherapieManagement der Therapie
Margot Egger29.09.2011
OAK- TherapieOAK- Therapie
1. Einleitung (Indikationen, Messprinzipien)
2. Dosierung, Management von Über- bzw.
Unterdosierungen von Cumarinen
3. Unterbrechen der OAK bei Eingriffen
4. Patientenselbstmanagement der OAK
5. Neue orale Antikoagulatien
PathophysiologiePathophysiologie
Reagenz: part. Thromboplastin – z.B. KaolinPlättchenfakt. 3 (aPTT)
(Faktor XII) Gewebsthromboplastin (=TF)Faktor XIFaktor IX Reagenz:Faktor VIII Faktor VII ThromboplastinCa 2+ Ca 2+ (Quickwert, INR)
Faktor X Faktor V Reagenz: Ca 2+ Thrombin (TZ)
Prothrombin (II) Thrombin
Fibrinogen (I) Fibrin
Faktor XIII, Ca 2+
1. PhaseFaktor X-Aktivator
2. PhaseFaktor II-Aktivator
3. PhaseFibrinbildung
Modifiziert nach Modifiziert nach Jaenecke J, Jaenecke J, 19961996
Josso-Loop
Orale Antikoagulantien in ÖsterreichOrale Antikoagulantien in Österreich
Handelsname Marcoumar Sintrom____________________________________________________________________________________________________________
Hersteller Roche Novartis
Generischer Name PhenprocoumonAcenocoumarol
mg pro Tablette 3 mg 4 mg
Einsetzen der Wirkung 48-72 h 36-48 hnach Einnahme
Normalisierung der Gerin- 7-14 Tage3-8 Tage
nung nach Therapie-Ende
Plasma Halbwertszeit 160 h 8 h____________________________________________________________________________________________________________
Kontrolle INR/Quick INR/Quick
OAK TherapieOAK Therapie
Sekundärprophylaxe nach venösen Thromboembolien
Primärprophylaxe zur Prävention von cerebralen Embolien bei Patienten mit künstlichen Herzklappen oder chronischem Vorhofflimmern
OAK in diesen Indikationen sehr effektiv, führen zu einerrelativen Risikoreduktion um bis zu 75%.
Allerdings haben OAK enge therapeutische Breite(Komplikationen wie Blutung, Embolie), deswegen regelmäßigeKontrollen und häufige Dosisanpassungen.
Indikationen für OAKIndikationen für OAK
• Flimmerarrhythmie
• Z.n. Kunstklappenimplantation
• Biologische Prothesen: Aortenpos. 6 Wo., Mitralpos. 12 Wo.
• Venöse Thromboembolien (PE, TVT, Hirnsinus, Mesenterialvenen)
• Intracardiale Thrombenbildung
• Dilatative Cardiomyopathie
• Paradoxe Embolien
• Re-Insult
• Geplante Kardioversion: INR 2-3 über 3 Wo., danach noch 4-6 Wo.
