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CHRONOMODULIERTE CHEMOTHERAPIE MIT IRINOTECAN, 5-FLUOROURACIL UND FOLINSÄURE BEI PATIENTEN MIT METASTASIERTEM KOLOREKTALEN KARZINOM: UNTERSUCHUNGEN ZUR PHARMAKOKINETIK, PHARMAKODYNAMIK UND ZU PHARMAKOKINETISCH-PHARMAKODYNAMISCHEN ZUSAMMENHÄNGEN Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor medicinae (Dr. med.) vorgelegt dem Rat der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Schiller-Universität Jena von Friederike Drüe geboren am 31.12.1983 in Ilmenau

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CHRONOMODULIERTE CHEMOTHERAPIE MIT IRINOTECAN, 5-FLUOROURACIL UND

FOLINSÄURE BEI PATIENTEN MIT METASTASIERTEM KOLOREKTALEN KARZINOM:

UNTERSUCHUNGEN ZUR PHARMAKOKINETIK, PHARMAKODYNAMIK UND ZU

PHARMAKOKINETISCH-PHARMAKODYNAMISCHEN ZUSAMMENHÄNGEN

Dissertation

zur Erlangung des akademischen Grades

doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt dem Rat der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Schiller-Universität Jena

von Friederike Drüe

geboren am 31.12.1983 in Ilmenau

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Gutachter

1. Frau PD Dr. med. habil. Katrin Farker, Universitätsklinikum Jena,

Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Drackendorfer Str. 1, 07747 Jena

2. Herr PD Dr. med. Ulrich Wedding, Universitätsklinikum Jena,

Klinik für Innere Medizin II, Abt. Palliativmedizin, Erlanger Allee 101, 07747 Jena

3. Prof. Dr. med. Bernd Drewelow, Universitätsklinikum Rostock,

Institut für Klinische Pharmakologie, Schillingallee 35, 18057 Rostock

Tag der öffentlichen Verteidigung: 04.12.2012

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Abkürzungsverzeichnis

I

Abkürzungsverzeichnis

Abb. Abbildung

ALAT Alanin-Aminotransferase

ASAT Aspartat-Aminotransferase

ATL Aktivitäten des täglichen Lebens

AUC area under the curve

BMI Body Mass Index

BSG Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit

CEA Karzino-embryonales Antigen

Cl Clearance

Cmax Maximalkonzentration

CT Computertomographie

CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events

CYP Cytochrom P

d Tag

DNA Desoxyribonukleinsäure

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group

EGFR Epidermal Growth Factor Receptor

FOBT fäkaler okkulter Bluttest

5-FU 5-Fluorouracil

-GT Gamma-Glutamyl-Transferase

GFR Glomeruläre Filtrationsrate

h Stunde

HNPCC Hereditary non-polyposis colorectal cancer

HPLC High Pressure Liquid Chromatography

NCI National Cancer Institute

i.v. intravenös

LDH Laktatdehydrogenase

min Minute

n.s. nicht signifikant

PME Partielle mesorektale Exzision

PTT partielle Thromboplastinzeit

RKI Robert- Koch- Institut

s.c. subkutan

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Abkürzungsverzeichnis

II

SOP „Standard Operating Procedure“

Tab. Tabelle

TME Totale mesorektale Exzision

t ½ Halbwertszeit

UICC Union international contre le cancer

VEGF Vascular Endothelial Growth Factor

Vz Verteilungsvolumen

WHO World Health Organisation

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Inhaltsverzeichnis

III

Inhaltsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................ I

Inhaltsverzeichnis .................................................................................................. III

Abbildungsverzeichnis .......................................................................................... VI

Tabellenverzeichnis .............................................................................................. IX

1. Zusammenfassung.............................................................................................. 1

2. Einleitung ............................................................................................................ 3

2.1 Das kolorektale Karzinom ................................................................................. 3

2.1.1 Epidemiologie ............................................................................................. 3

2.1.2 Ätiologie und Pathogenese ......................................................................... 6

2.1.3 Morphologie und Histologie ........................................................................ 7

2.1.4 Stadieneinteilung ........................................................................................ 7

2.1.5 Tumorlokalisation ....................................................................................... 8

2.1.6 Metastasierung ........................................................................................... 8

2.1.7 Symptome .................................................................................................. 9

2.1.8 Diagnostik ................................................................................................ 10

2.1.9 Therapie ................................................................................................... 11

2.1.9.1 Operative Therapie ............................................................................ 11

2.1.9.2 Chemo- und Radiotherapie ................................................................ 12

2.1.9.2.1 Adjuvante Chemotherapie ........................................................... 12

2.1.9.2.2 Neoadjuvante Chemotherapie ..................................................... 13

2.1.9.2.3 Palliative Chemotherapie ............................................................. 13

2.1.9.2.3.1 First-Line-Therapie ................................................................ 14

2.1.9.2.3.2 Second- und Third-Line-Therapie ......................................... 15

2.1.9.3 Supportive Therapie ........................................................................... 15

2.1.10 Nachsorge .............................................................................................. 16

2.1.11 Prognose ................................................................................................ 16

2.1.12 Vorsorge ................................................................................................ 17

2.2 Irinotecan ........................................................................................................ 18

2.2.1 Pharmakodynamik.................................................................................... 19

2.2.2 Pharmakokinetik ....................................................................................... 20

2.3 5-Fluorouracil und Folinsäure ......................................................................... 21

2.3.1 Pharmakodynamik und Pharmakokinetik .................................................. 22

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Inhaltsverzeichnis

IV

2.4 Chronotherapie mit Irinotecan ......................................................................... 22

3. Ziele der Arbeit .................................................................................................. 24

4. Methodik ........................................................................................................... 26

4.1 Patientenkollektiv ............................................................................................ 26

4.2 Pharmakokinetische Untersuchung ................................................................. 27

4.3 Statistische Auswertung .................................................................................. 29

5. Ergebnisse ........................................................................................................ 30

5.1 Patientenkollektiv ............................................................................................ 30

5.2 Pharmakokinetik ............................................................................................. 31

5.3 Toxizitäten ...................................................................................................... 35

5.3.1 Nichthämatologische Toxizität .................................................................. 35

5.3.1.1 Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens ......................................... 36

5.3.1.2 Gastrointestinale Toxizität .................................................................. 38

5.3.1.3 Beeinträchtigung der Stimmung ......................................................... 40

5.3.1.4 Muskelschwäche ............................................................................... 41

5.3.1.5 Infekte und Fieber .............................................................................. 42

5.3.2 Hämatologische Toxizität ......................................................................... 43

5.3.2.1 Anämie .............................................................................................. 44

5.3.2.2 Leukopenie ........................................................................................ 46

5.3.2.3 Thrombozytopenie ............................................................................. 47

5.4 Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik ............ 49

5.4.1 Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und nichthämatologischer

Toxizität ................................................................................................... 49

5.4.1.1 Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens ......................................... 49

5.4.1.2 Gastrointestinale Toxizität .................................................................. 49

5.4.1.3 Beeinträchtigung der Stimmung ......................................................... 54

5.4.1.4 Muskelschwäche ............................................................................... 56

5.4.1.5 Infekte und Fieber .............................................................................. 58

5.4.1.6 Gesamttoxizität .................................................................................. 59

5.4.2 Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und hämatologischer

Toxizität ................................................................................................... 60

6. Diskussion und Schlussfolgerungen .................................................................. 64

Literatur- und Quellenverzeichnis .......................................................................... 77

Anhang ................................................................................................................. 85

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Inhaltsverzeichnis

V

Danksagung ......................................................................................................... 98

Ehrenwörtliche Erklärung ...................................................................................... 99

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Abbildungsverzeichnis

VI

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1: Verlauf der altersstandardisierten Inzidenz und Mortalität des kolorektalen

Karzinoms in Deutschland von 1980 bis 2006 (Erkrankungen pro 100000

Einwohner, RKI 2010) .................................................................................. 4

Abb. 2: Altersspezifische Inzidenz des kolorektalen Karzinoms bei Männern und

Frauen in Deutschland 1980, 1990 und 2006 (Schätzung, RKI 2010) .......... 5

Abb. 3: Verteilung des kolorektalen Karzinoms im Dickdarm

(Henne-Bruns et al. 2003)............................................................................ 8

Abb. 4: Struktur von Irinotecan ............................................................................... 18

Abb. 5: Struktur von 5-FU ...................................................................................... 21

Abb. 6: Konzentrations-Zeit-Kurven für CPT-11 (individuelle und Mittelwertkurve). 34

Abb. 7: Konzentrations-Zeit-Kurven für SN-38 (individuelle und Mittelwertkurve) ... 34

Abb. 8: Konzentrations-Zeit-Kurven für SN-38 G

(individuelle und Mittelwertkurve) ............................................................... 34

Abb. 9: Allgemeinbefinden: WHO-Grad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad

2 bis 4 vor und während Chemotherapie ................................................... 37

Abb. 10: Änderung der WHO-Grade (WHO-Grad vor → während Chemotherapie) 37

Abb. 11: Gastrointestinale Toxizität: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit

Toxizitätsgrad 2 bis 4 während Chemotherapie ......................................... 39

Abb. 12: Beeinträchtigung der Stimmung: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit

Toxizitätsgrad 2 bis 4 während Chemotherapie ......................................... 40

Abb. 13: Muskelschwäche: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad

2 bis 4 während Chemotherapie ................................................................ 41

Abb. 14: Infekte und Fieber: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad

2 bis 4 während Chemotherapie ................................................................ 42

Abb. 15: Anämie: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad 2 bis 4 vor

und während Chemotherapie ..................................................................... 45

Abb. 16: Änderung der Toxizitätsgrade der Anämie

(vor → während Chemotherapie) ............................................................... 45

Abb. 17: Leukopenie: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad 2 bis 4

vor und während Chemotherapie ............................................................... 46

Abb. 18: Änderung der Toxizitätsgrade der Leukopenie (vor → während

Chemotherapie) ......................................................................................... 47

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Abbildungsverzeichnis

VII

Abb. 19: Thrombozytopenie: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad

2 bis 4 vor und während Chemotherapie .................................................. 48

Abb. 20: Änderung der Toxizitätsgrade der Thrombozytopenie (vor → während

Chemotherapie) ......................................................................................... 48

Abb. 21: Zusammenhang zwischen der AUC von SN-38 und Diarrhoe (Boxplots) ... 50

Abb. 22: Zusammenhang zwischen der Maximalkonzentration von CPT-11 und

Übelkeit (Boxplots) .................................................................................... 51

Abb. 23: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und Übelkeit (Boxplots) 51

Abb. 24: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und Übelkeit

(Boxplots) .................................................................................................. 52

Abb. 25: Zusammenhang zwischen der AUC von SN-38 und Übelkeit (Boxplots).... 52

Abb. 26: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und Mukositis

(Boxplots) .................................................................................................. 53

Abb. 27: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und Mukositis

(Boxplots) .................................................................................................. 53

Abb. 28: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und

Beeinträchtigung der Stimmung (Boxplots) ................................................ 54

Abb. 29: Zusammenhang zwischen der AUC von SN-38 und Beeinträchtigung

der Stimmung (Boxplots) ........................................................................... 55

Abb. 30: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und Muskelschwäche

(Boxplots) .................................................................................................. 56

Abb. 31: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und

Muskelschwäche (Boxplots) ...................................................................... 57

Abb. 32: Zusammenhang zwischen der AUC von SN-38 und Muskelschwäche

(Boxplots) .................................................................................................. 57

Abb. 33: Zusammenhang zwischen der Maximalkonzentration von SN-38 G und

Infekten (Boxplots) ..................................................................................... 58

Abb. 34: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und der

Gesamttoxizität (Streudiagramme) ............................................................ 59

Abb. 35: Zusammenhang zwischen der Maximalkonzentration von CPT-11 und

der prozentualen Abnahme der Leukozyten (Streudiagramme) ................. 61

Abb. 36: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und der prozentualen

Abnahme der Leukozyten (Streudiagramme) ............................................ 62

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Abbildungsverzeichnis

VIII

Abb. 37: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und

Thrombozytopenie (Boxplots) .................................................................... 62

Abb. 38: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und

Thrombozytopenie (Boxplots) .................................................................... 63

Abb. 39: Karnofsky-Index in % (n=29) ...................................................................... 92

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Tabellenverzeichnis

IX

Tabellenverzeichnis

Tab. 1: Chemotherapieprotokoll ............................................................................. 26

Tab. 2: Begleitmedikation im Rahmen der Chemotherapie .................................... 27

Tab. 3: Pharmakokinetische Parameter von CPT-11, SN-38 und SN-38 G............ 32

Tab. 4: Metabolic ratio und biliärer Index ............................................................... 33

Tab. 5: Interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter .............. 33

Tab. 6: Allgemeinbefinden vor und während Chemotherapie ................................. 36

Tab. 7: Auftreten von gastrointestinaler Toxizität ................................................... 39

Tab. 8: Beeinträchtigung der Stimmung ................................................................. 40

Tab. 9: Auftreten von Muskelschwäche ................................................................. 41

Tab. 10: Auftreten von Infekten und Fieber .............................................................. 42

Tab. 11: Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie vor und während

Chemotherapie .......................................................................................... 44

Tab. 12: Spearman-Korrelation zwischen Pharmakokinetik und prozentualem

Abfall von Thrombozyten und Leukozyten ................................................. 61

Tab. 13: TNM-Klassifikation des kolorektalen Karzinoms ........................................ 85

(UICC 2002, Henne-Bruns et al. 2003) ...................................................... 85

Tab. 14: Stadieneinteilung des kolorektalen Karzinoms nach UICC 2002 ................ 86

(Ergänzung: nach Dukes, Hellmich 2007, Wittekind et al. 2010) ................ 86

Tab. 15: Grading des kolorektalen Karzinoms (Henne-Bruns et al. 2003) ................ 86

Tab. 16: LV5FU2+Oxaliplatin-Protokoll (FOLFOX 4, Schmiegel et al. 2010) ........... 87

Tab. 17: Capecitabin-Protokoll (Schmiegel et al. 2010) ........................................... 87

Tab. 18: De-Gramont-Schema (LV5FU2, Schmiegel et al. 2010) ............................ 87

Tab. 19: 5-FU/Folinsäure-Schema (Schmiegel et al. 2010) ..................................... 87

Tab. 20: Venöse Dauerinfusion (PVI, Schmiegel et al. 2010) .................................. 88

Tab. 21: Mayo-Protokoll (Engelhardt et al. 2010) ..................................................... 88

Tab. 22: NSABP-Schema (Schmiegel et al. 2010) ................................................... 88

Tab. 23: 5-FU/Radiatio-Protokoll (Schmiegel et al. 2010) ........................................ 88

Tab. 24: 5-FU/Radiatio-Protokoll (Berger et al. 2006) .............................................. 89

Tab. 25: FOLFIRI-Protokoll (Engelhardt et al. 2010) ................................................ 89

Tab. 26: FOLFOX 6-Protokoll (Engelhardt et al. 2010) ............................................ 89

Tab. 27: Allgemeine Patientendaten ........................................................................ 90

Tab. 28: Spezifische Patientendaten ....................................................................... 90

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Tabellenverzeichnis

X

Tab. 29: Karnofsky-Index (NCI 2003) ...................................................................... 91

Tab. 30: Allgemeinbefinden: ECOG-Performance-Status (Oken et al. 1982) ........... 92

Tab. 31: CTCAE Diarrhoe (NCI 2003) ..................................................................... 93

Tab. 32: CTCAE Übelkeit (NCI 2003) ...................................................................... 93

Tab. 33: CTCAE Erbrechen (NCI 2003) ................................................................... 94

Tab. 34: CTCAE Mukositis (NCI 2003) .................................................................... 94

Tab. 35: CTCAE Beeinträchtigung der Stimmung (NCI 2003) ................................. 95

Tab. 36: CTCAE Muskelschwäche (NCI 2003) ........................................................ 95

Tab. 37: CTCAE Infektion (NCI 2003) ...................................................................... 96

Tab. 38: CTCAE Fieber (NCI 2003) ......................................................................... 96

Tab. 39: CTCAE Hämoglobin (NCI 2003) ................................................................ 97

Tab. 40: CTCAE Leukozyten (NCI 2003) ................................................................. 97

Tab. 41: CTCAE Thrombozyten (NCI 2003) ............................................................ 97

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1. Zusammenfassung

1

1. Zusammenfassung

Die vorliegenden Ergebnisse basieren auf Daten einer Chemotherapie per

chronomodulierter Infusion nach abgewandeltem FOLFIRI-Protokoll mit Irinotecan

(CPT-11) und 5-Fluorouracil (5-FU) in Kombination mit Folinsäure, die 29 Patienten

mit metastasiertem kolorektalen Karzinom in der Klinik für Innere Medizin des

Universitätsklinikums Jena erhielten.

Filipski et al. (1997) und Garufi et al. (2006) wiesen in ihren Untersuchungen darauf

hin, dass eine chronomodulierte Gabe von Irinotecan in der antineoplastischen

Wirkung und der Verträglichkeit vorteilhafter gegenüber der nicht chronomodulierten

Standardtherapie ist. Bezüglich der Pharmakokinetik und möglicher

Zusammenhänge zwischen pharmakokinetischen Parametern und auftretenden

Nebenwirkungen liegen für die chronomodulierte Irinotecantherapie noch keine

Studien am Menschen vor.

Deshalb war es Ziel dieser Arbeit, das chronomodulierte Therapieschema hinsichtlich

auftretender Nebenwirkungen, Pharmakokinetik und möglicher Assoziationen

zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von CPT-11, SN-38 und SN-38 G

zu untersuchen.

Die nichthämatologischen und hämatologischen Nebenwirkungen (Beeinträchtigung

des Allgemeinbefindens, gastrointestinale Toxizität, Beeinträchtigung der Stimmung,

Muskelschwäche, Infekte und Fieber sowie Anämie, Leukopenie und

Thrombozytopenie), die über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen nach der

Chemotherapie auftraten, wurden unter standardisierten Bedingungen erfasst.

Die Aufzeichnung der pharmakokinetischen Daten von CPT-11, SN-38 und SN-38 G

(AUC, Maximalkonzentration, Clearance) erfolgte bei allen Patienten sofort nach

Ende der Infusion. Dazu wurden nach definierten Methoden Blutproben zu

festgelegten Zeitpunkten entnommen. Die Plasmakonzentration von Irinotecan und

dessen Metaboliten wurde per HPLC bestimmt, anschließend erfolgte die

Berechnung der anderen pharmakokinetischen Parameter.

Im Ergebnis waren die unter diesem chronomoduliertem Chemotherapieschema

aufgetretenen nichthämatologischen und hämatologischen Toxizitäten gering bis

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1. Zusammenfassung

2

mäßig ausgeprägt. Die häufigsten nichthämatologischen Nebenwirkungen waren die

Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens, Diarrhoe und Übelkeit. Die Leukopenie

war die häufigste und stärkste hämatologische Nebenwirkung. Verglichen mit

Literaturdaten bezüglich nicht chronomodulierter Schemata, waren die

Nebenwirkungen dieser chronomodulierten Chemotherapie von geringerer

Ausprägung.

Die pharmakokinetischen Daten in dieser Untersuchung wiesen eine hohe Variabilität

auf und unterschieden sich nicht wesentlich von der Pharmakokinetik in den Studien,

in denen äquivalente Dosen von Irinotecan nicht chronomoduliert verabreicht

wurden.

Im Rahmen der Untersuchungen konnten mittels statistischer Tests für mehrere

Toxizitäten Assoziationen zu den pharmakokinetischen Daten gezeigt werden.

Besonders deutlich waren diese zwischen pharmakokinetischen Parametern und

gastrointestinaler Toxizität. Bei Patienten mit Diarrhoe war die AUC von SN-38 mehr

als doppelt so hoch wie die AUC von SN-38 bei Patienten ohne Diarrhoe. Bei

Patienten mit Übelkeit wurden eine höhere AUC von CPT-11 und SN-38, höhere

Maximalkonzentrationen von CPT-11 und eine geringere CPT-11-Clearance

beobachtet als bei Patienten ohne Übelkeit. Bezüglich der hämatologischen

Nebenwirkungen waren die Maximalkonzentration und die AUC von CPT-11 umso

höher, je höher die prozentuale Abnahme der Leukozyten war.

Zusammenfassend ist in diesem Fall die chronomodulierte Irinotecangabe während

der zweiten Nachthälfte als verträglicher zu betrachten als die Gabe in nicht

chronomodulierten Vergleichsschemata. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit

müssten durch größer angelegte Studien bestätigt werden. Sie weisen darauf hin,

dass über die abgeleiteten pharmakokinetischen Parameter von Irinotecan und

dessen Metaboliten SN-38 und SN-38 G Vorhersagen über das Auftreten von

Nebenwirkungen der Chemotherapie mit Irinotecan, 5-FU und Folinsäure, vor allem

von Übelkeit, Diarrhoe und Leukopenie, möglich wären. Patienten, die zu starken

Nebenwirkungen tendieren, könnten anhand der pharmakokinetischen Daten erkannt

werden. Das Auftreten schwerwiegender Toxizitäten könnte somit reduziert werden.

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2. Einleitung

3

2. Einleitung

2.1 Das kolorektale Karzinom

2.1.1 Epidemiologie

Das kolorektale Karzinom ist nach dem Prostatakarzinom und dem Mammakarzinom

bei beiden Geschlechtern die zweithäufigste Krebserkrankung in Deutschland. Die

Anzahl der jährlichen Neuerkrankungen beträgt etwa 39000 bei Männern und 33000

bei Frauen. Der prozentuale Anteil des kolorektalen Karzinoms an den

Krebsneuerkrankungen liegt bei Männern bei 15,8 % und bei Frauen bei 16,4 %

(RKI 2010).

Bei den Neuerkrankungsraten für das kolorektale Karzinom steht Deutschland im

internationalen Vergleich bei Männern an dritter und bei Frauen an fünfter Stelle

(RKI 2010).

Die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms nahm seit den 80er Jahren zu und ist in den

letzten Jahren konstant bis leicht rückläufig (Abb. 1). Sie beträgt in Deutschland

zurzeit etwa 49 bei Frauen und 67 bei Männern pro 100000 Einwohner und Jahr mit

einer deutlichen Häufung in den hohen Altersgruppen (Abb. 2). Dabei sind beim

Kolonkarzinom Männer und Frauen gleichermaßen, beim Rektumkarzinom Männer

doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt

69 Jahre bei Männern und 75 Jahre bei Frauen (RKI 2010).

Die altersstandardisierte Mortalität liegt in Deutschland bei etwa 26 bei Männern und

17 bei Frauen pro 100000 Einwohner und nimmt seit vielen Jahren kontinuierlich ab

(Abb. 1). Dennoch ist das kolorektale Karzinom mit insgesamt etwa 27000

Todesfällen pro Jahr in Deutschland die zweithäufigste Krebstodesursache bei

beiden Geschlechtern. Bei Männern beträgt der Anteil des kolorektalen Karzinoms

12,2 % der Krebstodesfälle pro Jahr nach dem Bronchialkarzinom (25,7 %). Auch bei

Frauen steht das kolorektale Karzinom mit 13,7 % nach dem Mammakarzinom

(17,6 %) an zweiter Stelle der Krebstodesfälle pro Jahr. Die kumulierten 5-Jahres-

Überlebensraten dieser Erkrankung betragen etwa 60 % (RKI 2010).

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2. Einleitung

4

Abb. 1: Verlauf der altersstandardisierten Inzidenz und Mortalität des kolorektalen Karzinoms

in Deutschland von 1980 bis 2006 (Erkrankungen pro 100000 Einwohner, RKI 2010)

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2. Einleitung

5

Abb. 2: Altersspezifische Inzidenz des kolorektalen Karzinoms bei Männern und Frauen

in Deutschland 1980, 1990 und 2006 (Schätzung, RKI 2010)

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2. Einleitung

6

2.1.2 Ätiologie und Pathogenese

Die Entstehung des kolorektalen Karzinoms ist ein multifaktorielles Geschehen. In

90 % der Fälle gehen kolorektale Karzinome aus dysplastischen Adenomen

(Adenom-Karzinom-Sequenz) hervor. Die Ursache der malignen Entartung der

Adenome ist eine Reihe von Mutationen, welche das APC-Gen, das K-RAS-

Onkogen, das DCC-Tumorsuppressorgen oder das p53-Tumorsuppressorgen betrifft.

Das Karzinomrisiko ist ab einer Größe des Adenoms von mehr als einem Zentimeter,

villösen Anteilen und einem multiplen Auftreten der Adenome erhöht (Henne-Bruns et

al. 2003, Renz-Polster et al. 2004).

Risikofaktoren für das Entstehen des kolorektalen Karzinoms sind hohes Lebensalter

und genetische Erkrankungen, die mit einem höheren Darmkrebsrisiko einhergehen.

Eine fettreiche und ballaststoffarme Ernährung, vor allem der Verzehr von rotem

eisenreichen Fleisch, erhöht das Risiko für die Entstehung eines kolorektalen

Karzinoms (RKI 2010). Neben tierischen Fetten spielen auch tierische Eiweiße eine

Rolle. In Entwicklungsländern ist die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms

wahrscheinlich aufgrund einer fleischärmeren und ballaststoffreicheren Ernährung

und einer niedrigeren Lebenserwartung sehr gering. Auch Rauchen, Alkoholkonsum,

Bewegungsmangel und Übergewicht begünstigen die Entstehung des kolorektalen

Karzinoms. Ein weiterer Risikofaktor ist eine positive Familienanamnese bezüglich

kolorektaler Adenome und Karzinome. 90 % der kolorektalen Karzinome treten nach

dem 50. Lebensjahr auf (Renz-Polster et al. 2004, Schmiegel et al. 2010).

Zu den obligaten Präkanzerosen zählt die autosomal-dominant vererbte familiäre

Polyposis coli (familiäre adenomatöse Polyposis, FAP). Durch einen Defekt am

Chromosom 5 treten bereits in jungen Lebensjahren bis zu mehrere Tausend

Adenome im Kolon auf. Das Karzinomrisiko bis zum 45. Lebensjahr beträgt 100 %

(Renz-Polster et al. 2004).

Das hereditäre nichtpolyposisassoziierte kolorektale Karzinom (HNPCC,

Lynch-Syndrom) wird ebenfalls autosomal-dominant vererbt und geht mit einem

Karzinomrisiko von 70 bis 80 % einher. 4 bis 6 % der kolorektalen Karzinome

entstehen auf dem Boden eines HNPCC (Renz-Polster et al. 2004).

Weitere genetische Erkrankungen, bei denen Darmpolypen entstehen können und

bei denen ein höheres Entartungsrisiko besteht, sind das Gardner-Syndrom, das

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2. Einleitung

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Turcot-Syndrom, das Peutz-Jeghers-Syndrom sowie die familiäre juvenile Polyposis

(Hellmich 2007).

Außerdem ist die Wahrscheinlichkeit, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken,

bei Vorliegen von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa

und Morbus Crohn, bei Zustand nach kolorektalem Karzinom und Karzinomen der

Mamma, des Ovars oder des Uterus, erhöht (Hellmich 2007).

2.1.3 Morphologie und Histologie

Makroskopisch werden polypöse (25 %), plattenartige (15–20 %), ulzeröse

(55–60 %) und szirrhöse (1 %) kolorektale Karzinome unterschieden (Henne-Bruns

et al. 2003). Histologisch handelt es sich in 95 % um Adenokarzinome, welche aus

den Drüsen der Kolonmukosa hervorgehen. Bei den Adenokarzinomen werden

differenzierte (80 %), undifferenzierte (10 %) und schleimbildende Adenokarzinome

(10 %) unterschieden. 5 % der kolorektalen Karzinome sind Plattenepithelkarzinome

des Analkanals, Leiomyosarkome, maligne Karzinoide, maligne Melanome oder

Kaposi-Sarkome (Renz-Polster et al. 2004).

2.1.4 Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung des kolorektalen Karzinoms erfolgt nach Infiltrationstiefe des

Tumors sowie Vorhandensein von Lymphknoten- und Fernmetastasen. Das

Tumorstadium ist für die Prognose der Erkrankung und die Therapiemöglichkeiten

von Bedeutung. Die Einteilung erfolgt zum einen nach der TNM-Klassifikation

(Tab. 13, siehe Anhang) und nach der UICC, welche in Tabelle 14 (siehe Anhang)

aufgeführt ist. Die nicht mehr gebräuchliche Klassifikation nach Dukes wurde der

Vollständigkeit halber in Klammern eingefügt (Tab. 14, siehe Anhang). Des Weiteren

kann das kolorektale Karzinom nach histopathologischem Differenzierungsgrad

anhand von Drüsenbildung, Kernpolymorphien und Mitosen klassifiziert werden

(Tab. 15, siehe Anhang).

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2. Einleitung

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2.1.5 Tumorlokalisation

Die Verteilung des kolorektalen Karzinoms ist ungleichmäßig mit einem gehäuften

Auftreten in den distalen Abschnitten (Abb. 3). 60 % der Tumore befinden sich im

Rektum, Sigma und Colon descendens. Im Caecum und Colon ascendens sind

25 %, im Colon transversum 15 % der Tumore lokalisiert. Kolorektale Karzinome

treten meist solitär und selten multipel auf (Henne-Bruns et al. 2003).

Kolonkarzinome haben einen Abstand von mehr, Rektumkarzinome einen Abstand

von weniger als 16 Zentimetern zur Anokutanlinie (Schmiegel et al. 2010).

Abb. 3: Verteilung des kolorektalen Karzinoms im Dickdarm (Henne-Bruns et al. 2003)

2.1.6 Metastasierung

Das kolorektale Karzinom kann per continuitatem in das umliegende Gewebe,

hämatogen und lymphogen metastasieren. Die hämatogene Metastasierung erfolgt

hauptsächlich über die Vena portae in die Leber, außerdem in das Peritoneum, die

Lunge, das ZNS und andere Organe. Lymphogene Metastasen entstehen in den

perikolischen und perirektalen Lymphknoten und in Abhängigkeit von der Lage des

Tumors in den paraaortalen, pelvinen und inguinalen Lymphknoten (Renz-Polster et

al. 2004).

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2. Einleitung

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2.1.7 Symptome

Nach derzeitigem Stand der medizinischen Kenntnisse (Hellmich et al. 2007) bleibt

die Erkrankung im Anfangsstadium meist unbemerkt. Etwa die Hälfte aller

Kolonkarzinome verläuft klinisch stumm (Henne-Bruns et al. 2003). Teerstühle oder

sichtbare Blutbeimengungen können vor allem bei distaler Lokalisation des Tumors

auftreten. Bei Karzinomen in proximalen Kolonabschnitten finden sich eher okkulte

Blutungen mit einer chronisch hypochromen Anämie. Änderungen der

Stuhlgewohnheiten wie Bleistiftstühle, Diarrhoe, paradoxe Diarrhoe und Obstipation

können Folge der Lumenobstruktion durch den Tumor sein. Schleimbeimengungen

im Stuhl, Schmerzen und Flatulenz sind unspezifisch und treten erst bei

fortgeschrittener Erkrankung auf. Zusätzlich kann es zur B-Symptomatik mit

Nachtschweiß, Fieber, Gewichtsverlust, Müdigkeit und Schwäche kommen. Möglich

ist eine palpable walzenförmige abdominale Raumforderung. Jede Änderung der

Stuhlgewohnheiten nach dem 40. Lebensjahr ist karzinomverdächtig. Komplikationen

des kolorektalen Karzinoms sind Blutungen durch Ulzeration sowie Ileus und

Subileus durch Stenosierungserscheinungen im fortgeschrittenen Stadium.

Außerdem kann der Tumor benachbarte Organe infiltrieren. Perforation und

Fistelbildung können zur Peritonitis und damit zum Bild des akuten Abdomens

führen. Im späten Stadium kann es zur Kachexie kommen. Sind bereits

Fernmetastasen aufgetreten, sind bei Lokalisation in der Leber das Auftreten einer

Cholestase und eines Ikterus sowie Schmerzen im rechten Oberbauch möglich. Des

Weiteren können schmerzlose Lymphknotenschwellungen als Folge lymphogener

Metastasierung auftreten (Henne-Bruns et al. 2003, Hellmich et al. 2007).

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2. Einleitung

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2.1.8 Diagnostik

Aufgrund der fehlenden Frühsymptome werden über die Hälfte der kolorektalen

Karzinome erst bei Vorhandensein von Lymphknoten- und Fernmetastasen

diagnostiziert. Bei Verdacht auf das Vorliegen eines kolorektalen Karzinoms sollten

anamnestisch die klinischen Symptome einschließlich der B-Symptomatik, die

Risikofaktoren und die familiäre Belastung erfragt werden. Bei der anschließenden

klinischen Untersuchung sollte auf einen eventuell tastbaren Tumor im Abdomen

geachtet werden. Dieser findet sich meist erst im fortgeschrittenen

Erkrankungsstadium. Außerdem ist die Leber auf Vergrößerung oder

Unregelmäßigkeiten zu palpieren. Bei der rektal-digitalen Untersuchung lassen sich

50 % der Rektumkarzinome tasten. Außerdem sollte eine Untersuchung der

Lymphknoten erfolgen. Ein Routinelabor (insbesondere kleines Blutbild, Kreatinin,

GFR, BSG, -GT, AP, ASAT, ALAT, LDH, Bilirubin, Quick-Wert, PTT, Fibrinogen) ist

bei gesichertem Tumor durch den Tumormarker CEA (karzino-embryonales Antigen)

zu ergänzen, um einen prätherapeutischen Ausgangswert zur Verlaufsbeobachtung

zu erhalten. Ein positiver fäkaler okkulter Bluttest (FOBT, Guaiak-, Hämoccult®-Test)

kann ein Hinweis für das Vorliegen eines kolorektalen Karzinoms sein. Anschließend

muss immer eine vollständige Koloskopie mit Biopsien zur histologischen Sicherung

erfolgen. Diese bringt den direkten Tumornachweis sowie Hinweise auf die

Morphologie und das Stadium des Tumors. Die Koloskopie sollte bis zum Caecum

durchgeführt werden, da bei 5 % der Patienten ein weiteres Kolonkarzinom vorliegt.

Außerdem kann hierbei eine Polypektomie erfolgen. Beim Rektumkarzinom ist eine

starre Rektoskopie obligat. Bei gesichertem Tumor erfolgt anschließend eine

Sonographie des Abdomens mit besonderem Augenmerk auf das Vorhandensein

von Lebermetastasen, Tumorausdehnung und Aszites. Bei einer rektalen

Endosonographie kann die Tumorinfiltration der Darmwand und somit das

Tumorstadium eines Rektumkarzinoms erfasst werden. Ein Röntgen-Thorax in zwei

Ebenen sollte zum Ausschluss oder Nachweis von Lungenmetastasen durchgeführt

werden. Eine Computertomographie (CT) des Abdomens mit Kontrastmittel dient

dem präoperativen Staging. Des Weiteren ist eine Ganzkörper-CT oder MRT zur

Metastasensuche zu veranlassen. Bei Verdacht auf die Infiltration des kleinen

Beckens ist eine urologische oder gynäkologische Untersuchung notwendig (Henne-

Bruns et al. 2003, Renz-Polster et al. 2004).

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2. Einleitung

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2.1.9 Therapie

Die Therapie des kolorektalen Karzinoms richtet sich nach dem Stadium der

Erkrankung bei Diagnosestellung. Sie hat entweder eine kurative oder eine palliative

Zielstellung und umfasst die operative, Radio- und Chemotherapie sowie supportive

Therapiemaßnahmen. Die Therapie von Rektumkarzinomen mit einem Abstand von

weniger als 16 Zentimetern zur Anokutanlinie unterscheidet sich von der Therapie

von Kolonkarzinomen. Entsprechend der Leitlinien (Schmiegel et al. 2010) ist das im

Folgenden aufgeführte therapeutische Vorgehen empfehlenswert.

2.1.9.1 Operative Therapie

Die chirurgische Therapie ist in jedem Stadium der Erkrankung von Bedeutung. Bei

90 % der Patienten erfolgt primär eine Operation. Ziel der operativen Therapie ist die

radikale Tumorresektion mit einem Sicherheitsabstand von mindestens fünf

Zentimetern zum gesunden Gewebe einschließlich der kompletten Entfernung der

Lymphknoten entlang der Arterien des Kolon. Im Frühstadium erfolgt die Operation

mit dem Ziel der vollständigen Heilung durch radikale Tumorresektion (R0-Resektion)

des tumortragenden Abschnitts mit Mesenterium und regionalen Lymphknoten. Im

Spätstadium ist das Vorgehen vor allem von den jeweils vorhandenen Metastasen

abhängig. Insbesondere sollen Komplikationen, die durch den Tumor entstehen,

vermieden werden. Bei primär nicht mit kurativem Ziel operablen Tumoren kann

durch eine neoadjuvante Chemotherapie ein Down-Staging erzielt werden

(Schmiegel et al. 2010). Je nach Lokalisation des Tumors und in Abhängigkeit von

dessen Bezug zu den Arterien im Mesokolon erfolgt eine (erweiterte) Hemikolektomie

rechts oder links oder eine Transversumresektion. Die Standardoperation beim

Rektumkarzinom ist die anteriore Rektumresektion unter Mitnahme der regionalen

Lymphknoten und totaler mesorektaler Exzision (TME). Bei Tumoren im oberen

Rektumdrittel ist die partielle mesorektale Exzision (PME) ausreichend. Eine

abdominoperineale Rektumexstirpation mit Anlage eines endständigen Anus praeter

ist nur bei wenigen Patienten erforderlich. Bei Infiltration von Nachbarorganen sollte

eine multiviszerale En-bloc-Resektion erfolgen. Außerdem besteht die Möglichkeit

von palliativen chirurgischen Eingriffen sowie der Metastasenchirurgie. Dabei können

zunächst als nicht resektabel eingestufte Metastasen nach einer Chemotherapie

resektabel sein (Jehle et al. 2010, Schmiegel et al. 2010).

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2. Einleitung

12

2.1.9.2 Chemo- und Radiotherapie

Die (Radio-) Chemotherapie findet überwiegend in fortgeschrittenen Stadien der

Erkrankung Anwendung. Neoadjuvante und adjuvante (Radio-) Chemotherapie

können die Rezidivrate senken und zu einer Steigerung der Lebenserwartung

beitragen. Die verschiedenen Möglichkeiten der Chemotherapie des kolorektalen

Karzinoms unterscheiden sich im Schema und der Zielsetzung. Kontraindikationen

der Chemotherapie sind beispielsweise ein schlechter Allgemeinzustand, eine

Leberzirrhose Child B oder C und eine schwere Herz- oder Niereninsuffizienz. Die

Radiotherapie wird zur Behandlung des Rektumkarzinoms angewandt. Karzinome

des oberen Rektumdrittels mit einem Abstand von zwölf bis sechzehn Zentimetern

zur Anokutanlinie können auch wie Kolonkarzinome therapiert werden (Schmiegel et

al. 2010).

2.1.9.2.1 Adjuvante Chemotherapie

Die adjuvante Chemotherapie ist eine unterstützende, ergänzende Behandlung. Sie

wird nach einer Operation angesetzt, wenn keine klinischen, radiologischen oder

pathologischen Zeichen einer residualen malignen Erkrankung vorliegen. Durch

diese sollen disseminierte Tumorzellen vor der Metastasierung eliminiert werden.

Beim kolorektalen Karzinom im Stadium I erfolgt nach der Operation keine

Chemotherapie. Im Stadium II ist diese nur im Einzelfall nötig und kann als

Fluoropyrimidin-Monotherapie durchgeführt werden. Nach R0-Resektion eines

kolorektalen Karzinoms im Stadium III ist postoperativ eine adjuvante

Chemotherapie indiziert. Wenn möglich, sollte eine Chemotherapie mit Oxaliplatin

nach dem LV5FU2+Oxaliplatin-Schema (Tab. 16, siehe Anhang) erfolgen.

Bei Kontraindikationen gegen Oxaliplatin-haltige Regimes sollte eine Monotherapie

mit Fluoropyrimidinen durchgeführt werden, möglichst durch orale Gabe nach dem

Capecitabin- Protokoll (Tab. 17, siehe Anhang). Des Weiteren stehen

Infusionsschemata zur Verfügung. Dazu gehören das De-Gramont-Schema (Tab. 18,

siehe Anhang), die Therapie mit 5-FU und Folinsäure allein (Tab. 19, siehe Anhang)

oder die 5-FU-Gabe als kontinuierliche Infusion (Tab. 20, siehe Anhang). Aufgrund

ihres Nebenwirkungsprofils werden Chemotherapieschemata, bei denen 5-FU als

Bolus verabreicht wird, wie das Mayo- (Tab. 21, siehe Anhang) oder das NSABP-

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2. Einleitung

13

Protokoll (Tab. 22, siehe Anhang), nicht mehr empfohlen. Die Zytostatika werden

nach Körperoberfläche in Quadratmetern dosiert (Schmiegel et al. 2010).

Zur adjuvanten Therapie des Rektumkarzinoms im Stadium II und III kann zur

Verlängerung der Überlebenszeit eine kombinierte Radiochemotherapie durchgeführt

werden, wenn keine neoadjuvante Therapie stattfand. Die adjuvante Therapie

beginnt vier bis sechs Wochen postoperativ. Mit dem ersten und zweiten

Chemotherapiezyklus beginnt die Strahlentherapie (Schmiegel et al. 2010). Das

Therapieprotokoll ist in Tabelle 23 (siehe Anhang) aufgeführt. Alternativ ist auch eine

5-FU-Dauerinfusion mit 225 mg/m2/d möglich, die während der gesamten

Radiotherapie gegeben wird. Nach einer neoadjuvanten Therapie kann beim

Rektumkarzinom postoperativ eine adjuvante Chemotherapie als 5-FU-Monotherapie

oder in Kombination mit Folinsäure erfolgen (Schmiegel et al. 2010).

2.1.9.2.2 Neoadjuvante Chemotherapie

Durch die neoadjuvante Chemotherapie sollen der Tumor und gegebenenfalls

vorhandene Metastasen vor einer Operation verkleinert werden. Beim

Rektumkarzinom ist eine neoadjuvante Radio- oder Radiochemotherapie im Stadium

II und III indiziert. Bei tiefsitzenden T3- und T4-Rektumkarzinomen kann eine

neoadjuvante Radiochemotherapie erfolgen, um eine kontinenzerhaltende Operation

zu ermöglichen (Berger et al. 2006). Dafür steht das in Tabelle 24 (siehe Anhang)

erläuterte Protokoll zur Verfügung. Die Operation folgt vier bis sechs Wochen nach

der Bestrahlung. Alternativ ist statt der aufgeführten Radiatio über sechs Wochen

auch eine Kurzzeitbestrahlung möglich (Schmiegel et al. 2010).

2.1.9.2.3 Palliative Chemotherapie

Die palliative Chemotherapie findet im Stadium IV der Krebserkrankung Anwendung.

Sie dient der Verlängerung des Gesamtüberlebens und der Verbesserung der

Lebensqualität. Die Fortsetzung dieser Therapie sollte bis zum nachgewiesenen

Fortschreiten der Erkrankung erfolgen (Schmiegel et al. 2010). Für die palliative

Chemotherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms existieren verschiedene

Chemotherapieprotokolle.

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2. Einleitung

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2.1.9.2.3.1 First-Line-Therapie

Zur First-Line-Therapie stehen neben Fluoropyrimidin-Monotherapien

(De-Gramont-Schema, Capecitabin) beispielsweise das FOLFIRI- (Tab. 25, siehe

Anhang) oder das FOLFOX-6-Protokoll (Tab. 26, siehe Anhang) zur Verfügung

(Schmiegel et al. 2010).

De Gramont et al. (2000) kamen in einer Studie mit 420 Patienten, die entweder mit

5-FU und Folinsäure allein oder zusätzlich mit Oxaliplatin behandelt wurden, zu dem

Ergebnis, dass bei Patienten, die die Kombinationstherapie erhielten, die

Ansprechrate höher und das progressionsfreie Überleben länger ist. Saltz et al.

(1999) verglichen in einer Studie mit 683 Patienten die Therapie mit 5-FU und

Folinsäure mit einer alleinigen Irinotecan-Gabe und einer Kombination der drei

Substanzen. Auch hier ergaben sich hinsichtlich Ansprechrate, progressionsfreier

Zeit und Gesamtüberleben für die Kombinationstherapie signifikante Vorteile.

Douillard et al. (2000) bestätigten dies für die Therapie mit Irinotecan, 5-FU und

Folinsäure gegenüber der alleinigen Gabe von 5-FU und Folinsäure in einer Studie

mit 387 Patienten. Aufgrund dieser Ergebnisse sollte möglichst eine

Kombinationstherapie gewählt werden. FOLFIRI und FOLFOX werden als

gleichwertig betrachtet. Weitere Schemata sind beispielsweise das FOLFOXIRI- und

das XELOX-Protokoll. Außerdem ist die zusätzliche Gabe von monoklonalen

Antikörpern zu den klassischen Chemotherapeutika möglich, beispielsweise des

VEGF-Antikörpers Bevacizumab (Avastin®) und des EGFR-Antikörpers Cetuximab

(Erbitux®). Cetuximab sollte nur bei nachgewiesenem K-RAS-Wildtyp eingesetzt

werden (Schmiegel et al. 2010).

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2. Einleitung

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2.1.9.2.3.2 Second- und Third-Line-Therapie

Bei Fortschreiten der Erkrankung unter oder kurz nach der Chemotherapie

(First-Line-Therapie) gibt es verschiedene Möglichkeiten der Second-und Third-Line-

Therapie (Schmiegel et al. 2010).

Bei Patienten, die auf eine Monotherapie mit 5-FU und Folinsäure nicht oder

unzureichend ansprechen, sind eine Monotherapie mit Irinotecan oder eine FOLFOX-

Therapie als Second-Line-Therapie möglich (Schmiegel et al. 2010). Eine weitere

Möglichkeit ist die Gabe nach dem FOLFIRI-Protokoll bei Versagen der FOLFOX-

Therapie. Die Umstellung auf das FOLFOX-Protokoll kann bei Scheitern der

FOLFIRI-Therapie veranlasst werden. Bei Versagen einer Irinotecan-Therapie

können Bevacizumab oder Cetuximab zu den klassischen Chemotherapeutika

gegeben werden. Außerdem können Mitomycin C und Fluoropyrimidine sowie eine

Monotherapie mit den monoklonalen Antikörpern Bevacizumab, Cetuximab oder

Panitumumab (Vectibix®) angewandt werden (Schmiegel et al. 2010).

2.1.9.3 Supportive Therapie

Zur Therapie der durch das kolorektale Karzinom bedingten Symptome können

Laxantien und Analgetika verabreicht werden (Eisoldt 2006).

Außerdem wird eine Begleitmedikation zur Chemotherapie gegeben, um deren

Toxizitäten zu vermindern. Das akute Erbrechen innerhalb der ersten 24 Stunden

nach Behandlungsbeginn wird hauptsächlich durch Serotonin vermittelt. Zur

antiemetischen Therapie werden daher 5HT3-Antagonisten gegeben. Durch toxische

Zellmetabolite ausgelöste Übelkeit und Erbrechen werden durch Gabe von

Glukokortikoiden gelindert. Loperamid vermindert die therapiebedingte Diarrhoe,

Atropin das Auftreten eines cholinergen Syndroms (nach den aktuellen

Empfehlungen zur Begleitmedikation, Engelhardt et al. 2010).

Des Weiteren besteht die Möglichkeit der psychologischen Betreuung. Diese

Maßnahmen sollen im Sinne des Best Supportive Care die krankheits- und

therapiebedingte Einschränkung der Lebensqualität des Patienten reduzieren.

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2. Einleitung

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2.1.10 Nachsorge

Die Abstände, in denen Nachsorgeuntersuchungen erfolgen sollten, sind vom

Erkrankungsstadium abhängig. Bei etwa 30 % der Patienten treten nach der

operativen Entfernung des Tumors Lokalrezidive auf, 80 % davon in den ersten

beiden Jahren nach der Operation (Renz-Polster et al. 2004, Schmiegel et al. 2010).

Eine regelmäßige Nachsorge ist nach R0-Resektion eines kolorektalen Karzinoms im

Stadium II und III, jedoch nicht im Stadium I, notwendig. Sie umfasst für die Dauer

von fünf Jahren eine symptombezogene Anamnese, eine klinische Untersuchung

und eine Abdomensonographie in den ersten beiden Jahren nach der Operation alle

sechs Monate sowie anschließend alle zwölf Monate. Eine Kontrolle des CEA sollte

über mindestens zwei Jahre alle sechs Monate erfolgen, wenn dieses präoperativ

erhöht war. Eine Koloskopie ist präoperativ oder bis sechs Monate postoperativ, nach

drei Jahren und danach alle fünf Jahre durchzuführen. Rektoskopien werden nach

der Operation nur bei Patienten mit Rektumkarzinom empfohlen, die keine adjuvante

oder neoadjuvante Radiochemotherapie erhielten. Außerdem sollte bei Patienten mit

Rektumkarzinom drei Monate nach Abschluss der Therapie eine

Spiral-CT erfolgen. Im Stadium IV sind Nachsorgeuntersuchungen in dieser Form

nicht nötig. Patienten mit HNPCC und FAP werden engmaschiger nachkontrolliert

(Schmiegel et al. 2010).

2.1.11 Prognose

Beim kolorektalen Karzinom besteht eine enge Korrelation zwischen

Erkrankungsstadium und Prognose. Im Anfangsstadium beträgt die

5-Jahres-Überlebensrate 90 bis 95 %, im Stadium II 80 bis 95 %, im Stadium III

45 bis 75 % und im Stadium IV 2 bis 25 %. Ein Langzeitüberleben ist auch im

Stadium IV möglich, beispielsweise nach vollständiger Resektion von auf die Leber

begrenzten Metastasen (Adam et al. 2009). Die Prognose des kolorektalen

Karzinoms ist im Allgemeinen schlecht, weil die Erkrankung aufgrund des späten

Auftretens von Symptomen oft erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird.

Die Heilungsrate beträgt 40 %, nach R0-Resektion 60 % (Hellmich 2007).

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2. Einleitung

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2.1.12 Vorsorge

Um die Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines kolorektalen Karzinoms zu

verringern, sollten die Risikofaktoren, die zur Entstehung der Erkrankung beitragen,

vermieden werden. Übergewicht sollte reduziert, ein BMI < 25 kg/m2 angestrebt

werden. Regelmäßige körperliche Aktivität ist anzuraten. Nikotinkonsum sollte

vermieden, Alkoholkonsum eingeschränkt werden. Es werden fünf Portionen Obst

und Gemüse täglich empfohlen. Rotes Fleisch sollte nicht täglich, Ballaststoffe häufig

aufgenommen werden. Die Nahrung sollte reich an Folsäure und Kalzium sein

(Schmiegel et al. 2010).

Früherkennungsuntersuchungen zur Verbesserung der Heilungschancen werden ab

dem 50. Lebensjahr empfohlen. Standardverfahren mit der höchsten Sensitivität und

Spezifität für die Diagnostik eines kolorektalen Karzinoms ist die Koloskopie. Ab dem

55. Lebensjahr besteht ein Anspruch auf die Durchführung einer Koloskopie

einschließlich einer Wiederholungskoloskopie nach zehn Jahren. Personen, die

diese ablehnen, können zweijährlich einen FOBT durchführen lassen. Ist dieser

positiv, muss eine Koloskopie zur Abklärung der Blutungsursache erfolgen (RKI

2010, Schmiegel et al. 2010).

Bei Verwandten ersten Grades einer Person mit kolorektalem Karzinom wird die

Koloskopie zehn Jahre vor dem Auftreten beim erkrankten Verwandten, spätestens

bis zum 50. Lebensjahr, angeraten.

Bei Risikopatienten für FAP und HNPCC sollte eine genetische Beratung erfolgen. Ist

die Mutation gesichert, wird Patienten mit FAP spätestens mit zehn Jahren eine

Rektosigmoidoskopie empfohlen. Bei Vorhandensein von Adenomen sollten jährliche

Koloskopien durchgeführt werden. Wenn möglich, erfolgt nach der Pubertät die

Proktokolektomie. Bei HNPCC sollten ab dem 25. Lebensjahr jährliche Koloskopien

erfolgen. Patienten mit Colitis ulcerosa können Aminosalicylate zur Prophylaxe des

kolorektalen Karzinoms einnehmen (Schmiegel et al. 2010).

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2. Einleitung

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2.2 Irinotecan

Das Zytostatikum Irinotecan (CPT-11, Campto®, Camptosar®, Arinotec®,

Axinotecan®, Abb. 4) ist ein halbsynthetisches Derivat des Alkaloids Camptothecin,

das aus den Früchten des chinesischen Baums Camptotheca acuminata gewonnen

wird (Lüllmann et al. 2004). Die Gabe von Camptothecin erfolgte bereits in den 70er

Jahren in klinischen Studien, wurde aber aufgrund schlechter Wasserlöslichkeit und

starker Nebenwirkungen wieder eingestellt. In den 80er Jahren, als die

Topoisomerase I als primärer Angriffspunkt von Camptothecin identifiziert wurde,

wurde nach Analoga mit besseren pharmakologischen Eigenschaften gesucht.

Irinotecan und andere Derivate des Camptothecin waren besser wasserlöslich und

hatten bei gleichbleibender Ansprechrate ein verträglicheres Nebenwirkungsprofil als

Camptothecin (Grivicich et al. 2001).

Irinotecan ist ein gelbes, kristallines Pulver und wird als intravenöse Lösung zur

Behandlung von Kolorektal-, Magen- und Ovarialkarzinomen eingesetzt und ist

außerderm wirksam bei Leukämien, Lymphomen und bösartigen Neubildungen von

Lunge, Zervix, Pankreas und Mamma (Chabot 1997, Blaschek et al. 2007,

Engelhardt et al. 2010). Die Ansprechraten von Irinotecan-basierten

Chemotherapieregime betragen 35-62% bei einem medianen Gesamtüberleben von

17 bis 20 Monaten und einer Zeit bis zum Progress von sieben bis neun Monaten

(Douillard et al. 2000, Köhne et al. 2005).

Abb. 4: Struktur von Irinotecan

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2. Einleitung

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2.2.1 Pharmakodynamik

Irinotecan ist ein Topoisomerase-I-Hemmer. Die physiologische Wirkung der

Topoisomerase I besteht in der Erzeugung von Einzelstrangbrüchen, damit die

Replikation der DNA stattfinden kann. Dazu wird ein Komplex aus Topoisomerase I

und DNA gebildet. An diesen binden Irinotecan und sein Metabolit SN-38. Dessen

zytotoxische Wirkung ist 100- bis 1000-fach stärker als die von Irinotecan. Der

entstandene sehr stabile ternäre Komplex verhindert die Religation des

Einzelstrangbruchs der DNA. Es resultieren irreversible Doppelstrangbrüche.

Dadurch kommt es zur Apoptose (Blaschek et al. 2007).

Charakteristische dosislimitierende Toxizitäten der Chemotherapie mit Irinotecan

sind, in Abhängigkeit vom Therapieschema, Leukoneutropenie und Diarrhoe (Chabot

1997). Bei etwa 20 % der Patienten setzt nach etwa fünf Tagen eine verzögerte

Diarrhoe ein (Mutschler et al. 2008). Da Irinotecan die Acetylcholinesterase hemmt,

kann ein cholinerges Syndrom auftreten. Weitere Nebenwirkungen, die während der

Therapie mit Irinotecan unter anderem auftreten können, sind Übelkeit und

Erbrechen, Infektionen und Fieber (auch im Zusammenhang mit Neutropenie),

Anämie und Thrombozytopenie, Mukositis, anaphylaktische Reaktionen, Alopezie

und Schwäche (Blaschek et al. 2007).

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2. Einleitung

20

2.2.2 Pharmakokinetik

Die Metabolisierung von Irinotecan erfolgt hauptsächlich in der Leber. Irinotecan ist

ein Prodrug und wird durch Spaltung einer Carbamatverbindung durch

Carboxylesterasen zum lipophilen SN-38 metabolisiert. Die Glukuronidierung von

SN-38 zu SN-38 G erfolgt durch die UDP-Glukuronosyltransferase (UGT) 1A1. Bei

Patienten mit Gendefekten des Enzyms kann es zu stärkeren Nebenwirkungen von

Irinotecan kommen (Chabot 1997).

Die Pharmakokinetik von Irinotecan wurde in mehreren Studien untersucht. Im

Folgenden wird näher auf die Ergebnisse von Chabot (Auswertung verschiedener

Studien, 1997) und Mathijssen et al. (2001) eingegangen. Die AUC von CPT-11 stieg

bei Dosen von 33 bis 750 mg/m2 und einer Infusionsdauer von 30 bis 90 Minuten

proportional zur verabreichten Dosis an. Die Clearance lag bei zwölf bis 17 l/h/m2 bei

einer mittleren Halbwertszeit von fünf bis 14 Stunden. Das Verteilungsvolumen

betrug 141 bis 255 l/m2, was eine starke Umverteilung der Substanz in die Gewebe

bedeutet (Chabot 1997).

In den Untersuchungen von Mathijssen et al. (2001) wurde die Maximalkonzentration

von CPT-11 gegen Ende der Infusion, nach etwa 30 Minuten bis einer Stunde,

erreicht. Durch die schnelle Verteilung und Elimination folgte ein rascher Abfall der

Plasmakonzentration.

Die Plasmakonzentrationen von SN-38 lagen unter denen von Irinotecan. Die AUC

von SN-38 stieg proportional zur Irinotecandosis an. Die Halbwertszeit von SN-38 lag

bei sechs bis 22 Stunden. Die Maximalkonzentration wurde etwa eine Stunde nach

Beginn einer 30-minütigen Infusion erreicht (Chabot 1997).

Aufgrund schneller Glukuronidierung waren die Plasmakonzentrationen von

SN-38 G höher als die von SN-38. CPT-11, SN-38 und SN-38 G zeigten einen

ähnlichen Verlauf der Plasmakonzentration-Zeit-Kurven (Chabot 1997).

Die Plasmaproteinbindung von Irinotecan betrug 65 %, von SN-38 95 % (Chabot

1997). CPT-11 wird hauptsächlich an Erythrozyten, SN-38 vor allem an Albumin und

Lymphozyten, aber auch an Erythrozyten und neutrophilen Granulozyten gebunden

(Mathijssen et al. 2001).

Trotz Glukuronidierung wird nur eine geringfügige Menge von Irinotecan (17–25 %)

und SN-38 (1–3 %) über den Urin ausgeschieden (Chabot 1997).

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2. Einleitung

21

Irinotecan und SN-38 liegen in zwei Formen vor, der pharmakodynamisch aktiven

Lacton- und der inaktiven, ringoffenen Carboxylatform. Zwischen diesen besteht ein

pH-Wert-abhängiges Gleichgewicht. Bei basischem und neutralem pH-Wert ist das

Gleichgewicht in Richtung Carboxylatform verschoben. Ein saures Milieu bewirkt den

Übergang in die Lactonform. Die Carboxylesterase setzt bevorzugt die Lactonform

von Irinotecan zur Lactonform von SN-38 um (Chabot 1997, Mathijssen et al. 2001).

Die Pharmakokinetik von Irinotecan wird nicht durch vorherige Chemotherapiekurse

beeinflusst. Das Verhältnis der AUC von SN-38 zur AUC von Irinotecan sowie die

Ausscheidung von CPT-11 im Urin bleibt auch bei weiteren Chemotherapiekursen

mit Irinotecan gleich (Chabot 1997).

2.3 5-Fluorouracil und Folinsäure

5-Fluorouracil (5-FU, 5-Fluorouracil-biosyn, Fluroblastin®, 5-FU „Lederle“,

5-FU medac, 0-fluor, Riboflur®, Abb. 5) gehört zu den Antimetaboliten und ist ein

Antagonist von Uracil und Thymin. Über 40 Jahre war 5-FU Standardmedikament in

der Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms, bis die bessere

Wirksamkeit der Kombinationstherapien mit den 5-FU-synergistischen Substanzen

Irinotecan oder Oxaliplatin nachgewiesen wurde.

5-FU wird außerdem zur Behandlung von Leber-, Mamma-, Ösophagus-, Kopf-,

Hals- und Harnblasenkarzinomen eingesetzt. Die Gabe erfolgt in der Regel

intravenös. Des Weiteren sind die intraarterielle lokale Therapie bei Lebertumoren

und die topische Therapie bei aktinischer Keratose und Hauttumoren möglich

(Mutschler et al. 2008).

Abb. 5: Struktur von 5-FU

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2. Einleitung

22

2.3.1 Pharmakodynamik und Pharmakokinetik

Auch unter der Therapie mit 5-FU kann in Abhängigkeit von Dosis und

Chemotherapieschema eine Myelosuppression, wie Neutro- und Thrombozytopenie,

Anämie und Agranulozytose, auftreten. Außerdem kann es unter anderem zu

Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, Mukositis, Alopezie und zur Ausbildung eines

Hand-Fuß-Syndroms kommen (Blaschek et al. 2007).

5-FU wird zu 5-Fluordesoxyuridin-Monophosphat umgewandelt. Dieses blockiert die

Thymidilatsynthetase, welche Desoxyuridylsäure zu Thymidylsäure methyliert. Es

kommt zu einer Hemmung der DNA-Synthese. 5-Fluordesoxyuridin-Monophosphat

wird außerdem als falscher Baustein in die RNA eingesetzt. Der Abbau von 5-FU

erfolgt über das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD). Bei genetischen

Defekten der DPD kann es bei Therapie mit 5-FU zu stark ausgeprägter Toxizität

kommen (Mutschler et al. 2008).

5-FU wird bei der Behandlung des kolorektalen Karzinoms standardmäßig mit der

synergistisch wirkenden Folinsäure (5-Formyltetrahydrofolsäure, Citrovorum-Faktor,

Leukovorin) kombiniert.

Durch die Bindung an das Enzym Thymidilatsynthetase und die daraus resultierende

Herabsetzung der Thymidilat-Konzentration kommt es zur gesteigerten Wirkung von

5-FU und damit zu einem besseren Ansprechen der Chemotherapie. Eine

Verlängerung der Überlebenszeit kann allerdings nicht erzielt werden (Mutschler et

al. 2008).

2.4 Chronotherapie mit Irinotecan

In den letzten Jahren ergaben sich in mehreren Studien Hinweise, dass eine

chronomodulierte Gabe von Irinotecan in der antineoplastischen Wirkung und der

Verträglichkeit vorteilhafter gegenüber der Standardtherapie ist.

Ohdo et al. (1997) überprüften die Toxizität einer Irinotecaninjektion an Mäusen in

Abhängigkeit von der Tageszeit. Die Mäuse waren von 7 bis 19 Uhr dem Licht,

danach der Dunkelheit ausgesetzt. Ohdo et al. (1997) kamen zu dem Ergebnis, dass

der Gewichtsverlust nach der Injektion in den späten Stunden der Dunkelheit (5 Uhr)

und den frühen Stunden der Lichtexposition (9 Uhr) schwerwiegender war als in den

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2. Einleitung

23

späten Stunden der Lichtexposition (17 Uhr) und den frühen Stunden der Dunkelheit

(21 Uhr). Auch die Leukopenie war in den späten Stunden der Dunkelheit (5 Uhr)

stärker ausgeprägt als in den späteren Stunden der Lichtexposition (17 Uhr). Die

Messungen ergaben tageszeitabhängige Konzentrationen von CPT-11 und SN-38 im

Blut der Mäuse. Auch die Aktivität der Topoisomerase I folgte einem zirkadianen

Rhythmus. Die Tageszeitabhängigkeit der Nebenwirkungen von Irinotecan wird durch

die Pharmakokinetik der Substanz und die Empfindlichkeit der Lebewesen

gegenüber CPT-11 und dessen Metaboliten, welche beide tageszeitabhängig sind,

verursacht.

Auch Filipski et al. (1997) untersuchten die zirkadiane Rhythmik von Irinotecan an

Mäusen, die zwölf Stunden dem Licht und zwölf Stunden der Dunkelheit ausgesetzt

waren. CPT-11 wurde täglich über vier oder zehn Tage gegeben. 19 bis 23 Stunden

nach Beginn der Lichtexposition (in den späten Stunden der Dunkelheit, welche der

Wachphase der Mäuse entsprechen) war der Gewichtsverlust der Mäuse am

größten. Außerdem zeigten sich größere Läsionen des Kolons und des

Knochenmarks und die schwerste Neutropenie. Insgesamt wurde Irinotecan am

besten während der Lichtexposition (Ruhephase der Tiere) vertragen. Filipski et al.

(1997) empfahlen auf Grundlage ihrer Ergebnisse die Gabe von Irinotecan in der

zweiten Nachthälfte (Ruhephase des Menschen), um die Verträglichkeit von CPT-11

zu verbessern.

Garufi et al. (2006) verglichen in einer Studie mit 68 Patienten eine Chemotherapie,

in welcher Irinotecan als einstündige Infusion (180 mg/m2) verabreicht wurde mit

einer Therapie, in der Irinotecan chronomoduliert als sechsstündige Infusion von zwei

bis acht Uhr gegeben wurde. Gleichzeitig wurden in beiden Schemata 5-FU und

Folinsäure chronomoduliert verabreicht. Bei den Patienten, welche die

chronomodulierte CPT-11-Infusion erhielten, betrug die Ansprechrate 25,7 % für die

Dauer von sieben Monaten. Das progressionsfreie Überleben lag bei acht Monaten

und die mittlere Überlebenszeit bei 28 Monaten. Bei der Standardtherapie betrug die

Ansprechrate 18,7 % für 4,5 Monate, das progressionsfreie Überleben sechs Monate

und das Gesamtüberleben 18 Monate. Bezüglich der Toxizitäten ergaben sich keine

Unterschiede, sodass die chronomodulierte Infusion die bessere antineoplastische

Wirkung erzielte.

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3. Ziele der Arbeit

24

3. Ziele der Arbeit

In der Studie von Garufi et al. (2006) zeigten sich Hinweise der Überlegenheit einer

chronomodulierten Chemotherapie mit Irinotecan, 5-FU und Folinsäure gegenüber

der nicht chronomodulierten Standardtherapie in Bezug auf die antineoplastische

Wirkung, Filipski et al. (1997) wiesen auf eine bessere Verträglichkeit der

chronomodulierten Therapie hin. Bezüglich der pharmakokinetischen Daten und der

Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer

chronomodulierten Chemotherapie mit Irinotecan, 5-FU und Folinsäure lagen bisher

noch keine Studien am Menschen vor, wohingegen diese Daten für die

konventionelle Standardtherapie in vielen klinischen Studien analysiert wurden.

Im Rahmen einer klinischen Untersuchung erhielten 29 Patienten mit metastasiertem

kolorektalen Karzinom eine Chemotherapie nach modifiziertem FOLFIRI-Protokoll mit

Irinotecan in Kombination mit 5-FU und Folinsäure. Diese erfolgte als

chronomodulierte Infusion in der Zeit von 2 bis 8 Uhr mit einer Irinotecan-Dosis von

350 mg/m2.

Zunächst wurden die pharmakokinetischen Parameter (AUC, Maximalkonzentration,

Clearance) von Irinotecan und dessen Metaboliten SN-38 und SN-38 G unter der

chronomodulierten Chemotherapie ausgewertet.

Weiterhin wurden die während dieser Therapie innerhalb von 14 Tagen

aufgetretenen nichthämatologischen (Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens,

gastrointestinale Toxizität, Beeinträchtigung der Stimmung, Muskelschwäche, Infekte

und Fieber) und hämatologischen (Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie)

Nebenwirkungen unter standardisierten Bedingungen aufgezeichnet.

Anschließend erfolgte die Auswertung und Diskussion der Zusammenhänge

zwischen der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik von Irinotecan und dessen

Metaboliten unter dieser Therapie.

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3. Ziele der Arbeit

25

Das Ziel der Arbeit bestand darin, die chronomodulierten Chemotherapie mit der

Standardtherapie zu vergleichen. Dafür wurden

- die Pharmakokinetik,

- das Nebenwirkungsprofil und die

- Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

unter dieser chronomodulierten Chemotherapie mit Irinotecan, 5-FU und Folinsäure

im Vergleich zur nicht chronomodulierten Standardtherapie analysiert.

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4. Methodik

26

4. Methodik

4.1 Patientenkollektiv

In diese Untersuchung wurden 17 männliche und 12 weibliche Patienten der Klinik

für Innere Medizin des Universitätsklinikums Jena eingeschlossen. Nach erfolgter

Aufklärung gaben die Patienten ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme. Das

positive Votum der Ethik-Kommission lag vor. Die Patienten waren im Alter von 38

bis 79 Jahren (Median 61 Jahre, Mittelwert 60 Jahre). Alle Patienten waren an einem

metastasierten kolorektalen Karzinom entsprechend Stadium IV nach UICC erkrankt.

Die demographischen Daten sind in den Tabellen 27 und 28 dargestellt.

Die Patienten erhielten eine viertägige palliative intravenöse Chemotherapie nach

einem modifiziertem chronomodulierten FOLFIRI-Protokoll über sechs Stunden von

zwei bis acht Uhr (Tab. 1).

Die Beobachtung der Patienten und Dokumentation der aufgetretenen Toxizitäten

erfolgte über einen Zeitraum von 14 Tagen. Beobachtet wurden die

nichthämatologischen Toxizitäten Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens,

gastrointestinale Toxizität, Stimmungsbeeinträchtigung, Muskelschwäche, Infekte

und Fieber sowie die hämatologischen Toxizitäten Anämie, Leukopenie und

Thrombozytopenie.

Zur supportiven Therapie wurden eine obligate und eine bedarfsweise eingesetzte

Begleitmedikation gegeben, mit der die Nebenwirkungen der Chemotherapie

reduziert oder verhindert werden sollten (Tab. 2). Die Patienten erhielten

Ondansetron zur antiemetischen Therapie, Atropin zur Prophylaxe der Akutdiarrhoe

bei cholinergem Syndrom sowie bei Diarrhoe bedarfsweise Loperamid (nach den

Empfehlungen zur Begleitmedikation der Chemotherapie, Engelhardt et al. 2010).

Tab. 1: Chemotherapieprotokoll

Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)

Irinotecan 350 mg/m2/d i.v. 4 d (2-8 Uhr)

Folinsäure 150 mg/m2/d i.v. 4 d (22-10 Uhr)

5-FU 750 mg/m2/d i.v. 4 d (22-10 Uhr)

Wiederholung nach drei Wochen

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4. Methodik

27

Tab. 2: Begleitmedikation im Rahmen der Chemotherapie

Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt

Atropin 0,5 mg s.c. unmittelbar vor

Chemotherapie

Ondansetron 4 mg oral 2 – 3 x täglich

Loperamid 4 mg (2 mg) oral bedarfsweise

4.2 Pharmakokinetische Untersuchung

Für die pharmakokinetische Analyse wurden von allen Patienten Blutproben mit

heparinisierten Blutröhrchen vor Beginn sowie im weiteren Verlauf unmittelbar, 10, 20

und 30 Minuten und 1, 2, 4, 6, 8, 24, 32 und 48 Stunden nach Ende der Infusion

entnommen. Die Entnahme erfolgte an dem Arm, an dem nicht infundiert wurde.

Durch anschließende Zentrifugation der Blutproben wurde Plasma gewonnen.

Danach wurden die Proben bis zur Analyse bei –20 °C eingefroren.

Die quantitative Bestimmung der Plasmakonzentration von CPT-11, SN-38 und

SN-38 G erfolgte nach einer etablierten und validierten HPLC-Methode mit

Fluoreszenzdetektion entsprechend der SOP („Standard Operating Procedure“) des

Arbeitsbereichs Klinische Pharmakologie des Instituts für Pharmakologie und

Toxikologie des Universitätsklinikums Jena.

Zunächst wurde nach Inkubation mit β-Glucuronidase die Konzentration von

SN-38total bestimmt. Die Konzentration von SN-38 G wurde anschließend aus der

Differenz der Konzentrationen von SN-38total und SN-38 berechnet.

Die Kalibrationsbereiche betrugen für Irinotecan 5 bis 2000 ng/ml Plasma und für

SN-38 2,5 bis 250 ng/ml Plasma. Die Linearität in den untersuchten

Konzentrationsbereichen war gegeben, die Korrelationskoeffizienten der

Kalibrationskurven von CPT-11 und SN-38 waren stets ≥ 0,999. Die maximale

relative Abweichung der gemessenen Kalibratorwerte von der Normalkonzentration

betrug für CPT-11 3,9 % und für SN-38 6,8 %. Die Intra- und Interdaypräzision lag für

CPT-11 bei 2,5 % und 3,8 % und für SN-38 bei 2,2 % und 3,8 %.

Die untere Bestimmungsgrenzen betrugen 5 ng/ml Plasma für Irinotecan und

2,5 ng/ml Plasma für SN-38.

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4. Methodik

28

Anhand der Anfangs-Plasmakonzentration (c0) und der Dosis von Irinotecan, SN-38

und SN-38 G wird das scheinbare Verteilungsvolumen Vapp bestimmt. Die

Anfangskonzentration (c0) entspricht im vorliegenden Fall der maximalen

Plasmakonzentration cmax.

0c

DVapp

Die Berechnung der AUC zwischen zwei Messpunkten erfolgt nach der Trapezregel:

2

)()( 11

nnnn ccttAUC

Die Summe aller Trapezflächen ergibt die AUC bis zum letzten Messpunkt. Die AUC

vom letzten Messpunkt an (AUCt last-∞) kann durch Extrapolation bestimmt werden.

Anhand der Dosis (D) und der AUC kann die Gesamtkörperclearance (CL) errechnet

werden:

AUC

DCL

Die Eliminationshalbwertszeit t1/2 wird grafisch aus den Plasmaspiegelkurven

bestimmt oder lässt sich anhand der Eliminationsgeschwindigkeitskonstante (kel)

nach folgender Formel berechnen:

CL

V

kt

app

el

2ln2ln

2/1

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4. Methodik

29

4.3 Statistische Auswertung

Die statistische Auswertung der Beziehungen zwischen den pharmakokinetischen

Parametern und dem Auftreten von hämatologischen und nichthämatologischen

Nebenwirkungen der Chemotherapie erfolgte mittels SPSS 17.0 für Windows. Für

jede Toxizität wurden zwei Gruppen gebildet, von denen die eine durch Abwesenheit

(Toxizitätsgrad 0), die andere durch Auftreten (Toxizitätsgrade 1 bis 4) von

Nebenwirkungen gekennzeichnet war. Diese beiden Gruppen wurden mittels

Wilcoxon-Mann-Whitney-Test hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter

verglichen. Die Tests waren zweiseitig, es wurde auf einem Signifikanzniveau von

α = 0,05 getestet.

Die Nullhypothese („Patienten, bei denen keine Nebenwirkungen auftraten, zeigten

im Vergleich zu Patienten, bei denen Nebenwirkungen auftraten, keine Unterschiede

hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter für CPT-11, SN-38 und SN-38 G“)

wurde zugunsten der Alternativhypothese („Patienten, bei denen keine

Nebenwirkungen auftraten, zeigten im Vergleich zu Patienten, bei denen

Nebenwirkungen auftraten, Unterschiede hinsichtlich der pharmakokinetischen

Parameter für CPT-11, SN-38 und SN-38 G“) abgelehnt, wenn der Wert für die

Irrtumswahrscheinlichkeit p 0,05 war.

Zur Analyse der Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und hämatologischer

Toxizität wurden zum einen mittels Wilcoxon-Mann-Whitney-Test die

pharmakokinetischen Parameter beim Auftreten oder Nichtauftreten von

hämatologischen Nebenwirkungen verglichen. Zum anderen erfolgte eine

Korrelationsanalyse nach Spearman, um Zusammenhänge der Pharmakokinetik mit

dem prozentualem Abfall von Hämoglobin, Hämatokrit, Leukozyten und

Thrombozyten zu ermitteln.

Um eventuelle Beziehungen zwischen der Gesamttoxizität und pharmakokinetischen

Parametern zu finden, wurde ebenfalls eine Korrelationsanalyse nach Spearman

durchgeführt.

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5. Ergebnisse

30

5. Ergebnisse

5.1 Patientenkollektiv

Das Patientenkollektiv umfasst 29 Patienten im Alter von 38 bis 79 Jahren, welche an

einem metastasierten kolorektalen Karzinom erkrankt waren. Zehn Patienten waren

65 Jahre und älter und vier Patienten jünger als 50 Jahre. Die Patientendaten sind in

den Tabellen 27 und 28 (siehe Anhang) dargestellt.

Der mittlere BMI betrug 26 kg/m2 bei einem mittleren Körpergewicht von 74 kg und

einer mittleren Körpergröße von 170 cm.

Bei acht Patienten waren drei oder mehr Metastasen nachweisbar. Diese befanden

sich meist in der Leber, aber auch in Lunge und Peritoneum. Zehn der 29 Patienten

hatten vor Beginn der Untersuchung noch keine Chemotherapie erhalten. Alle

Patienten waren chirurgisch vortherapiert.

Der Karnofsky-Index beschreibt die symptombezogene Einschränkung der Aktivität,

Selbstversorgung und Selbstbestimmung bei Patienten mit bösartigen Tumoren

anhand einer Skala von 100 % (keine Einschränkungen) bis zu 0 % (Tod; siehe

Anhang, Tab. 29). Er betrug bei den Patienten im Mittel 90 %.

Jeweils neun Patienten hatten einen Karnofsky-Index von 90 % oder 100 % (Abb. 39,

siehe Anhang), da die Einschränkungen dieser Patienten relativ gering oder nicht

vorhanden waren. Bei fünf Patienten lag der Index bei 80 %, normale Aktivitäten

waren mit Anstrengung möglich. Zwei Patienten hatten einen Karnofsky-Index von

70 %. Bei diesen Patienten war die Selbstversorgung möglich, jedoch keine normale

Aktivität oder Arbeit. Drei Patienten benötigten Hilfestellung, sie waren aber in den

meisten Bereichen selbständig (Karnofsky-Index von 60 %). Ein Patient hatte einen

Karnofsky-Index von 50 % und musste oft Hilfe und medizinische Versorgung in

Anspruch nehmen.

Bei einem Patienten wurden nur die hämatologischen Nebenwirkungen

aufgezeichnet, weil er die Teilnahme an der Untersuchung im Beobachtungszeitraum

vorzeitig beendete. Daher beziehen sich die Ergebnisse der hämatologischen

Toxizitäten auf 29 und der nichthämatologischen Toxizitäten auf 28 Patienten.

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5. Ergebnisse

31

5.2 Pharmakokinetik

Um die Beziehungen zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zu

bestimmen, wird in diesem Abschnitt zunächst auf die Pharmakokinetik der

Ausgangssubstanz CPT-11, den Metaboliten SN-38 und dessen Glukuronid

SN-38 G eingegangen. Die abgeleiteten pharmakokinetischen Parameter sind in

Tabelle 3 zusammengefasst. Die Daten von Metabolic ratio und biliärem Index

werden in Tabelle 4 aufgeführt.

Die Konzentrations-Zeit-Verläufe von CPT-11, SN-38 und SN-38 G über einen

Zeitraum von 54 Stunden sind in den Abbildungen 6, 7 und 8 dargestellt. Gezeigt

sind die individuellen Konzentrations-Zeit-Verläufe aller Patienten. Die

Mittelwertskurven sind schwarz hervorgehoben.

Die Maximalkonzentration von CPT-11 betrug im Mittel 2188 ng/ml und wurde nach

6,1 Stunden erreicht. Die Halbwertszeit (t1/2) von CPT-11 lag bei 11,9 Stunden. Der

Mittelwert der AUC war 23,4 µg*h/ml, die mittlere Clearance lag bei 598 ml/min. Das

Plasmaverteilungsvolumen betrug im Mittel 560 l.

Die mittlere Maximalkonzentration von SN-38 lag bei 58,3 ng/ml und wurde

6,3 Stunden nach Beginn der Infusion beobachtet. Die Halbwertszeit lag bei

26,7 Stunden. Für die AUC wurde ein Mittelwert von 1,0 µg*h/ml bestimmt.

Der Wert für die Maximalkonzentration von SN-38 G lag mit 127 ng/ml um das

2,2-Fache höher als der Wert von SN-38 und wurde nach 6,3 Stunden erreicht, was

dem Wert von SN-38 entspricht. Die Halbwertszeit war mit 27,1 Stunden nahezu

gleich der von SN-38, die AUC lag bei 3,2 µg*h/ml und war damit 3,2-mal so groß

wie die AUC von SN-38, was für eine starke Glukuronidierung von SN-38 zu

SN-38 G spricht.

Die interindividuelle Variabilität (Variationskoeffizient, Angabe in %) der

pharmakokinetischen Parameter von CPT-11, SN-38 und SN-38 G war bei allen drei

Substanzen ausgeprägt (Tab. 5).

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5. Ergebnisse

32

Tab. 3: Pharmakokinetische Parameter von CPT-11, SN-38 und SN-38 G

CPT-11 SN-38 SN-38 G

Cmax (ng/ml)

Mittelwert (SD)

Minimum

Maximum

2188 (728)

529

3693

58,3 (30,5)

9,7

141

127 (59,5)

24,3

304

tmax (h)

Mittelwert (SD)

Minimum

Maximum

6,1 (0,2)

5,92

6,72

6,3 (0,4)

5,3

7

6,3 (0,3)

5,9

7

AUC (g*h/ml)

Mittelwert (SD)

Minimum

Maximum

23,4 (9,9)

5,1

46,2

1,0 (0,5)

0,2

2

3,2 (3,8)

0,4

21,4

t1/2 (h)

Mittelwert (SD)

Minimum

Maximum

11,9 (3,9)

4,7

19,5

26,7 (11,5)

9,9

59,5

27,1 (21,6)

9,9

132

Cl (ml/min)

Mittelwert (SD)

Minimum

Maximum

598 (421)

208

2372

-

-

-

-

-

-

Cl/m2 (ml/min/m2)

Mittelwert (SD)

Minimum

Maximum

318 (222)

126

1296

-

-

-

-

-

-

Vz (l)

Mittelwert (SD)

Minimum

Maximum

560 (311)

205

1371

70529 (54176)

14134

235661

20500 (11780)

5528

50664

Vz/m2 (l/m2)

Mittelwert (SD)

Minimum

Maximum

298 (154)

130

747

36966 (27295)

8620

115519

10950 (6117)

3297

27535

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5. Ergebnisse

33

Tab. 4: Metabolic ratio und biliärer Index

Mittelwert (SD) Minimum Maximum

Metabolic ratio

11-CPT

38-SN

AUC

AUC 0,041 (0,017) 0,01 0,09

38-SN

G 38-SN

AUC

AUC 3,6 (2,7) 0,91 12,5

AUCSN-38 G 11-CPT

38-SN

AUC

AUC 0,169 (0,095) 0,06 0,59

Biliärer Index

AUCCPT-11G 38-SN

38-SN

AUC

AUC 9,2 (6,7) 0,9 33,6

Tab. 5: Interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter

CPT-11 SN-38 SN-38 G

Cmax (%) 33,2 52,3 47

AUC (%) 42,4 53,6 118,6

Clearance (%) 70,4 - -

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5. Ergebnisse

34

1

10

100

1000

10000

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Zeit (h)

CP

T-1

1 (

ng

/ml)

Abb. 6: Konzentrations-Zeit-Kurven für CPT-11 (individuelle und Mittelwertkurve)

1

10

100

1000

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Zeit (h)

SN

-38

(n

g/m

l)

Abb. 7: Konzentrations-Zeit-Kurven für SN-38 (individuelle und Mittelwertkurve)

1

10

100

1000

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Zeit (h)

SN

-38

G (

ng

/ml)

Abb. 8: Konzentrations-Zeit-Kurven für SN-38 G (individuelle und Mittelwertkurve)

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5. Ergebnisse

35

5.3 Toxizitäten

In diesem Abschnitt werden die während des Chemotherapiekurses im

Beobachtungszeitraum von 14 Tagen aufgetretenen Toxizitäten beschrieben. Dabei

werden Art und Ausmaß der nichthämatologischen und hämatologischen Toxizitäten

näher betrachtet.

5.3.1 Nichthämatologische Toxizität

Im Folgenden werden die nichthämatologischen Nebenwirkungen aufgeführt, welche

während dieser Chemotherapie auftraten. Die Klassifikation der Toxizität erfolgte

nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer

Institute (CTCAE Version 3.0, 2003, siehe Anhang, Tab. 31 - 38). Die

Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens wurde entsprechend des WHO- (ECOG)-

Performance-Status bewertet (siehe Anhang, Tab. 30). Des Weiteren wurde nach

Toxizitätsausprägungen hinsichtlich keiner bis leichter (Toxizitätsgrad 0 und 1) und

mäßiger bis starker Toxizität (Toxizitätsgrad 2, 3 und 4) unterschieden.

Bis auf eine Ausnahme traten bei allen Patienten nichthämatologische

Nebenwirkungen auf. Am häufigsten waren dabei eine Beeinträchtigung des

Allgemeinbefindens (82,1 % der Patienten), Diarrhoe (82,1 %) und Übelkeit (78,6 %)

zu beobachten. Im Mittel waren die Patienten von vier nichthämatologischen

Nebenwirkungen betroffen. