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47. Fortbildungsveranstaltung für Hals-Nasen-Ohrenärzte

Vortrag 21

Rheumatische Erkrankungen und Atemwege

von PD Dr. med. Julia U. Holle Autorin: PD Dr. med. Julia U. Holle, Klinikum Bad Bramstedt, Klinik für Rheumatologie & UKSH, Campus Lübeck, Poliklinik für Rheumatologie, Oskar-Alexander-Straße 26, 24576 Bad Bramstedt, j.holle@klinikumbb.de Die entzündlich-rheumatischen Erkrankungen werden durch drei Gruppen repräsentiert (Arthritiden, Kollagenosen und Vaskulitiden), die alle mit Atemwegsmanifestationen einhergehen können. Am häufigsten ist eine Beteiligung der unteren Atemwege bzw. der Lunge (z. B. interstitielle Lungenerkrankung bei Kollagenosen, pulmonale Kapillaritis bei Vaskulitiden). Eine Beteiligung der oberen Atemwege bzw. des HNO-Trakts ist vor allem beim Sjögren-Syndrom zu finden (Kollagenose mit Entzündung der Speichel- und Tränendrüsen) sowie bei der Granulomatose mit Polyangiitis (früher: Wegenersche Granulomatose), die zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden zählt und im HNO-Trakt ausgedehnte granulomatöse Entzündungen zeigt. Die wichtigsten Manifestationen sollen im Folgenden kurz dargestellt werden: Kollagenosen: Die sicherlich für den HNO-Arzt am häufigsten zu diagnostizierende rheumatische Erkrankung ist das Sjögren-Syndrom, das durch eine autoimmun-vermittelte Inflammation der Tränen- und Speicheldrüsen mit konsekutiver Destruktion der Drüsen gekennzeichnet ist („Sicca-Syndrom“) und auch mit einem trachealen und pulmonal-interstitiellem Befall einhergehen kann (Tracheitis sicca, Nicht-Spezifische Interstitielle Pneumonie (NSIP) oder Lymphozytäre Interstitielle Pneumonie, LIP) [12]. Das sog. Primäre Sjögren-Syndrom hat eine Prävalenz von 0.1 bis 0.4 % der Bevölkerung – mit starker weiblicher Prädominanz [12]. Histologisch besteht eine glanduläre Infiltration mit T- (vor allem CD4+) und B-Zellen; der histologische Nachweis einer sog. fokalen lymphozytären Infiltration mit einem Fokusskore 1 (ein Fokus: 50 Lymphozyten/4mm2) in der Lippenbiopsie gilt daher als eines der Kriterien für ein Sjögren Syndrom. Die neuen Kriterien des Sjögren-Syndroms umfassen 1) der Nachweis einer Keratokonjunktivitis sicca (z. B. durch Fluoreszein oder Lissamingrün-Färbung), 2) dem histologischen Nachweis einer fokalen lymphozytären Infiltration sowie 3) dem Nachweis von Anti-SS-A oder Anti-SS-B oder einem Nachweis eines ANA-Titers von mind. 1:320 plus eines Rheumafaktors. Mindestens zwei der Kriterien sollten erfüllt sein [11]. Das Sjögren-Syndrom tritt als sekundäre Form insbesondere in Assoziation mit der Rheumatoiden Arthritis oder dem SLE auf. Ferner besteht eine Assoziation zu anderen Autoimmunerkrankungen (z. B. Hashimoto Thyreoiditis in bis 20 % der Fälle) [12]. Als Ausschlusskriterien für ein primäres Sjögren-Syndrom gelten z. B. eine Radiatio im Kopf-Hals-Bereich, eine Hepatitis-C oder HIV-Infektion sowie Medikamente, die ein Sicca-Syndrom induzieren (anticholinerg wirkende Substanzen). Neben Speichel- und Tränendrüsen können weitere Drüsen des Körpers betroffen sein wie z. B. Pankreas (exokrine Pankreasinsuffizienz). 30-70 % der Patienten weisen neben der glandulären Beteiligung weitere Manifestationen auf: Typische extraglanduläre Manifestationen sind Fatigue, Arthralgien/Arthritiden, Polyneuropathien, selten intersttitielle Nephritiden sowie die