• Keine Indikationen: Erst-Insult, PAVK (Ausnahmefälle!), KHK, ACBP, PTCA
Therapeutische BereichTherapeutische Bereich
INR 2.0 – 3.0
• Flimmerarrhythmie• VTE (TVT / PE)• Rheumat. Klappenerkrankung• Mechan. Aortenklappen• Biologische Klappen• Dilatative CMP• Cardioversion• Rezidivierende Insulte• Paradoxe Embolien• Antiphospholipid Syndrom
INR 2.5 – 3.5
• Mechan. Mitralklappen• Mechan. Aortenklappen + VHF
Cumarine vs. Heparin - Cumarine vs. Heparin - WirkmechanismusWirkmechanismus
Hepari
n
C
um
ari
ne
Jaenecke J, 1996; Haas S, Jaenecke J, 1996; Haas S, 19961996
Inaktiver F Aktiver FCarboxylase
Vit K Vit K-epoxid
Red. Red. Vit K
Hemmung durch Cumarin-Derivate
•Vit K-Antagonisten (kompetitiv)
•Vit K-abhängig: II, VII, IX, X und Protein C+S
•HWZ: VII 2-6h, IX 18-30h, X 40-60 h, II 48-72h
•Heparin-Cofaktor = Antithrombin 3
•Komplexbindung Heparin + AT3
•Inaktivierung von F IIa und F Xa
•Danach Lösung von Heparin aus dem Komplex, steht erneut zur Verfügung “Katalysatorwirkung“
AT3
AT3AT3 F IIa
F Xa
F Xa
F IIa
AT3AT3
NMH UFH
Prothrombinzeit (PTZ, Quick, Prothrombinzeit (PTZ, Quick, Thrombotest)Thrombotest)
100
0
50
%
sec 0 100 50
•Aufstellung der Bezugskurve:100%-Wert = unverdünntes Citrat-Blut50%-Wert = 1Teil Blut + 1 Teil NaCl25%-Wert = 1Teil Blut + 3 Teile NaCl
•Alle später gefundenen Gerinnungszeiten können dann als Quick-Wert in % der
Norm abgelesen werden
•Cave: Verwendung von Thromboplastinen unterschiedlicher HerstellerHepatoquick 10-20% (Roche)
Thrombotest 5-15% (Axis Shield)Prothrombinzeit 15-36% (Dade Behring)Normotest 12-30% (Axis Shield)
•Praktisch keine Vergleichbarkeit der ermittelten Quick-Werte in %
100%-5 sec
25%-48 sec
50%-11 sec
INR (International Normalized Ratio)INR (International Normalized Ratio)
• Die INR (International Normalized Ratio) ist die neue, weltweit empfohlene Einheit für die Thromboplastinzeit.
• Die INR erlaubt einen weitgehenden Vergleich der Gerinnungsmesswerte trotz unterschiedlicher Thromboplastine.
• Formel zur Berechnung der INR:
Prothrombinratio
INR =Aktuelle Gerinnungszeit des Patienten, gemessen in sec
Gerinnungszeit für den 100%-Wert, gemessen in sec
ISI
Wie verhält sich die INR zum Quick?Wie verhält sich die INR zum Quick?
Zunehmende Therapeutischer Zunehmende Thrombosegefahr Bereich
Blutungsgefahr
Quick
INR
100% 28% 9%
1 2.0 4.5
OAK-TherapieOAK-Therapie
1. Einleitung (Indikationen, Messprinzipien)
2. Dosierung, Management von Über- bzw.
Unterdosierungen von Cumarinen
3. Unterbrechen der OAK bei Eingriffen
4. Patientenselbstmanagement der OAK
5. Neue orale Antikoagulantien
Ziele bezüglich OAK-TherapieZiele bezüglich OAK-Therapie
• Entsprechende Indikation
• Richtiger individueller therapeutischer Zielbereich
• Meßeinheit – INR
• Hohe TTR (time in therapeutic range)
Maximale therapeutische Effektivität
+ Reduktion von Blutungskomplikationen
Ansell J, Chest 2001Ansell J, Chest 2001
Gerinnungseinstellung mit OAKGerinnungseinstellung mit OAK
Einleitung / Absetzten der OAKEinleitung / Absetzten der OAK
• 1. TAG 3 Tabletten
• 2. TAG 2 Tabletten
• 3. TAG 1 Tablette – INR/Quickwert-Kontrolle (dann 2-3 mal pro Woche für etwa 1-2 Wochen, später alle 4-6
Wochen)
cave: Alter (Bedarf von Marcoumar bzw. Sintrom vermindert)
• Heparin evtl. 3-4 Tage überlappend im therapeutischen Bereich (initial Quickveränderung durch Faktor VII Abfall)
• Absetzen abrupt (Ausschleichen nicht notwendig)
Modifiziert nach Ansell J, Chest 2001Modifiziert nach Ansell J, Chest 2001
INR - SchwankungenINR - Schwankungen
• Wechselwirkung mit anderen Medikamenten
• Krankheiten (fieberhafte Erkrankungen,
Leberschäden, Herzschwäche, Durchfall,
Schilddrüsenüber- bzw. Unterfunktionen,
Fettleibigkeit) – cave: antibiotische Behandlung
• Ernährung (Einfluss von Vitamin K in der Nahrung)
• Patientencompliance
• (unerwartet – nicht erklärbar)
Ansell J, Chest 2001Ansell J, Chest 2001
Medikamenteninteraktion - steigende Medikamenteninteraktion - steigende INRINR
• Analgetika – z.B. Ambene®, Rheumesser®, Parkemed®, sowie COX-2 Hemmer (Celebrex®, Vioxx®)
• Blutfettsenkende Medikamente – z.B. Sortis®, Pravachol®, Zocord®, Bezafibrat®, Fenolip®
• Schilddrüsenhormone – z.B. Euthyrox®, L-Thyroxin®, Thyrex®
• Harnsäuresenkende Medikamente – z.B. Urosin®, Zyloric®, Purinol®, Gichtex®
• Amiodaron / Propafenon – z.B. Sedacoron®, Rytmonorma®
• Testosteron / Anabolika – z.B. Andriol®, Testoviron®
• Chemotherapeutika / Antibiotika – Sulfamethoxazol (Bactrim®), Metronidazol (Anaerobex®), Markolidantibiotika (Klacid®)
Medikamenteninteraktion – sinkende Medikamenteninteraktion – sinkende INRINR
• Orale Antidiabetika – z.B. Glucophage®, Orabet® Metformin®
• Antiepileptika – Carbamazepin wie z.B. Tegretol® und Neurotop®, Phenytoin wie z.B. Epanutin® und Epilan D®, Barbiturate wie z.B. Maliasin® und Mysoline®
• Östrogene • Bestimmte blutfettsenkende Medikamente – z.B.
Quantalan®
• Chemotherapeutika / Antibiotika – z.B. Rifampicin (Rifoldin®, Eremfat®), Griseofulvin (Grisovin®)
Cave: ThrombozytenaggregationshemmerCave: Thrombozytenaggregationshemmer
Plättchenhemmer (ASS, NSAR) erhöhen bei unveränderter INR die Blutungsneigung!
Folgende Schmerzmittel sind zu empfehlen:Tonopan®, Tramal®, Novalgin®, Mexalen®
Alle anderen Schmerzmittel sind nicht zu empfehlen:Aspirin®, Aspro®, Alka-Seltzer®, Dolomo®, Grippinon®, Thomapyrin®, Voltaren®
Management nicht therapeutischer INR-Management nicht therapeutischer INR-WerteWerte
• Dosis reduzieren, oder Dosis 1 x weglassen• wenn INR am therapeutischen Level, Fortführung der
Behandlung mit reduzierter Dosis • wenn INR nur minimal erhöht, kann Dosis auch
gleichbleiben
Level of evidence: (Grad 1C)
INR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
INR 3.0 – 5.0, ohne signifikante Blutung
88thth ACCP Consensus Conference, Chest ACCP Consensus Conference, Chest 20082008
Management nicht therapeutischer INR-WerteManagement nicht therapeutischer INR-Werte
• Dosis 1-2 x weglassen• INR nachfolgend öfters bestimmen• wenn INR am therapeutischen Level, Fortführung der Behandlung
mit reduzierter Dosis (Grad 1C)
• evtl. Vit. K 1-2.5 mg oral (besonders bei hohem Blutungsrisiko) Effekt nach 8-12 Stunden (Grad 2A)
INR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
INR 5.0 – 9.0, ohne signifikante Blutung
88thth ACCP Consensus Conference, Chest ACCP Consensus Conference, Chest 20082008
Management nicht therapeutischer INR-WerteManagement nicht therapeutischer INR-Werte
• Dosis mehrmals weglassen• Vit. K 2.5-5 mg oral Effekt nach 8-12 Stunden • INR nachfolgend öfters bestimmen, wenn INR am therapeutischen
Level, Fortführung der Behandlung mit reduzierter Dosis (Grad 1B)
INR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
INR > 9.0, ohne signifikante Blutung
88thth ACCP Consensus Conference, Chest ACCP Consensus Conference, Chest 20082008
