TSC assoziierte Krampfanfälle
1
Inhalt
1. Krampfanfälle bei TSC
– Was ist TSC?
– Organmanifestationen
– Genetische Ursache: Deregulation mTOR
– Fokus Neurologische Manifestationen bei TSC
– Krampfanfälle im Rahmen der TSC
– Prognose
– Anfallsformen bei TSC
2
2. Therapie der Krampfanfälle bei TSC
– Symptomatische Therapie der TSC: Überblick
– Symptomatische Therapie der Krampfanfälle bei
TSC
– Wirkmechanismus Everolimus bei TSC
– Studie EXIST-3
– Übersicht
– Einschlusskriterien
– Altersverteilung
– Patientendisposition
– Endpunkte
– Dosierung
– Primäre Endpunkte
– Sekundäre Endpunkte
– Dosis-Wirksamkeitsbeziehung
– Sicherheitsprofil
– Schlussfolgerung
Abschnitt 1Krampfanfälle bei TSC
3
Was ist TSC?
• Die Tuberöse Sklerose (TSC) ist eine seltene
autosomal-dominant vererbte komplexe
Systemerkrankung, die durch einen genetischen
Defekt zu Fehlbildungen und zu tumorartigen
Veränderungen in nahezu allen Organen führen
kann.1
• Die klassischen Symptome sind Epilepsie, mentale
Retardierung und typische Hautveränderungen.
Meist sind auch Nieren, Lunge und Herz betroffen.2
• Die Prävalenz liegt bei ungefähr 1:10 000.3 In
Deutschland entspricht dies ca. 8.000 Betroffenen.
• Der Schweregrad der Erkrankung variiert individuell.
Symptome können die Lebensqualität beträchtlich
einschränken. Die Lebenserwartung kann durch
schwere Komplikationen der Erkrankung begrenzt
sein.4
• Eine Heilung gibt es derzeit nicht.5
4
1. Informationsblatt „Tuberöse Sklerose (TSC) - Eine Krankheit mit vielen Gesichtern", Tuberöse Sklerose Deutschland e.V.
2. O’Callaghan FJK Tuberous Sclerosis. BMJ 1999; 318, 1019-1020; 3. Krueger DA et al. Everolimus for subependymal giant-cell
astrocytomas in Tuberous Sclerosis. N Engl J Med 2010; 363: 1801-1811; 4. Krueger DA et al. Tuberous Sclerosis Complex Surveillance
and Management: Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group,. Pediatr Neurol 49 (2012)
255-265; 5. Tuberous sclerosis association website. Zugriff am 26.06.2017.
Haut
(> 90%)
Niere
(≤ 80%)
Lunge
(≤ 39%)
Hirn
(≤ 90%)Netzhaut
(≤ 50%)
Herz
(≤ 70%)
Betroffene Organe bei TSC
Organmanifestationen im Laufe eines Patientenlebens mit TSC
5 Crino PB, et al. The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med. 2006; 355: 1345-1356.
Genetische Ursache: Deregulation von mTOR
• Die Serin/Threonin-Kinase mTOR ist ein
zentraler Regulator von Zellwachstum
und Metabolismus
• Mutation von TSC1 oder TSC2
➔ Funktionsverlust dieses natürlichen
mTOR-Inhibitors
• Deregulation von mTOR
➔ verringerte Apoptose, verstärkte
Zellproliferation und Proteinsynthese
➔ gewebliche Fehlbildungen und meist
benigne Tumore (Hamartome) in den
betroffenen Organen
6 Dancey J. Therapeutic targets: mTOR and related pathways. Cancer Biol Ther 2006; 5: 1065-1073.
mTOR: mechanistic target of rapamcyin, PTEN: phosphatase and tensin homolog, PI3K: Phosphoinositid-3-Kinase, RAS: rat
sarcoma, abl: Abelson murine leukemia viral oncogene homolog
Fokus Neurologische Manifestationen bei TSC
• Mehr als 90% der Patienten mit TSC haben
neurologische Manifestationen1
– Epileptische Anfälle sind die häufigsten
neurologischen Erkrankungen bei TSC
– kortikale oder subkortikale Tubera
– Radiale Migrationslinien der weißen
Substanz
– Subependymale Noduli (SEN)
– Riesenzellastrozytome (SEGA)
7
1. Samueli S, et al. Efficacy and safety of Everolimus in children with TSC-associated epilepsy – pilot data from an open single-center
prospective study. Orphanet J Rare Dis 2016 11: 145.