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bereits genannte Beteiligung der unteren Atemwege [12]. Insbesondere ist darauf hinzuweisen, dass Patienten mit Sjögren-Syndrom ein deutlich erhöhtes Lymphom-Risiko aufweisen (2-9 % der Patienten) [12]. Hierbei handelt es sich vor allem um B-Non-Hodgkin-Lymphome (typisch: Marignalzonenlymphom des MALT in der Glandula parotis). Regelmäßiges Screening auf ein Lymphom gehören daher zur Standard-Kontrolluntersuchung solcher Patienten (z. B. jährl. Lymphknotensonographie im Kopf-Hals-Bereich, Sonographie der Abdomens und der Speicheldrüsen). Als wichtigste therapeutische Option des Sicca-Syndroms ist die symptomatische Applikation von Tränenersatzmittel (mit Methylcellulose oder Polyvinylalkohol) und ggf. künstlichem Speichel zu nennen; ggf. kann eine Stimulation der Drüsensekretion mittels Muscarinagonisten (z. B. Pilocarpin) oder einem Acetylcholinderivat (Cevemeline) versucht werden. Bei extraglandulären Manifestationen (z. B. Arthritiden oder Polyneuropathien) ist eine immunsuppressive Therapie indiziert (z. B. Glucocorticoide plus Hydroxychloroquin oder auch Methotrexat, Azathioprin, in schweren Fällen Cyclophosphamid) [8]. Bei den weiteren Kollagenosen stellen interstitielle Lungenerkrankungen die klassische pulmonale Manifestation dar und sind insbesondere bei Systemischer Sklerose und Poly-/Dermatomyositis zu finden [1, 7, 9]. Beim Systemischen SLE ist die Serositis als häufigste pulmonale Manifestation zu nennen. Selten kann es im Rahmen von Kollagenosen auch zu alveolären Hämorrhagien kommen (ca. 4 % bei SLE) [1]. Die pulmonalen Manifestationen bei den Kollagenosen werden im Rahmen des Vortrags detailiert abgehandelt. Auch im Rahmen der Rheumatoiden Arthritis treten interstitielle Pneumonien auf, zu denen ebenfalls im Vortrag Stellung genommen wird. Vaskulitiden: Die Vaskulitiden werden auf dem Boden des befallenen Gefäßbereichs in Groß- Mittel- und Kleingefäßvaskulitiden eingeteilt. Atemwegsmanifestationen treten insbesondere bei den Kleingefäßvaskulitiden, speziell bei den ANCA-assoziierten Vaskulitiden auf, die mit einer Entzündung der kleinen Arteriolen, Kapillaren und postkap. Venolen einhergehen (klassische Manifestation: alveoläre Hämorrhagie bei pulmonaler Kapillaritis). Neben dieser klassischen Beteiligung der unteren Atemwege weisen insbesondere die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und die Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) typische Manifestationen in den oberen Atemwegen auf. Die ANCA-assoziierten Vaskulitiden sind in unterschiedlicher Frequenz mit einem ANCA (Anti-Neutrophilen Zytoplasmatischer Antikörper) assoziiert, wobei als spezifisch für die Erkrankungen nur der Nachweis eines ANCA mit einem Zielantigen gegen Proteinase 3 (PR3, typischerweise bei der GPA) oder der Myeloperoxidase (MPO, typischerweise bei EGPA und Mikroskopischer Polyangiitis, MPA) gilt [4]. GPA: Die GPA (Inzidenz: 6-12/Mill./Jahr) ist neben der Kleingefäßvaskulitis, die in praktisch jedem Organ auftreten kann, durch eine granulomatöse Entzündung des oberen und unteren Respirationstrakts gekennzeichnet. Nach heutigen Erkenntnissen verläuft die Erkrankung stadienhaft und beginnt mit einem sogenannten lokalisierten Stadium im oberen und ggf. unteren Respirationstrakt [2]. Die Patienten weisen in diesem Stadium keine systemischen Vaskulitismanifestationen auf, ca. 50 % der Patienten sind in diesem Stadium ANCA-negativ [5]. In diesem Stadium ist die histologische Sicherung der Erkrankung (z. B. durch Biopsie der Nasenschleimhaut) essenziell, auch wenn oft mehrere Biopsien zur Diagnosesicherung erforderlich sind [5]. Typisch ist die blutig-borkige Rhinitis mit assoziierter Sinusitis. Paukenergüsse sind häufig und verursachen dann eine Schalleitungsschwerhörigkeit. Es kann aus ausgedehnten granulomatösen