88thth ACCP Consensus Conference, Chest ACCP Consensus Conference, Chest 20082008
Management nicht therapeutischer INR-WerteManagement nicht therapeutischer INR-Werte
INR 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
• Marcoumar / Sintrom weglassen• Vit. K 10 mg langsam i.v. (1-5 mg/min) bei laufender NaCl-
Infusion Effekt nach 3-4 Stunden (cave: anaphylaktische Reaktion)
• Gabe von Prothrombinkomplex (z.B. Beriplex®) oder FFP• Optimierte Laborkontrollen• INR auf ~ 2.0 absenken (Grad 1C)
INR > therapeut. Bereich, mit (lebensbedrohlicher) Blutung
OAK-TherapieOAK-Therapie
1. Einleitung (Indikationen,
Messprinzipien)
2. Dosierung, Management von Über-
bzw. Unterdosierungen von
Cumarinen
3. Unterbrechen der OAK bei Eingriffen
4. Patientenselbstmanagement der
OAK
5. Neue orale Antikoagulantien
Problematik perioperativProblematik perioperativ
1. Beibehaltung der OAK u.U. erhöhtes Risiko einer Blutungs-Komplikation
2. Absetzen der OAK erhöhtes Risiko eines thomboembolischen Ereignisses
3. Antithrombotischer Effekt der Cumarine verzögertes Nachlassen und Wiedereinsetzen
Umgehung der ProblematikUmgehung der Problematik
OP
Absetzen OAK
Wiederbeginn OAK
Je nach RisikogruppeTE – Prophylaxe
mit LMWH od. UFH
INR < therapeut. Bereich
INR therapeut. Bereich
(derzeit keine Studien mit entsprechender Qualität Empfehlungen)
Kearon C, Semin Thromb Hemost 1998Kearon C, Semin Thromb Hemost 1998
HeparineHeparine
Heparin anti-Xa Akt. Molek. Gew.Handelsn.
Certoparin 80-120 IU/mg 4200-6200 Sandoparin®
Dalteparin 110-210 IU/mg 5600-6400Fragmin®
Enoxaparin 90-135 IU/mg 3500-5500Lovenox®
Nadroparin 90-130 IU/mg 3600-5000Fraxiparin®
Reviparin 110-130 IU/mg Ø 3900 Clivarin®
Tinzaparin 70-120 IU/mg 5600-7500Innohep®
Anti-Xa:Anti-II a = 2:1-4:1
UFH -- Ø 12000 Heparin -
Anti-Xa:Anti-II a = 1:1
“Immuno“®
Breddin HK, Semin Thromb Hemost 1999Breddin HK, Semin Thromb Hemost 1999
Perioperative RiskostratifzierungPerioperative RiskostratifzierungRisiko Mechanische Herzklappen VHF VTE
Hoch Mitralklappenersatz CHADS2 score 5 od. 6 VTE <3 Monate
ältere Aortenklappenmodelle Stroke/TIA < 3 Mo. schwere Thrombophilie
Insult/TIA < 6 Monate Rheumat. KlappenEK
Mittel Aortenklappe + VHF od. CHADS2 score 3 od.4 VTE vor 3-6 Monaten
Z.n Insult/TIA od. Hypertonie milde Thrombophilie
od. DM od. Herzinsuff. od. >75 J. Tumorleiden, rezid. VTE
Niedrig Aortenklappe ohne CHADS2 score 0-2 einmalige VTE > 12 Mo
Risikofaktoren ohne RF
8th ACCP Consensus Conference, Chest 20088th ACCP Consensus Conference, Chest 2008
Patienten mit niedrigem RisikoPatienten mit niedrigem Risiko
• Patienten: mechan. AKE ohne RF, VHF (CHADS2
Score 0-2), einmalige VTE >12 Monate, Herzwandaneurisma, PAVK+Bypass
• Vitamin K Antagonist (VKA) Ende 5 d (Warfarin) vor OP, evtl. Vit. K, keine besondere präoperative Prophylaxe (wenn Bridging Therapie dann low dose), postoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (low dose) und Wiederbeginn von VKA (Grad 2C)
88thth ACCP Consensus Conference, Chest ACCP Consensus Conference, Chest 20082008
OAK und OP, niedriges RisikoOAK und OP, niedriges Risiko
(Doppelflügelklappe in Aortenposition ohne Risikofaktor)
OP
Absetzen Marcoumar
Wiederbeginn Marcoumar
Thrombose – Prophylaxe mit LMWH (od. UFH)
INR>2.0
Modifiziert nach Heit JA, J Thromb Thrombolysis 2001Modifiziert nach Heit JA, J Thromb Thrombolysis 2001
-6 -5 -4 -3 -2 -1 +1 +3+2 +4 +5 +6
INR<2.0
Evtl. Vit K (< 5 mg p.o.)
