Vermeidung von
Nierenfunktionsverlust
Was bleibt 2015?
Prof. Dr. Thomas Benzing
Berlin, 04.12.2015, Akademie Niere
Antihypertensiva – Antidiabetika - Urikostatika
Gerhard R., 57 Jahre
57-jähriger Mann mit langjähriger arterieller Hypertonie
(Candesartan 16 mg), hypertensive Nephropathie (ED 2007),
CKD 3a (eGFR 55 ml/min, Albumin 0.7 g/g Krea).
CV RF: Nikotin 20 py, pos. FA auf Myokardinfarkt/Hypertonie.
Körperliche Untersuchung: RR 148/90, HF 84, Adipositas,
BMI 32, Cor/Pulmo o.B., keine Ödeme.
Labor: BB unauffällig, Na+ 142, K+ 4.1, Krea 1.4 mg/dl (eGFR
55), Hst 54 mg/dl, HS 7.7 mg/dl, LDL 167 mg/dl, HbA1c 6.1%,
Albumin i.U. 0.7 g/g Krea.
Wie soll dieser Patient behandelt werden?
Was ist gesichert?
Gerhard R., 57 Jahre
57-jähriger Mann mit langjähriger arterieller Hypertonie
(Candesartan 16 mg), hypertensive Nephropathie (ED 2007),
CKD 3a (eGFR 55 ml/min, Albumin 0.7 g/g Krea).
CV RF: Nikotin 20 py, pos. FA auf Myokardinfarkt/Hypertonie.
Körperliche Untersuchung: RR 148/90, HF 84, Adipositas,
BMI 32, Cor/Pulmo o.B., keine Ödeme.
Labor: BB unauffällig, Na+ 142, K+ 4.1, Krea 1.4 mg/dl (eGFR
55), Hst 54 mg/dl, HS 7.7 mg/dl, LDL 167 mg/dl, HbA1c 6.1%,
Albumin i.U. 0.7 g/g Krea.
AntihypertensivaAntidiabetika
Urikostatika
Eckardt et al. (2013) Lancet 382, 158-169
Progressionshemmung der
chronischen Nierenerkrankung
Die CKD gilt heute als einer der bedeutsamsten
kardiovaskulären Risikofaktoren überhaupt.
Toyoda, Ninomiya (2014) Lancet Neurol 13, 823-33
CKD ist ein stärkerer Risikofaktor als Diabetes
für das Auftreten eines Myokardinfarktes
Tonelli et al., Lancet 2012; 380: 807–14
Alberta Kidney Disease Network
CKD ist der stärkste Risikofaktor für Tod nach
Myokardinfarkt
Tonelli et al., Lancet 2012; 380: 807–14
Alberta Kidney Disease Network
Toyoda, Ninomiya (2014) Lancet Neurol 13, 823-33
CKD ist einer der bedeutsamsten
Risikofaktoren für Schlaganfall
CKD (diabetische Nephropathie) bestimmt die
Prognose bei Diabetikern
Fox et al., Lancet 2012; 380: 1662–73
CKD Prognosis Consortium
2 Ziele: Progressionshemmung der CKD
und Therapie des CKD-Risikopatienten
Was ist gesichert?
Blutdruck-Kontrolle
RAS-Blockade
Gewichtsreduktion
Stop Smoking
Diät: kochsalzarm und eiweißkontrolliert
Statine und Lipidkontrolle
Therapie der Hyperurikämie ?
Vermeiden von NSAID
Blutzuckerkontrolle
Prinzipien der Progressionshemmung
CKD – Progressionsfaktor Hypertonus
nach Bakris et al., Am J Kid Dis 36: 646 (2000)
GF
R-V
erl
ust
(ml/m
in/J
ah
r)
Arterieller Mitteldruck (mmHg)
95 98 101 104 107 110 113 116 1190
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
♦♦ ♦
♦
♦
♦♦
♦♦
RR 120/70 135/80 141/90
Dies hat besondere Bedeutung bei proteinurischen Patienten.