2
Kortikale Tubera und SEGA
SEN: subependymale Noduli, SEGA: Riesenzellastrozytom
Krampfanfälle im Rahmen der TSC
8
1. Curatolo P. Mechanistic target of rapamycin (mTOR) in tuberous sclerosis complex-associated epilepsy. Pediatr Neurol. 2015; 52(3): 281-289;
2. Curatolo P, et al. Tuberous sclerosis complex: a review of neurological aspects. Eur J Paediatr Neurol. 2002; 6(1): 15-23;
3. Krueger DA and Franz DN. Current Management of Tuberous Sclerosis Complex. Pediatr Drugs 2008; 10 (5): 299-313;
4. Brand C. Informationszentrum Epilepsie (ize) der Dt. Gesellschaft für Epileptologie e.V. Epilepsie in Zahlen.
http://www.dgfe.org/home/showdoc,id,387,aid,217.html, abgerufen am 4.8.2017. 5. Wong M, Roper SN. J Neurosci Methods. 2016; 260: 73-82.
6. Napolioni V, et al. Recent advances in neurobiology of Tuberous Sclerosis Complex. Brain Dev. 2009; 31(2): 104-113.
• Hyperaktivierung von mTOR verursacht
die neurologischen Manifestationen von
TSC.1
• Bis zu 96% der TSC-Patienten zeigen im
Laufe Ihres Lebens Krampfanfälle.2
• Infantile Spasmen sind ein
neurologisches Kernmerkmerkmal der
TSC. Bei 75% der TSC-Patienten treten
die Krampfanfälle bereits im ersten
Lebensjahr auf, oft schon mit 3 bis 7
Monaten.3
• Zum Vergleich: Etwa 0,5─1% aller
Menschen in Deutschland sind an
Epilepsie erkrankt.4
Prognose
• Mehr als 60% der Patienten mit TSC bedingten Krampfanfällen sind resistent gegen
Standardtherapien wie Antiepileptika, epileptische Chirurgie, ketogene Diät und
Vagusnervstimulation.1
• TSC-assoziierte Krampfanfälle können progressiv sein mit über die Zeit zunehmender
Häufigkeit und pharmakologischer Resistenz.2
• Früh einsetzende, unbehandelte oder refraktäre Krampfanfälle erhöhen das Risiko von
schweren kognitiven Beeinträchtigungen, autistischen Störungen oder einer geistigen
Behinderung.3
• Eine Remission der Krampfanfälle korreliert mit einem besseren kognitiven Outcome.2,4
• Das relative Sterblichkeitsrisiko bei allen Epileptikern ist etwa zweifach im Vergleich zur
gesunden Allgemeinbevölkerung erhöht.5
9
1. French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis
(EXIST-3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016; 388: 2153-2163; 2. Holmes GL, et al. Tuberous
sclerosis complex and epilepsy: recent developments and future challenges. Epilepsia. 2007; 48(4): 617-630; 3. Crino PB, et al. The
tuberous sclerosis complex. N Engl J Med. 2006; 355: 1345-1356; 4. Chu-Shore CJ, et al. The natural history of epilepsy in tuberous
sclerosis complex. Epilepsia. 2010; 51(7): 1236-1241; 5. Lhatoo SD, et al. Mortality in epilepsy in the first 11 to 14 years after diagnosis:
multivariate analysis of a long-term, prospective, populations-based cohort. Ann Neurol 2001; 49: 336-344.