INR<1.5
Patienten mit mittlerem RisikoPatienten mit mittlerem Risiko
• Patienten: mechan. AKE mit einem RF, VHF (CHADS2
Score 3 oder 4), einmalige VTE vor 3-12 Monaten (leichte Thrombophilie), VTE rec., Tumorleiden
• VKA Ende 5 d (Warfarin) vor OP, evtl. Vit. K, ~2 d präoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose oder low dose) postoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose oder low dose) und Wiederbeginn von VKA (Grad 2C)
88thth ACCP Consensus Conference, Chest ACCP Consensus Conference, Chest 20082008
Patienten mit hohem RisikoPatienten mit hohem Risiko
•Patienten: mechan. MKE, alte Klappenmodelle, mechan. Klappenersatz und rezenter Insult (<6 Monaten), VHF (CHADS2 Score 5 oder 6), rezente
VTE <3 Monate, VTE und schwere Thrombophilie (APS, Protein C oder S Mangel, kombinierte), art. Embolie <1 Monat
•VKA Ende 5 d (Warfarin) vor OP, evtl. Vit. K, ~2 d präoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose) postoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose) und Wiederbeginn von VKA (Grad 1C) 88thth ACCP Consensus Conference, Chest ACCP Consensus Conference, Chest
20082008
OAK und OP, mittleres und hohes RisikoOAK und OP, mittleres und hohes Risiko
(Doppelflügelklappe mit Risikofaktor, rezente VTE <3Mo, rec. VTE)
Modifiziert nach Heit JA, J Thromb Thrombolysis 2001Modifiziert nach Heit JA, J Thromb Thrombolysis 2001
OP
Absetzen Marcoumar
Wiederbeginn Marcoumar
Therapeutisch LMWH (od. UFH)
INR>2.0
-6 -5 -4 -3 -2 -1 +1 +3+2 +4 +5 +6
INR<2.5
Evtl. Vit K (< 5 mg p.o.)
INR<1.5
Thrombembolie und RisikoreduktionThrombembolie und Risikoreduktion
TE ohne OAK RR mit OAK
VTE - Monat 1 40 % / Monat 80 %
VTE - Monat 2 + 3 10 % / 2 Monate 80 %
VTE - > 3 Monate 15 % / Jahr 80 %
VHF 5 % / Jahr 66 %
VHF + Z.n. Embolie 12 % / Jahr 66 %
Mech. Klappenersatz 8 % / Jahr 75 %
Art. Embolie - Monat 1 15 % / Monat 66 %
Kearon C, NEJM 1997Kearon C, NEJM 1997
Ergebnisse / 10000 Patienten bei i.v. Ergebnisse / 10000 Patienten bei i.v. HeparinHeparin
TE BlutungTod/Beh.