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Raumforderungen in den Nasennebenhöhlen kommen, die destruierend wachsen und in benachbarten Nebenhöhlen oder auch in die Orbita (bei ca. 5 % der Patienten) oder selten in das ZNS perforieren können [6]. Ca. 10 % der Patienten weisen eine subglottische Beteiligung (Entzündung mit konsekutiver Stenosierung) und/oder Tracheobronchitis auf. Subglottische Stenosen können die Erstmanifestation der GPA darstellen und Notfalltracheotomien zur Sicherung der Atemwege erforderlich machen [6]. Die Erkrankung generalisiert im Verlauf in der Regel mit systemischen Vaskulitismanifestationen und ist dann in der Mehrzahl ANCA-positiv. Nur ca. 5 % aller GPA Patienten verbleiben im lokalisierten Stadium [5]. Je nach Schwere der systemischen Manifestation werden hier verschiedene Stadien unterschieden. Klassische Manifestationen sind die alveoläre Hämorrhagie und die nekrotisierende Glomerulonephritis (zusammen: pulmorenales Syndrom). Unbehandelt verläuft die systemische GPA tödlich. Die Therapie erfolgt heute streng stadienabhängig auf der Grundlage randomisierter kontrollierter Studien [10]. In leichteren Fällen kommt dabei eine Therapie mit Methotrexat und Glucocortoicoden für die Remissionsinduktion zum Einsatz, in schweren Fällen ist eine Cyclophosphamid- oder Rituximabtherapie jeweils in Kombination mit Glucocorticoiden indiziert. Nach erfolgreicher Remissionsinduktion benötigen die Patienten in der Regel über Jahre eine remissionserhaltende Therapie (z. B. mit Methotrexat, Azathioprin oder Leflunomid) [10]. Die Dauer der remissionserhaltenden Therapie ist unklar. Wichtig ist die regelmäßige Verlaufskontrolle durch den Rheumatologen, HNO-Arzt und ggf. weitere Disziplinen, um ggf. Rezidive schnell zu erkennen und die Immunsuppression zu adaptieren. Subglottische und/oder Bronchusstenosen sollten kombiniert immunsuppressiv und interventionell behandelt werden, sofern eine Intervention zur Sicherung der Atemwege erforderlich ist. EGPA: Die EGPA (Inzidenz) verläuft ebenfalls stadienhaft und ist zunächst durch eine Asthmaerkrankung, oft begleitet von einer allergischen Rhinitis/Sinusitis mit Polyposis, gekennzeichnet. Bereits in diesem Stadium kann eine periphere Eosinophilie auffällig sein. Im Verlauf entwickeln sich systemische Manifestationen, die einerseits Folge einer eosinophilen Organinfiltration (z. B. eosinophile Pneumonie, eosinophile Endomyokarditis und Gastroenteritis) und/oder einer Kleingefäßvaskulitis (z. B. Purpura, alveoläre Hämorrhagie, Glomerulonephritis) sind [13]. Nur ca. 40 % der Patienten sind (MPO-)ANCA-positiv. Diagnostisch richtungsweisend sind hier ein oft therapierefraktäres Asthma mit hohen (oralen) Glucocorticoidbedarf sowie die positive Anamnese für Systemmanifestationen. Auch die Therapie der EGPA erfolgt stadienabhängig in ähnlicher Weise wie die GPA [13]. MPA: Die MPA als dritte der ANCA-assoziierten Vaskulitiden zeigt keine (spezfischen) Manifestationen der oberen Atemwege. Sie ist lediglich durch systemische Vaskulitismanifestationen wie das pulmorenale Syndrom gekennzeichnet. Als seltenere pulmonale Manifestation kann sie mit einer interstitiellen Lungenerkrankung assoziiert sein [3]. Weitere Kleingefäßvaskulitiden: Pulmonale Beteiligungen finden sich ansonsten vor allem beim Goodpasture-Syndrom, das durch Antikörper gegen die glomeruläre Basalmembran (Anti-GBM) gekennzeichnet ist und mit einer alveolären Hämorrhagie und/oder einer nekrotisierenden Glomerulonpehritis einhergeht. Selten sind alveoläre Hämorrhagien bei Kryoglobulinämischen Vaskulitiden oder der Purpura Schönlein-Henoch zu finden.

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Fazit: Für den HNO-Arzt ist in der klinischen Praxis vor allem das Sicca-Syndrom mit/oder ohne Speicheldrüsenschwellung als mögliche Manifestation eines Sjögren-Syndroms wichtig. Neben der Anamnese – auch zum Ausschluss sekundärer Ursachen – sind die Bestimmung der Autoantikörper und die Lippenbiopsie richtungsweisend. Die Therapie erfolgt symptomatisch, bei extraglandulären Manifestationen auch immunsuppressiv. Eine borkig-blutige Rhinitis/Sinusitis oder eine allergische Rhinitis/Sinusitis können auf eine GPA bzw. EGPA hinweisen; beides sind jedoch extrem selten Erkrankungen. Bei dem Verdacht auf eine rheumatologische Systemerkrankung sollte unverzüglich Kontakt zu einem Rheumatologen aufgenommen werden. Regelmäßige HNO-ärztliche Vorstellungen zur Evaluation der Krankheitsaktivität bei GPA und MPA sind unerlässlich zur Steuerung der immunsuppressiven Therapie. Literatur: 1. Gutsche M, Rosen GD, Swigris JJ (2012) Connective Tissue Disease-associated

Interstitial Lung Disease: A review. Current respiratory care reports 1:224-232 2. Hellmich B, Flossmann O, Gross WL et al. (2007) EULAR recommendations for

conducting clinical studies and/or clinical trials in systemic vasculitis: focus on anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Annals of the rheumatic diseases 66:605-617

3. Holle JU (2013) [ANCA-associated vasculitis]. Zeitschrift fur Rheumatologie 72:445-456

4. Holle JU (2013) L43. Seropositive and negative ANCA-associated vasculitis, anti-MPO and PR3-vasculitis: different outcomes? Presse Med 42:616-619

5. Holle JU, Gross WL, Holl-Ulrich K et al. (2010) Prospective long-term follow-up of patients with localised Wegener's granulomatosis: does it occur as persistent disease stage? Annals of the rheumatic diseases 69:1934-1939

6. Holle JU, Laudien M, Gross WL (2010) Clinical manifestations and treatment of Wegener's granulomatosis. Rheumatic diseases clinics of North America 36:507-526

7. Mammen AL (2011) Autoimmune myopathies: autoantibodies, phenotypes and pathogenesis. Nature reviews. Neurology 7:343-354

8. Mavragani CP, Nezos A, Moutsopoulos HM (2013) New advances in the classification, pathogenesis and treatment of Sjogren's syndrome. Current opinion in rheumatology 25:623-629

9. Meier FM, Frommer KW, Dinser R et al. (2012) Update on the profile of the EUSTAR cohort: an analysis of the EULAR Scleroderma Trials and Research group database. Annals of the rheumatic diseases 71:1355-1360

10. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC et al. (2009) EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Annals of the rheumatic diseases 68:310-317

11. Shiboski SC, Shiboski CH, Criswell L et al. (2012) American College of Rheumatology classification criteria for Sjogren's syndrome: a data-driven, expert consensus approach in the Sjogren's International Collaborative Clinical Alliance cohort. Arthritis care & research 64:475-487

12. Tincani A, Andreoli L, Cavazzana I et al. (2013) Novel aspects of Sjogren's syndrome in 2012. BMC medicine 11:93

13. Vaglio A, Moosig F, Zwerina J (2012) Churg-Strauss syndrome: update on pathophysiology and treatment. Current opinion in rheumatology 24:24-30

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Rheuma und Atemwege

Julia U. Holle

Vaskulitiszentrum,

Klinik für Rheumatologie und Immunologie

UKSH, Campus Lübeck & Klinikum Bad Bramstedt

Clinical

Research Unit

KFO170

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„Erkrankungen der Atemwege“

Rheuma und Atemwege: Typische Manifestationen

Arthritiden Kollagenosen Vaskulitiden

Rheumatoide Arthritis:

ILD

pulm. „Rheumaknoten“

Serositis

Systemische Sklerose

PM, SLE, Sjögren-Syndrom:

Sicca-Syndrom

Interst. Lungenerkr. (ILD)

P(A)H

Serositis

alv. Hämorrhagie

ANCA-assoz. Vask.:

Rhinitis/Sinusitis

subglott. Entz./Stenose

Tracheobronchitis

Alveoläre Hämorrhagie

Alveolitis (neutr./eos.)

ILD

pulm. „Granulome“

Serositis

Medikamentös-induz . Pneumopathien: MTX, Lef, CYC

Infektionen unter Immunsupression: insbes. opp: Inf.: CMV, Pneumocystis, TBC

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Pulmonale Manifestationen bei Kollagenosen und RA

ILD Airways Pleural

(Serositis)

Vascular

(P(A)H

Alveolar

hemorrhage

Sjögren`s

Syndrome

++ ++ + + -

Systemic Sclerosis +++ - - +++ -

Polymyositis/

Dermatomyositis

+++ - - + -

Systemic Lupus

erythematosus

+ + +++ + ++

Rheumatoid

Arthritis

++ ++ ++ + -

nach Fischer A, du Bois R, Lancet 2012; 380: 689-98.

Sicca-Symptome + 2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein

Inclusion criteria

Keratoconjunctivitis sicca with ocular staining score ≥3(assuming that individual is not currently using daily eye drops for glaucoma and has not

had corneal surgery or cosmetic eyelid surgery in the last 5 years)

Labial salivary gland biopsy exhibiting focal lymphocytic sialadenitis

with a focus score ≥ 1 focus/4mm2

Positive serum anti-SSA/Ro and/or Anti-SSB/La or

positive rheumatoid factor and ANA titre ≥ 1:320

American College of Rheumatology Classification Criteria for Sjögren`s

Syndrome: A data-driven, expert consensus approach in the SICCA cohort

Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64 (4): 465-487.

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Inzidenz:

0.5- 20/Mill./Jahr

Klinik: Inflammation, fibrotischer Umbau in mult. Organen

Haut: Sklerodermie, Raynaud, akr. Nekrosen

Lunge: ILD, P(A)H

Weitere häufige Organbeteiligungen:

GI-Motilitätsstörungen

Myocarditis/Myocardfibrose

Myositis

Autoimmunserologie:

ANA, Anti-Scl70, Anti-Centromer

Systemische Sklerose (SSc)

Rheumatoide Arthritis

Prävalenz:

1% der Bevölkerung, w:m = 3:1

Befallsmuster/Klinik:

(symmetrische) Polyarthritis, MCP/PIP, Handgelenke, Tenosynovialitis

Serologie:

CRP ↑, Rheumafaktor (RF), Anti- citrullinated peptide Abs (ACPA)

Bildgebung (Röntgen- Ultraschall – [MRT]):

erosive Veränderungen

Synovialitis, Aktivität im Powerdoppler, Erguß

Extraartikuläre Manifestationen mit Beteiligung der Atemwege

(über 30 Jahre, nach Turesson C, 2003):

Sekundäres Sjögren Syndrom (ca. 12%), ILD (ca. 7%), Serositis (ca. 3%)

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ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV)-Vaskulitis kleiner Gefäße

-ANCA (Anti-Neutrophilen-Cytoplasmatischer Antiköper)

PR3-ANCA 50 - > 90 % MPO-ANCA ca. 40 % MPO-ANCA >90 %

Lokalisiert

Granulomat. Entzündung

Generalisiert

Vaskulitis

(z.B. Lunge, Niere)

ref. Asthma/Eos. ↑

ANCA neg.: eos.

Organinfiltration

vs.

ANCA pos.: Vaskulitis

„Pure small vessel vasculitis“

(Lunge, Niere)

Granulomatose mit Polyangiitis

GPA (Wegener)Eosin. Gran. mit PA

EGPA (Churg-Strauss)

Mikroskop. PA

MPA

6-12/Mill./Jahr 0-2/Mill./Jahr 2-3/Mill./Jahr

lokalisiert – localisedno systemic vasculitis manifestations

restricted to respiratory tract

ANCA usually negative

frühsystemisch – early systemicsystemic vasculitis manifestations

non organ-threatening, Crea < 120 µmol/l

generalisiert – generalisedsystemic organ-threatening vasculitis

schwer – severe (Creatinine > 500 μmol/l)systemic vasculitis + organ failure

Hellmich B et al.,

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Granulomatöse Manifestationen bei GPA

Lebovics R, 1992; Daum T, 1995; Langford C, 1996; Gluth M, 2003; Solans-Laqué, 2008; Wolter N, 2010;

Reinhold-Keller, E 2000; Holle JU, 2011; Holle JU 2013 (submitted)

Subglottische Entzündung + Stenose: 8-12%

inspir. Stridor, Belastungsdyspnoe

Ulzerierende + stenosier. Tracheobronchitis: ca. 8%

inspir. Stridor, Belastungsdyspnoe,

poststenot. Pneumonie

Pulmonale Granulome: ca. 20%

oft ohne spez. Symptome,

selten: Pneumothorax

Klinik + Prognose der alv. Hämorrhagie bei AAV

Frequenz: -40%

Mortalität: nicht

erhöht bis 60% (akut)

Hämoptysen: 30-95%

Hb-abfall > 1g/dl in 48 h: 60%

Hypoxie: 30%

Beatmung: ca.12%

Häufigste Begleitmanifestation:

B-Symptomatik > 90%

GN ca. 75%

Therapie: GC+ CYC oder RTX (1A)

add. Plasmaaustausch (3B)

Harper L et al., 2008; Kostianovsky A et al., 2012