Anfallsformen bei TSC
• In einer Studie mit 291 Patienten mit TSC wurden die Anfallsaktivitäten ausgewertet:1
– 53,2% der Patienten hatten mehr als eine Anfallsform
– Nur 3,6% der Patienten mit infantilen Spasmen hatten keine weitere Anfallsform
– 75,4% der Patienten mit infantilen Spasmen entwickelten eine refraktäre Epilepsie
– Anfallsverlauf, infantile Spasmen, Alter bei Anfallsbeginn und refraktäre Epilepsie
korrelieren mit kognitiven Defiziten
10 1. Chu-Shore CJ, et al. Epilepsia. 2010; 51(7): 1236-1241.
Abschnitt 2Therapie der Krampfanfällebei TSC
11
Symptomatische Therapie der TSC im Überblick
• Frühe und aggressive Therapie der Krampfanfälle
• Neurochirurgische Behandlung von SEGA bei Komplikationsrisiko
• Medikamentöse und therapeutische Versorgung der psychiatrischen Erkrankungen
• Entfernung von Angiofibromen und anderen Fibromen der Haut
• Selektive Embolisation oder nephronsparende Resektion bei AML
• Konservative Therapie bei LAM (Transplantation nur im Endstadium)
12 1. Krueger DA, Franz DN. Current management of tuberous sclerosis complex. Pediatr Drugs. 2008; 10: 299-313.
AML: Angiomyolipom; LAM: Lymphangioleiomyomatose; SEGA: Riesenzellastrozytom
Symptomatische Therapie der Krampfanfälle bei TSC1
• Krampfanfälle bei TSC werden in erster Linie mit Antiepileptika behandelt. Diese heilen
nicht, können aber bei regelmäßiger Gabe die meisten Anfälle verhindern.
• Epilepsiechirurgische Eingriffe können bei refraktären Krampfanfällen mit klar
lokalisiertem epileptischen Fokus in Betracht gezogen werden.
• Eine ketogene Diät oder kohlenhydratarme Ernährung kann die Anfallshäufigkeit
verringern.
• Vagusnerv-Stimulation vor allem bei partiellen Anfällen mit sekundärer Generalisierung.
13 1. Krueger DA, Franz DN. Current management of tuberous sclerosis complex. Pediatr Drugs. 2008; 10: 299-313.
Wirkmechanismus von Everolimus bei TSC
Therapieansatz für eine zielgerichtete
Behandlung
• Everolimus ist ein oraler mTOR Inhibitor, der
zugelassen ist1
– zur Behandlung erwachsener Patienten mit renalem
Angiomyolipom assoziiert mit einer TSC, bei denen
ein Risiko für Komplikationen vorliegt (Tabletten)
– zur Behandlung von Patienten mit SEGA in
Zusammenhang mit einer TSC, die eine therapeutische
Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer
Eingriff nicht angemessen ist. (Tabletten und Tabletten
zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen)
– als Begleittherapie bei Patienten ab 2 Jahren mit
refraktären partiellen Krampfanfällen, mit oder ohne
sekundäre Generalisierung, in Zusammenhang mit
einer TSC (Tabletten zur Herstellung einer Suspension
zum Einnehmen)
• mTOR Inhibitoren zeigen einen potentiellen
Nutzen in der Therapie von TSC assoziierten
Anfällen aufgrund der Pathophysiologie bei
TSC.2
14 1. Votubia® Fachinformationen, Novartis Pharma GmbH, Stand 01/2017; 2. Curatolo P, et al. Eur J Paed Neurol. 2012; 16: 582-586.
Everolimus
Wiederherstellung
des Gleichgewichts
Rezeptor
Wachstumsfaktoren
SEGA: Riesenzellastrozytom
EXIST-3-Studie (EXaminingeverolimus In a Study of TSC)
3-armige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie
Ziel: Reduktion der Anfallshäufigkeit
15French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3):
a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388:2153-2163.