VTE - Monat 1 - 7162 + 300 - 559
VTE - Monat 2 + 3 - 1328 + 300 - 93
VTE - > 3 Monate - 332 + 300 - 13
VHF -2 + 300 + 12
VHF + Z.n. Embolie - 4 + 300 + 11
Mech. Klappenersatz - 3 + 300 + 12
Art. Embolie - Monat 1 - 65 + 300 - 26Kearon C, NEJM 1997Kearon C, NEJM 1997
Heparine in der Prophylaxe („low dose“)Heparine in der Prophylaxe („low dose“)
•UFH s.c. ‘low dose‘
2-3 x tägl. 5000 IU
•LMWH s.c. Niedrigdosis-Prophylaxe: <3400 anti-Xa Units bei allgem.-chirurg. oder gynäkologischen OP verwendet
s.c. Hochdosis-Prophylaxe: > 3400 anti-Xa Units
in orthopädischer Chirurgie verwendetMismetti P, Br J Surg 2001Mismetti P, Br J Surg 2001
Heparine in der Therapie („therapeutic Heparine in der Therapie („therapeutic dose“)dose“)•UFH
i.v. 30.000 IU in 24 h 1.250 IU/h (aPTT > 1,5 x Kontr.)
s.c. 17.500 IU alle 12 h
•LMWH
s.c. Dalteparin (Fragmin®) 200 anti-Xa IU/kg
KG alle 24 h, Einzeldosis < 18.000 IU
s.c. Enoxaparin (Lovenox®) 1.0 mg/kg KG alle 12 h,
oder 1.5 mg/kg KG alle 24 h,
Einzeldosis < 180 mg
Hyers TM, Chest 2001Hyers TM, Chest 2001
Kein Absetzen der OAKKein Absetzen der OAK
•Zahnärztl. Eingriffe
Spülen mit Tranexamsäure (Cyklokapron®)
•Dermatol. OP
•Katarakt-OP
Wahl MJ, Arch Intern Med 1998Wahl MJ, Arch Intern Med 1998
Alcalay, Dermatol Surg 2001Alcalay, Dermatol Surg 2001
Morris A, Clin Experiment Ophthalmol 2000Morris A, Clin Experiment Ophthalmol 2000
88thth ACCP Consensus Conference, Chest ACCP Consensus Conference, Chest 20082008
Inhalte/ThemenInhalte/Themen
1. Einleitung (Indikationen,
Messprinzipien)
2. Dosierung, Management von Über-
bzw. Unterdosierungen von
Cumarinen
3. Unterbrechen der OAK bei Eingriffen
4. Patientenselbstmanagement der
OAK
5. Neue orale Antikoagulantien
Formen des TherapiemanagementsFormen des Therapiemanagements
• UC (usual care) – Betreuung des Patienten von
niedergelassenen Ärzten, dominiert z.B. in den USA
• ACS (anticoagulation service) – Betreuung des Patienten
durch spezialisierte Einrichtungen (z.B. Spezialambulanz),
bevorzugt in Großbritannien oder Niederlanden
• PSM (patient self monitoring) – weitere Möglichkeit zur
Kontrolle der Therapie mit OAK: Patient kontrolliert selbst
seinen INR-Wert und führt gegebenenfalls eine Anpassung
der Dosis selbst durch
Selbstmanagement der OAK Selbstmanagement der OAK
- Wöchentliche INR-Kontrollen (bei Bedarf
auch öfters)
- Notwendige Dosisanpassungen werden vom
Patienten selbst durchgeführt
- Mehrstündige Schulung muss absolviert
werden
- 3 - 4 monatlich routinemäßiger Arztbesuch
(incl. RR-Messung)
Monatlich vs. wöchentliche INR Monatlich vs. wöchentliche INR KontrolleKontrolle
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Woche
INR
wöchentlich monatlich Therapeutischer Bereich
Selbstmanagement der OAKSelbstmanagement der OAK
• führt zu einer besseren Therapiequalität (Steigerung der
INR-Werte im therapeutischen Zielbereich) sowie zu einer
Reduktion von Thromboembolien und der Mortalität
(Garcia-
Alamino et al, Cochrane Database Syst Rev 2010 und Bloomfield et al., Ann Intern Med 2011)
• Allen Patienten, die physisch und kognitiv in der Lage dazu
sind, das Selbstmanagement durchzuführen, sollte daher
das Selbstmanagement der OAK angeboten werden (ACCP Guideline, Chest 2008 und ESC Guideline, Eur Heart J 2010).