X X
X
X
CKD – Progressionsfaktor Hypertonus
Parving et al. (1983) Lancet 8335,1175-9
Intervention gegen hohen Blutdruck
verhindert Progression
Unsicherheit über die Blutdruckziele(auch der Tatsache geschuldet, dass es zwei Ziele gibt:
kardiovaskuläre Prävention und CKD-Progressionshemmung)
Verwirrung
über RR-Ziele
Anderson et al. (2015) Ann Intern Med 162(4):258-65
Chronic Renal Insufficiency Cohort Study
Psys über 130 mmHg geht mit deutlich erhöhter
Progressionsrate der CKD einher
Ann Intern Med 2005;142:342-351
Long-Term Follow-up of the Modification of
Diet in Renal Disease Study
126/77 mmHg
134/81 mmHg
"merken Sie sich
etwa 130/80 mmHg"
patients enrolled:
non-diabetic kidney disease
eGFR 13-55 ml/min
Der positive Effekt von RR-Senkung auf die
CKD-Progression hängt an der Proteinurie
Base-line urinary protein (g/day)
Lewis (2010) J Am Soc Nephrol 21, 1086-1092
AASK Trial Design:
1094 Patienten mit hypertensiver Nephropathie (Risikopatienten: African
Americans) randomisiert in intensivierte RR-Einstellung (130/78 mmHg)
vs. konventionelle RR-Einstellung (141/86 mmHg) für 3 bis 5 Jahre und
danach 130/80 mmHg Kohortenphase
N Engl J Med 2010;363:918-929
primary end points: progression of chronic kidney
disease, which was defined as a doubling of the serum
creatinine level, a diagnosis of ESRD, or death
(not powered to analyze cardiovascular morb/mortality)
N Engl J Med 2010;363:918-929primary end points: progression of chronic kidney disease,
which was defined as a doubling of the serum creatinine
level, a diagnosis of ESRD, or death
CK
D p
rog
ressio
n, E
SR
D,
de
ath 130/78
vs.
141/86
Blutdrucksenkung - Wie tief ist zu tief?
A note of caution:
Vorsicht bei Senkung des systolischen Blutdrucks unter
110-120 mmHg (insbesondere beim älteren Patienten).
Weiner et al., JASN 2007: erhöhtes Risiko für
Schlaganfall bei CKD 3-4 bei starker Drucksenkung
Jafar et al., Ann Intern Med 2003: Systolic blood pressure
less than 110 mm Hg may be associated with a higher risk
for kidney disease progression.
22 576 patients with hypertension and CAD.
Patients from INVEST (verapamil vs atenolol).
Posthoc analysis.
2006 Jun 20;144(12):884-93
ABER CAVE:
Posthoc Analysen mit
entsprechenden
methodischen Limitationen
Kovesdy et al. (2014) JAMA Intern Med 174(9):1442-1449
Höheres Risiko bei strikter vs. konventioneller
Einstellung des RR bei Patienten mit CKD
651.749 patients with CKD
Kovesdy et al. (2014) JAMA Intern Med 174(9):1442-1449
Höheres Risiko bei strikter vs. konventioneller
Einstellung des RR bei Patienten mit CKD
Zielblutdruck:
140/90, 130/80, 125/75 mmHg ??
Wer profitiert von einer
aggressiveren RR-Einstellung?
Experten sagen ...
Bei Patienten mit CKD sollte der Blutdruck
konsequent eingestellt werden.
Blutdruckziel:
<140/90 mmHg Praxismessung = <135/85 mmHg
Eigenmessung (oder 24h-Tagesmittelwert)
bei allen Hypertonikern.
<130/80 mmHg bei Proteinurie (>0.5 g/g Krea)
bei großer Proteinurie im Einzelfall
ggf. <125/75 mmHg (antiproteinurisch wirksam)
UPDATE 2015
Experten sagen ...
Bei Patienten mit CKD sollte der Blutdruck
konsequent eingestellt werden.
Blutdruckziel:
<140/90 mmHg Praxismessung = <135/85 mmHg
Eigenmessung (oder 24h-Tagesmittelwert)
bei allen Hypertonikern.