Anfälle dokumentieren (Tagebuch)
Stabile Dosierung der AEDs
V1
AEDs + Everolimus
Tabletten zu Herstellung einer
Suspension
3 – 7 ng/ml
AEDs + Everolimus
Tabletten zu Herstellung einer
Suspension
9 – 15 ng/ml
AEDs + Placebo
V2 V11
Alle Patienten:
AEDs + Everolimus
Suspensionstabletten
6 – 10 ng/ml
Alle Patienten:
AEDs + Everolimus
Suspensionstabletten
3 – 15 ng/ml
Dosistitration
durch Prüfarzt
V15
Baseline-Phase
(8 Wochen)
Doppelblind, placebokontrolliert, Kernphase (18 Wochen)
6-Wochen Titration
12-Wochen
Erhaltungsdosis
offene, Extensionsphaseb
(48 Wochen)
Stratifiziert nach Alter (Jahren) Subgruppen:
1 bis <6; 6 bis <12; 12 bis <18; ≥18
• Patienten im Alter
von 2 – 65 Jahrena
• Definition TSC nach
modifizierten Gomez-
Kriterien
• Mindestens 16
refraktäre Anfälle per
ILAE-Klassifikation,
2009
• 1 – 3 AEDs stabiler
Dosis ≥ 4 Wochen
(vor 8-wöchiger
Baseline-Phase)
Ra
nd
om
isie
run
g
(1:1
:1)
AED: Antiepileptika (engl. antiepileptic drugs; ILAE: International League Against Epilepsy
Haupt-Einschlusskriterien Haupt-Ausschlusskriterien
• Männer und Frauen im Alter von 1–65 Jahren (außerhalb Europa ab 2 Jahren)
• Diagnose TSC nach modifizierten Gomez-Kriterien
• Diagnose von fokal beginnenden Epilepsien jeglicher Anfallsformen außer im EEG primär generalisierten Epilepsien
• mindestens 16 quantifizierbare fokal beginnende Anfälle in 8 Wochen
• 1–3 Antiepileptika mit gleichbleibender Dosierung für mindestens 4 Wochen vor Screening
• Patient/Pfleger dokumentiert zuverlässig Anfälle und Nebenwirkungen in Tagebuch
• schriftliches Einverständnis von Patient/gesetzlichem Vertreter
• Leber-, Nieren- und Blutwerte liegen innerhalb der vorgesehenen, im Protokoll beschriebenen Spanne
• Anfälle, sekundär aufgrund von metabolischen,
toxischen, infektiösen oder psychogenetischen
Störungen oder Medikamentenmissbrauch oder
aufgrund einer akuten Erkrankung
• Auftreten von ausschließlich nicht-motorischen
einfach fokalen Anfällen
• SEGA, die eine sofortige Operation notwendig
machen
• Aktive infantile Spasmen
• Status epilepticus in den vergangenen 52 Wochen
vor Studienbeginn
• ≥ 7 Tage Notfallmedikation während der Baseline-
Phase
• Gewicht <12 kg
• Alle schwerwiegenden und unkontrollierten
medizinischen Bedingungen zum Zeitpunkt der
Randomisierung
EXIST-3: Einschlusskriterien
16
French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a
phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388:2153-2163.
EEG: Elektroenzephalogramm; SEGA: Riesenzellastrozytom
EXIST-3: Altersverteilung
• Mehrheitlich pädiatrische Patienten: Dies spiegelt den klinischen Bedarf für eine
wirksame Behandlung der Krampfanfälle bei Kindern mit TSC wider
• Prüfung der Wirksamkeit von Everolimus als Begleitmedikation nach Altersgruppen
• 366 Patienten in 3 Behandlungsarmen
17
French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3):
a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388:2153-2163.
Altersverteilung
2 bis < 6 Jahre 6 bis < 12 Jahre 12 bis < 18 Jahre ≥ 18 Jahre
28% 31% 22% 18%
EXIST-3: Patientenverteilung
18
French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3):
a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016 ;388:2153-2163.
366 Patienten
Randomisierung (1:1:1.09)
117 Wirksamkeit +
Sicherheitsanalyse
130 Wirksamkeit +
Sicherheitsanalyse
119 Wirksamkeit +
Sicherheitsanalyse
110 Extensionsphase 118 Extensionsphase114 Extensionsphase
110 Kernphase beendet 122 Kernphase beendet114 Kernphase beendet
Kernphase
n = 117 AEDs + Everolimus(3 – 7 ng/ml)
n = 130 AEDs + Everolimus(9 – 15 ng/ml)
n = 119 AEDs + Placebo
7 Therapieabbruch
3 in Titrationsphase
4 in Erhaltungsperiode
8 Therapieabbruch
5 in Titrationsphase
3 in Erhaltungsperiode
5 Therapieabbruch
1 in Titrationsphase
4 in Erhaltungsperiode
AED: Antiepileptika (engl. antiepileptic drugs
EXIST-3: Endpunkte
• Zwei primäre Endpunkte:
Reduktion der Anfallshäufigkeit in beiden Everolimusarmen wurden gemessen als
– Ansprechrate: ≥ 50% Reduktion der Anfallshäufigkeit
– Prozentuale Reduktion der Anfallshäufigkeit
• Weitere Endpunkte:
– Beide Everolimus-Plasmaspiegel wurden mit Placebo verglichen, bezüglich:
– Absoluter Anfallsfreiheit
– Anteil an Patienten mit Reduktion der wöchentlich durchschnittlichen
Anfallshäufigkeit ≥ 25%
– Sicherheit und Verträglichkeit in beiden Everolimus-Behandlungsgruppen
19
French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3):
a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388:2153-2163.
EXIST-3: Anfangsdosierung
• Die Anfangsdosierung von Everolimus bei Patienten mit TSC bedingten Epilepsien hängt
von folgenden Faktoren ab:
– Alter des Patienten
– Körperoberfläche
– Gleichzeitige Gabe von Induktoren
20
French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a
phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388:2153-2163.
CYP3A4/PgP Induktoren
Ja/nein
Patienten
< 10 Jahre
Patienten im Alter
10 – 18 Jahre
Patienten
> 18 Jahre
Nein 6 mg/m2 5 mg/m2 3 mg/m2
Ja
(Carbamazepin,
Phenobarbital, Phenytoin)
9 mg/m2 8 mg/m2 5 mg/m2
Ansprechrate
Reduktion der Anfallsfrequenz um ≥ 50%
• Signifikantes Ansprechen bei beiden
Everolimus-Dosierungen:
Anfallshäufigkeit um ≥ 50% verringert bei
28,2% bzw. 40,0% der Patienten.
• Signifikantes Ansprechen sowohl bei
pädiatrischen als auch bei erwachsenen
Patienten.
EXIST-3: Primärer EndpunktAnsprechrate
21
Reproduziert mit Erlaubnis von Jacqueline French, MD.
French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a
phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388:2153-2163.
15,1
28,2
40.0
0
10
20
30
40
50
60
1
Die Fehlerbalken zeigen das 95% Konfidenzintervall
Placebo Everolimus
(3–7 ng/ml)
Everolimus
(9–15 ng/ml)
p < 0,001
p = 0,008
An
sp
rec
hra
te%
14,9
29,3
39,6
0
10
20
30
40
50
60
1
Reduktion der Anfallshäufigkeit in %
• Die zusätzliche Behandlung mit
Everolimus führte bei 70% der
Hochdosisgruppe und 52,2% der
Niedrigdosisgruppe zu einer mindestens
25%igen Verringerung der
Anfallshäufigkeit.
EXIST-3: Primärer EndpunktReduktion der Anfallshäufigkeit
22
Reproduziert mit Erlaubnis von Jacqueline French, MD.
French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3):
a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388:2153-2163.
Die Fehlerbalken zeigen das 95% Konfidenzintervall
Placebo Everolimus
(3–7 ng/ml)
Everolimus
(9–15 ng/ml)
p < 0,001
p = 0,003
Re
du
kti
on
An
fall
sh
äu
fig
ke
it%
Anfallsfrei während der Erhaltungsperiode
der Kernphase
• Bei einigen Patienten ließ sich sogar eine
völlige Anfallsfreiheit erreichen (3,8% bzw.