SÖAA ÖSTERREICHISCHE ARBEITSGRUPPE ZUR SELBSTKONTROLLE DERORALEN ANTIKOAGULATION
http://www.oeasa.at/
OAK – Management der TherapieOAK – Management der Therapie
• Marcoumar länger HWZ im Vergleich zu Sintrom (stabilere Einstellung)• Indikation• Therapeutische Bereiche (niedrige 2.0-3.0 bzw. mittlere 2.5-3.5)• Neueinstellung (3, 2, 1,Tablette; Kontrolle nach 3 Tagen; cave – Alter)• Monitoring (Risikoreduktion, time in therapeutic range, INR-Schwankungen)• Thrombozytenaggregationshemmer – cave!• Management nicht therapeutischer INR Werte (INR <9 ohne Blutung bzw. geringem Blutungsrisiko - kein Konakion)• Unterbrechung der OAK bei Eingriffen • Selbstmanagement der OAK führt zur Verringerung von klinischen Ereignissen
Inhalte/ThemenInhalte/Themen
1. Einleitung (Indikationen,
Messprinzipien)
2. Dosierung, Management von Über-
bzw. Unterdosierungen von
Cumarinen
3. Unterbrechen der OAK bei Eingriffen
4. Patientenselbstmanagement der
OAK
5. Neue orale Antikoagulantien
Charakteristika der oralen direkten Inhibitoren Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban Charakteristika der oralen direkten Inhibitoren Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban
Dabigatran(Pradaxa®)
Rivaroxaban(Xarelto®)
Apixaban
Arzneistoffcharakteristika
Molekülmasse 627,7 bzw. 471,5 436,0 459,5
ProdrugWirkform
Doppeltes ProdrugDabigatran
NeinRivaroxaban
NeinApixaban
WirkprinzipDirekte, selektive ThrombinhemmungKi 4,5 nM
Direkte, selektive FXa-HemmungKi 0,4 nM
Direkte, selektive FXa-HemmungKi 0,08 nM
Pharmakokinetik
Orale Bioverfügbarkeit6,5%PPI: ↓ ca. 30%
80–100%a PPI: kein Einfluss
Ca. 50%PPI: kein Einfluss
t(max) Ca. 2 h 2–4 h Ca. 3 h
Terminale Halbwertszeit 14–17 h 7–11 h 8–14 h
Plasmaproteinbindung 34–35% 92–95% Ca. 87%
CYP450-Metabolisierung NeinCa. 32%(CYP3A4, CYP2J2)
?%(CYP3A4)
Rate der MetabolisierungCa. 20%Vor allem aktive Glucuroniden
Ca. 66% (Leber)Keine aktiven Metaboliten
?%
AusscheidungFäzesb ca. 6% Urinb ca. 85% (Aktiv)
Fäzes ca. 33%Urin ca. 66%(Ca. 33% aktiv)
Fäzesc ca. 56 % Urinc ca. 25% (Ca. 22% aktiv)
Besonderheiten der Anwendung u. relevante Interaktionen von Dabigatran u. Rivaroxaban Besonderheiten der Anwendung u. relevante Interaktionen von Dabigatran u. Rivaroxaban
Dabigatran(Pradaxa®)
Rivaroxaban(Xarelto®)
Nierenfunktionsstörungen
KrCl ↓ → HWZ ↑↑↑, daher:KrCl 30–50 ml/min/Alter >75 Jahre: Dosisreduktion KrCl <30 ml/min:Kontraindikation
KrCl ↓ → HWZ ↑, daher:KrCl <15 ml/min:Anwendung nicht empfohlen
Leberfunktionsstörungen (LFSt)
Leberenyzme >2-mal ULN:Anwendung nicht empfohlen Schwere Lebererkrankung:Kontraindikation
Mittelschwere LFSt:Anwendung mit Vorsicht Schwere Lebererkrankung:Kontraindikation
PharmakokinetischeInteraktionen
Chinidin(Starker P-gp-Inhibitor)Kontraindikation AmiodaronVerapamila (Starke P-gp-Inhibitoren):Dosisreduktion Andere starke P-gp-Inhibitoren:Anwendung mit Vorsicht Andere starke P-gp-Induktoren:Anwendung mit Vorsicht
Azolantimykotikab HIV-Proteasehemmer(Starke CYP3A4- und zugleichStarke P-gp-Inhibitoren)Anwendung nicht empfohlen Starke CYP3A4-InduktorenAnwendung mit Vorsicht
Verhammer et al. , Acta Cardiol 2007Verhammer et al. , Acta Cardiol 2007
• Heparin (long chain
gylcosaminaminoglycans) • LMWH
• Pentasaccharides (indirect Xa inhibitors)
• Direct Xa inhibitors
• Direct thrombin inhibitors (bind to active catalytic site)
Wirkungsmechanismus Wirkungsmechanismus
Wirkungsmechanismus von DabigatranWirkungsmechanismus von Dabigatran
Ganetsky M, J Med Toxicol Ganetsky M, J Med Toxicol 20112011
Dabigatran und Gerinnungsbefunde Dabigatran und Gerinnungsbefunde
Parameter (Nachweisart/Hersteller) Veränderung
(dosisabhängig) Einheit
PTZ (Quick) ↓↓ %
INR ↑↑ Ratio
aPTT ↑↑ s
Thrombinzeit ↑↑↑ bis Unmessbarkeit s
Fibrinogen (Clauss) ↓↓ mg/dl oder
g/l
Faktoren VIII, IX, XI, XII (über aPTT) ↓↓ %
Faktoren II, V, VII, X (über PTZ) ↓ %
Faktor XIII (Fa. Siemens) ↓↓↓ %
APC-Resistenz (klassisch über aPTT) ↑↑↑bis Unmessbarkeit /
Ratio ↓ s / Ratio
APC-Resistenz (Prothrombinaktivierung)↑↑↑ bis Unmessbarkeit /
Ratio ↓ s / Ratio
Protein C Aktivität (chromogen) ↔ %
Protein S Aktivität (clotting) ↑↑ %
Antithrombin-III (chromogen über IIa) ↑ %
Antithrombin-III (chromogen über Xa) ↔ %
Plasminogen Aktivität (chromogen) ↔ %
Von Wilebrand Faktor Aktivität/ VWF:RCo ↔ %
Von Wilebrand Faktor Antigen ↔ %
Lupusantikoagulanz (dRVVT)↑↑↑ bis Unmessbarkeit /
Ratio ↑ s / Ratio
www.oeglmkc.at
Rivaroxaban und Gerinnungsbefunde Rivaroxaban und Gerinnungsbefunde www.oeglmkc.at
Parameter (Nachweisart/Hersteller) Veränderung (dosisabhängig) Einheit
PTZ ↓↓ %
INR ↑↑ Ratio
aPTT ↑ s
Thrombinzeit ↔ s
Fibrinogen (Clauss) ↔mg/dl oder
g/l
Faktoren VIII, IX, XI, XII (über aPTT) ↓↓ %
Faktoren II, V, VII, X (über PTZ) ↓↓ %
Faktor XIII (Fa. Siemens) ↔ %
APC-Resistenz (klassisch über aPTT) ↑ bis Unmessbarkeit / Ratio ↔
bis ↑ s / Ratio
APC-Resistenz (Prothrombinaktivierung) ↔ Ratio
Protein C Aktivität (chromogen) ↔ %
Protein S Aktivität (clotting) ↑↑ %
Antithrombin-III (chromogen über IIa) ↔ %
Antithrombin-III (chromogen über Xa) ↑↑ %
Plasminogen Aktivität (chromogen) ↔ %
Von Wilebrand Faktor Aktivität/ VWF:RCo ↔ %
Von Wilebrand Faktor Antigen ↔ %
Lupusantikoagulanz (dRVVT) ↑↑↑↑ Gerinnungszeit / Ratio ↑ s / Ratio
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