<130/80 mmHg bei Proteinurie (>0.5 g/g Krea)
VERMEIDEN SIE ZU STARKE BLUTDRUCK-
SENKUNGEN (<110 Psys), insbes. beim älteren
Menschen.
UPDATE 2015
Wie ist das bei Diabetikern
(mit Hypertonie)?
UPDATE 2015
ADVANCE Study:
• 11.140 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus (Krea 0.98 mg/dl)
• zusätzlich zur normalen Therapie
entweder Placebo oder Perindopril/Indapamid
• Endpunkt: makro- und mikroangiopathische Ereignisse (Myokardinf.,
Schlaganfall, Verschlechterung von Retinopathie, Nephropathie)
Blutdruck-Senkung ist ein wichtiges Ziel
beim Typ 2 Diabetiker
Lancet 2007;370:829-840
ADVANCE Study:
• 11.140 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus
• zusätzlich zur normalen Therapie
entweder Placebo oder Perindopril/Indapamid
Lancet 2007;370:829-840
RR-Senkung auf
135/75 mmHg
Blutdruck-Senkung ist ein wichtiges Ziel
beim Typ 2 Diabetiker
Lancet 2007;370:829-840
Blutdruck-Senkung ist ein wichtiges Ziel
beim Typ 2 Diabetiker
RR-Senkung auf
135/75 mmHg
ACCORD Study:
• 4733 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus (eGFR 90 ml/min)
• randomisiert in 2 Gruppen: Psys <140 (133/70) oder Psys<120 (119/64)
• Endpunkt: Myokardinfarkt, Schlaganfall, CV Tod
Blutdruck-Senkung ist ein wichtiges Ziel
beim Typ 2 Diabetiker, aber Zielblutdruck?
N Engl J Med 2010;362:1575-85
Blutdruck-Senkung ist ein wichtiges Ziel
beim Typ 2 Diabetiker, aber Zielblutdruck?
N Engl J Med 2010;362:1575-85
Blutdruck:
119/64 vs 133/70
Tendenz, aber
kein signifikanter
Benefit (Signifikanz
bei Schlaganfall)
Myo
ka
rdin
fark
t, S
ch
lag
an
fall,
CV
To
d
Experten sagen ...
Zielblutdruck:
Diabetes: <140/80 mmHg (Praxis),
aber <130/80 mmHg bei DN mit Proteinurie
(IDTN, RENAAL)
unter Vermeidung von Hypotonien.
UPDATE 2015
Wie ist das bei älteren Menschen?
UPDATE 2015
Soll eine arterielle Hypertonie
beim älteren Menschen behandelt werden?
Staessen et al., Lancet 1997
The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial
4700 Patienten über 60 Jahre mit systolischer
Hypertonie (Psys 160-219 mmHg, Pdiast <95 mmHg)
Entweder Blutdrucksenkung (Ca-Ant, HCT, ACEI)
oder Placebo.
Endpunkt: Schlaganfall, Myokardinfarkt, Herztod
The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial
Staessen et al., Lancet 1997
Placebo: - 13/2 mmHg
Treatment: - 23/7 mmHg
Staessen et al., Lancet 1997
The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial
Staessen et al., Lancet 1997
• Therapie der arteriellen Hypertonie
(systolische Hypertonie) beim älteren
Menschen verhindert Schlaganfall und
kardiale Komplikationen (Ziel Psys<150).
The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial
• Bei der Behandlung von 1000 Patienten
lassen sich 29 Schlaganfälle und
53 schwere kardiovaskuläre Komplikationen
verhindern.
Experten sagen ...
Zielblutdruck:
Diabetes: <140/80 mmHg (Praxis),
aber <130/80 mmHg bei DN mit Proteinurie
unter Vermeidung von Hypotonien.