5,1% im Vergleich zu 0,8% unter
Placebo).
EXIST-3: Sekundärer EndpunktAnfallsfreiheit
23
Reproduziert mit Erlaubnis von Jacqueline French, MD.
French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3):
a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388:2153-2163.
0,8
5,1
3,8
0
2
4
6
8
10
12
1
An
fall
sfr
ei%
Placebo Everolimus
(3–7 ng/ml)
Everolimus
(9–15 ng/ml)
Die Fehlerbalken zeigen das 95% Konfidenzintervall
EXIST-3: Sekundärer EndpunktVeränderung der Anfallshäufigkeit
Verschlechterung und Verbesserung der Anfallshäufigkeit mit Everolimus bei beiden
Wirkspiegeln und im Vergleich zu Placebo
24
Reproduziert mit Erlaubnis von Jacqueline French, MD.
French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3):
a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388:2153-2163.
20,2
41,2
22,7
9,2
5
0,8
12,8
35
23,9
17,1
6 5,1
11,5
18,5
30
20,8
15,4
3,8
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
≤-25Exacerbation
>-25 to <25No change
≥25 to <5025% responder
≥50 to <7550% responder
≥75 to <10075% responder
100Seizure-free
100%
anfallsfrei
≥ 75% bis < 100%
75% Ansprechen
≥ 50% bis < 75%
50% Ansprechen
≥ 25% bis <50%
25% Ansprechen
> -25% bis < 25%
Keine Änderung
≤ -25%
Verschlechterung
Everolimus
(3–7 ng/ml)
Everolimus
(9–15 ng/ml)
Placebo
Pa
tie
nte
n%
EXIST-3: Sekundärer EndpunktAnsprechen nach Anfallsform
Ansprechraten für die unterschiedlichen Anfallsformen
25
Reproduziert mit Erlaubnis von Jacqueline French, MD.
French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3):
a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388:2153-2163.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Fokal motorisch
mit Bewusstsein
Fokal
nicht-motorisch
ohne Bewusstsein
Fokal motorisch
ohne Bewusstsein
Andere fokal
motorische Anfälle
Fokal und bilateral
tonisch-klonisch
26 20 25 47 58 60 31 32 32 47 51 51
Die Zahlen auf der X-Achse zeigen die Patientenzahl mit mindestens einem Ereignis der jeweiligen Anfallsart während der Baseline-Phase; die Balken
zeigen das 95% Konfidenzintervall.
An
sp
rec
hra
te%
Everolimus
(3–7 ng/ml)
(n=117)
Everolimus
(9–15 ng/ml)
(n=130)
Placebo
(n=119)
26 20 22
Mediane Änderung der Anfallshäufigkeit
zur Baseline [%]Median, anfallsfreie Tage [%]
EXIST-3: Sekundäre Endpunkte im Studienverlauf
26
French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a
phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388:2153-2163.
Me
dia
ne
Än
de
run
gd
er
An
falls
häu
fig
keit
zu
rB
as
elin
e %
Me
dia
n, a
nfa
llsfr
eie
Ta
ge
%
Baseline
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0Placebo (n=119)
Everolimus 3-7 ng/ml (n=117)
Everolimus 9-15 ng/ml (n=130)
Zeit (Wochen)
2 4 6 8 10 12 14 16 18
Placebo (n=119)
Everolimus 3-7 ng/ml (n=117)
Everolimus 9-15 ng/ml (n=130)
0
20
40
60
80
Zeit (Wochen)
Baseline 2 4 6 8 10 12 14 16 18
• Zunehmendes Ansprechen bis zum Ende der Kernphase
EXIST-3: Dosis-Wirksamkeits-Beziehung
• Zeit-normalisierte minimale
Konzentration ist der
geschätzte Durchschnitt der
minimalen Konzentration
während der Erhaltungs-
periode der Kernphase
• Anfallskontrolle wurde bei
Patienten mit höherer
Everolimuskonzentrationen
verbessert
• Reduktion der
Anfallshäufigkeit war bei
Patienten mit einer
Everolimuskonzentration von
< 3 ng/mL mit der von
Placebo vergleichbar
27
14,860
20,550
35,560
39,720
47,690
0
10
20
30
40
50
60
70
1<3 3 – 7 >7 – <9 9 – 15
Everolimus Cmin, ng/mL
N=119
N=14
N=147
N=52
N=30
Fehlerbalken zeigen das 95% Konfidenzintervall des Medians
Med
ian
e R
ed
ukti
on
der
An
fall
sh
äu
fig
keit
zu
r
Baselin
e %
EXIST-3: Sicherheitsprofi
• Sicherheit in beiden Everolimusarmen vergleichbar
• Insgesamt traten bereits bekannte Nebenwirkungen für Everolimus auf
• Häufigste Nebenwirkungen: Stomatitis, Diarrhoe und Infektion; Nebenwirkungen, die
nicht für Antiepileptika beschrieben werden
28
French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3):
a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388:2153-2163.
Nebenwirkungen, % Placebo
(n = 119)
Everolimus
(3 – 7 ng/ml)
(n = 117)
Everolimus
(9 – 15 ng/ml)
(n = 130)
Nebenwirkungen insgesamt 77 92 95
Nebenwirkungen Grad 3 und 4 11 18 24
Schwerwiegende Nebenwirkungen 3 14 14
Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen 2 5 3
Dosisreduktion/-unterbrechung wegen
Nebenwirkungen8 24 35
EXIST-3:Nebenwirkungen ≥ 5% in mind. einem Behandlungsarms(unabhängig von einem Zusammenhang mit der Studienmedikation)
29
*umfasst Mund-, Lippen-, Zungenulzeration, aphthöse Lippen, Schleimhautentzündung und Gaumenschmerzen
French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a
phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388:2153-2163.
Nebenwirkungen
(alle Grade) %
Placebo
(n = 119)
Everolimus
Niedrige Exposition
(3 – 7 ng/ml)
(n = 117)
Everolimus
Hohe Exposition
(9 – 15 ng/ml)
(n = 130)
Stomatitis* 9 55 64
Diarrhoe 5 17 22
Nasopharyngitis 16 14 16
Mundulzeration 4,2 23,9 21,5
Infektion der oberen Atemwege 13 13 15
Fieber 5 20 14
Husten 3 11 10
Hautausschlag 3 6 10
Erbrechen 9 10 12
Kopfschmerz 5 3 8
Hypercholesterinämie 1 5 7
EXIST-3: Nebenwirkungen ≥ 5% in mind. einem Behandlungsarm (Forts.)(unabhängig von einem Zusammenhang mit der Studienmedikation)
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French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a
phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388:2153-2163.
Nebenwirkungen
(alle Grade) %
Placebo
(n = 119)
Everolimus
Low exposure
(3 – 7 ng/ml)
(n = 117)
Everolimus
High exposure
(9 – 15 ng/ml)
(n = 130)
Appetitminderung 6 9 7
Akne 3 3 6
Hypertrgyceridämie 2 5 6
Pharyngitis 1 5 6
Ohrinfektion 1 2 5
Nasenbluten 1 3 5
Influenza 3 1 5
Rhinorrhoe 1 5 3
Zusammenfassung und Schlussfolgerung
• Statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Abnahme der Anfallshäufigkeit bei
refraktären Krampfanfällen assoziiert mit TSC, wenn Everolimus zusätzlich zu
Antiepileptika verabreicht wurde
– Abnahme der Anfallshäufigkeit bei verschiedenen Anfallsarten
– Zunahme der anfallsfreien Tage dauerhaft und signifikant
– Hohe und niedrige Plasmaspiegel von Everolimus kontrollierten epileptische Anfälle
im Vergleich zu Placebo effektiver
• Sicherheitsprofil von Everolimus entsprach dem bisher in TSC Studien berichteten
Sicherheitsprofil
• Die Extensionsphase der EXIST-3 Studie wurde im September 2016 beendet
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French JA, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a
phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016;388:2153-2163.
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