Ältere Menschen: <150/80-90 mmHg (Praxis)
UPDATE 2015
Blutdruckziele bei ADPKD
Schrier et al., NEJM 2014
- 558 junge Patienten: 15-49 Jahre (im Mittel 37 Jahre)
- Gute Nierenfunktion:
eGFR >60 ml/min/1.73 m2
im Mittel 91 ml/min/1.73 m2
- Randomisierung in 4 Gruppen:
1) niedriger Blutdruck ACEI (<110/75 mmHg)
2) Standardblutdruck ACEI (120-130/70-80)
3) niedriger Blutdruck ACEI/ARB
4) Standardblutdruck ACEI/ARB
Blutdruckziele bei ADPKD
Schrier et al., NEJM 2014
geringerer Progression (weniger Zystenwachstum):
14% weniger Zystenvolumen in 5 Jahren
weniger Albuminurie, geringerer Gefäßwiderstand der Niere:
Indikatoren für positive Prognose
Keine schweren Nebenwirkungen durch
niedrigeren Blutdruck
Kein Unterschied, ob ACE-Hemmer allein
oder ACE-Hemmer plus AT1-Blocker
Schrier et al., NEJM 2014
Niedriger Blutdruck: 95/60–110/75 mmHg resultiert in …
Blutdruckziele bei ADPKD
Schrier et al., NEJM 2014
Blutdruckziele bei ADPKD
Benzing denkt ...
Spezielle Blutdruckziele bei
speziellen Erkrankungen/Patienten
ADPKD beim jungen Menschen: <120/80 mmHg
(HALT-PKD Trial)
Titration des Blutdrucks unter Begleitung
und Kontrolle des Patienten
UPDATE 2015
SPRINT (2015) N Engl J Med 373, 2103-2116
The SPRINT Trial: Sollten wir die
Blutdruckziele nochmals überdenken?
9361 Personen mit Psys>130 mmHg (aber unter 180
mmHg), Alter über 50 J. und erhöhtem CV Risiko
randomisiert in 2 Gruppen
(A)Psys<140 mmHg oder
(B)Psys<120 mmHg
Definition "erhöhtes kardiovaskuläres Risiko":
subklinische/klinische KHK, CKD (eGFR 20-60), Alter >75J,
Framingham 10J-CV-Risiko mind. 15%
Ausschluss:
Schlaganfall, Diabetes mellitus, eGFR<20, Proteinurie >1g/g
SPRINT (2015) N Engl J Med 373, 2103-2116
The SPRINT Trial: Sollten wir die
Blutdruckziele wieder überdenken?
*
*
28% CKD, 35% Frauen, 28% über 75 Jahre
Medikation: 50% ASS, 43% Statine
SPRINT (2015) N Engl J Med 373, 2103-2116
The SPRINT Trial: Sollten wir die
Blutdruckziele wieder überdenken?
erreicht:
121/69 mmHg
erreicht:
136/76 mmHg
Am 11. September 2015 vorzeitiger Abbruch
dieser NIH-gesponsorten Studie (viele
Jahre vor dem erwarteten Ende).
massiver Überlebensvorteil der
intensiven RR-Einstellung !
SPRINT (2015) N Engl J Med 373, 2103-2116
The SPRINT Trial: Sollten wir die
Blutdruckziele wieder überdenken?
25% weniger CV-Ereignisse. 27% geringeres Mortalitätsrisiko.
SPRINT (2015) N Engl J Med 373, 2103-2116
Daten zur Kognition und Progression der
CKD noch unklar (aber vielleicht weder in die
eine oder andere Richtung hoch auffällig)
Aber: SPRINT ist keine klassische CKD-
Studie, das ist eine kardiovask. Risikostudie
bei älteren Patienten mit und
ohne moderate CKD.
Sind die Daten valide?
UPDATE 2015
Perkovic et al. (2015) N Engl J Med 373, 2175-2178
The SPRINT Trial: Sollten wir die
Blutdruckziele wieder überdenken?
Xie et al. (2015) Lancet Nov. 6, 2015, advance online
Metaanalyse von 19 Studien, 44.989 Patienten,
Vergleich 140/81 vs 133/76 mmHg.
Diabetiker und Non-Diabetiker eingeschlossen.
"Intensive blood pressure lowering provided
greater vascular protection."
Benzing denkt ...
Sollte diese Studie unser Vorgehen
grundlegend ändern?
Ich denke JA:
Konsequente Blutdruck-Einstellung ist von
übergeordneter Wichtigkeit. Der Effekt der
zu starken RR-Senkung wurde überschätzt.
ABER: schwierig zu behandelnde Patienten
waren ausgeschlossen (normale RR-Gruppe:
±1.8 Medikamente, intensiv: 2.8 Medikamente),
ebenso T2DM, ADPKD, Schlaganfall.
UPDATE 2015
Benzing denkt ...
Sollte diese Studie unser Vorgehen
grundlegend ändern?
Ich denke JA:
Konsequente Blutdruck-Einstellung ist von
übergeordneter Wichtigkeit. Der Effekt der
zu starken RR-Senkung wurde überschätzt.
ABER: Hypotonie und Synkopen bei 67%
und damit 33% höher in der intensivierten
RR-Gruppe.
UPDATE 2015
UPDATE 2015
Aram Chobanian (2015) N Engl J Med 373, 2093-2095
Benzing denkt ...
Wahl der Medikamente:
ACEI oder ARB senken den intraglomerulären
Druck und sind bei proteinurischer CKD zu
bevorzugen (kein Vorteil ohne Proteinurie)
Kombination mit Diuretika erhöht Effekt
UPDATE 2015
Benzing denkt ...
Wahl der Medikamente:
ACEI oder ARB senken den intraglomerulären
Druck und sind bei proteinurischer CKD zu
bevorzugen (kein Vorteil ohne Proteinurie)
Es gibt aktuell keine Indikation zur Kombination
von ACEI und ARB oder Renin-Inhibitor.
UPDATE 2015
Benzing denkt ...
Wahl der Medikamente:
ACEI oder ARB senken den intraglomerulären
Druck und sind bei proteinurischer CKD zu
bevorzugen (kein Vorteil ohne Proteinurie)
Es gibt aktuell keine Indikation zur Kombination
von ACEI und ARB oder Renin-Inhibitor.
Für ACEI/ARB existiert KEIN Krea-Limit.
UPDATE 2015
Progressionshemmung der CKD durch
Blockade des Renin-Angiotensin-Systems
(SMART Trial)
Burgess et al., JASN 2009
Deutlicher zusätzlicher Effekt auf Proteinurie
bei supramaximaler ACE-Hemmer-Dosis …
Burgess et al., JASN 2009
… ohne signifikante zusätzliche Effekte auf den Blutdruck
Burgess et al., JASN 2009
Benzing denkt ...
Wahl der Medikamente:
ACEI oder ARB senken den intraglomerulären
Druck und sind bei proteinurischer CKD zu
bevorzugen (kein Vorteil ohne Proteinurie)
Dihydropyridine können Proteinurie verstärken.
Mindestens eines der Medikamente sollten
abends gegeben werden.
UPDATE 2015
Bedtime dosing of antihypertensive medications
may be better than eating the pills in the morning
Hermida et al., J Am Soc Nephrol 2011
Bedtime dosing of antihypertensive medications
may be better than eating the pills in the morning
Hermida et al., J Am Soc Nephrol 2011
Blutdruck-Kontrolle
RAS-Blockade
Gewichtsreduktion
Stop Smoking
Diät: kochsalzarm und eiweißkontrolliert
Statine und Lipidkontrolle
Therapie der Hyperurikämie ?
Vermeiden von NSAID
Blutzuckerkontrolle
Prinzipien der Progressionshemmung
Hyperurikämie ist assoziiert mit CKD,
KHK und metabolischem Syndrom
Odden et al. (2014) Am J Kidney Dis 64, 550-557
Hyperurikämie ist assoziiert mit
arterieller Hypertonie
Feig et al. (2008) N Engl J Med 359, 1811-21
Keine Interventionsstudien, die ein besseres
kardiovaskuläres Outcome unter Allopurinol zeigen
Kok et al. (2014) Plos One 9, e99102
Allopurinol zeigt häufige, ggf. auch gefährliche
Hypersensitivitätsreaktionen
Yang et al. (2015) JAMA Int Med 175, 1550-1557
23 Millionen versicherte Patienten beobachtet von 2005 bis 2011. Unter
1.613.719 Patienten, die Allopurinol erhielten, fanden sich 495.863 Neuverschreibungen.
Benzing denkt ...
Hyperurikämie ist assoziiert mit Hypertonie,
CKD, KHK, metabolischem Syndrom - ohne
Nachweis eines kausalen Zusammenhangs.
UPDATE 2015
Benzing denkt ...
Hyperurikämie ist assoziiert mit Hypertonie,
CKD, KHK, metabolischem Syndrom - ohne
Nachweis eines kausalen Zusammenhangs.
Hyperurikämie per se ist keine Erkrankung. Ich
nutze kein Harnsäure-senkende Therapie
aus kardiovaskulärer Indikation oder zur
Progressionshemmung.
UPDATE 2015
Benzing denkt ...
Hyperurikämie ist assoziiert mit Hypertonie,
CKD, KHK, metabolischem Syndrom - ohne
Nachweis eines kausalen Zusammenhangs.
Hyperurikämie per se ist keine Erkrankung. Ich
nutze kein Harnsäure-senkende Therapie
aus CV Indikation.
Diese Haltung wird bestätigt durch das
Nebenwirkungsspektrum von Allopurinol mit
z.T. schwersten Hypersensitivitätsreaktionen.
Allopurinol/Febuxostat mit festem Stellenwert bei
Gicht und Nephrolithiasis bzw. gefährlich hoher HS.
UPDATE 2015
Blutdruck-Kontrolle
RAS-Blockade
Gewichtsreduktion
Stop Smoking
Diät: kochsalzarm und eiweißkontrolliert
Statine und Lipidkontrolle
Therapie der Hyperurikämie ?
Vermeiden von NSAID
Blutzuckerkontrolle
Prinzipien der Progressionshemmung
Fazit für die Praxis ...
Optimale glykämische Kontrolle verbessert
das Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen
und Albuminurie.
Bis dato gibt es keine randomisierte Studie, die
einen Benefit auf makrovaskuläre Ereignisse
zeigt (Myokardinfarkt, KHK, Schlaganfall)
über HbA1c 7% hinaus.
Top-Priorität sollte bei RR-Kontrolle, Statin,
Diät, Bewegung, ASS, ACEI liegen.
UPDATE 2015
Empagliflozin senkt die Mortalität bei
Typ 2 Diabetes mellitus
Zinman, Wanner et al. (2015) N Engl J Med 373, 2117-28
Hemmung der Glc-
Reabsorption im prox. Tubulus:
• Absenkung BZ-Spiegel
• Glc/Kalorien-Verlust
• diuretische Wirkung
• Blutdrucksenkung
Empagliflozin senkt die Mortalität bei
Typ 2 Diabetes mellitus
Zinman, Wanner et al. (2015) N Engl J Med 373, 2117-28
Randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie mit 7020 Patienten
mit Typ 2 DM und manifester kardiovaskulärer Erkrankung (eGFR
mind. 30 ml/min). Medianes Follow-up 3.1 Jahre.
Randomisierung in drei Gruppen (zusätzlich zur
Standardtherapie):
1) Placebo
2) Empagliflozin 10 mg
3) Empagliflozin 25 mg
Primärer Endpunkt: CV Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt,
Schlaganfall.
Empagliflozin senkt die Mortalität bei
Typ 2 Diabetes mellitus
Zinman, Wanner et al. (2015) N Engl J Med 373, 2117-28
Empagliflozin senkt die Mortalität bei
Typ 2 Diabetes mellitus
Zinman, Wanner et al. (2015) N Engl J Med 373, 2117-28
Empagliflozin senkt die Mortalität bei
Typ 2 Diabetes mellitus
Zinman, Wanner et al. (2015) N Engl J Med 373, 2117-28
Benzing denkt ...
Empagliflozin zusätzlich zur Standardtherapie
senkt die kardiovaskuläre Mortalität.
Dies gilt auch für Patienten mit CKD (eGFR>30)
unabhängig von der Wahl der Antihypertensiva.
Die Therapie ist relativ nebenwirkungsarm
(Haupt-NW Genitalinfektionen, keine Erhöhung
der Rate an Hypoglykämien).
UPDATE 2015
Behalten Sie den Durchblick ...
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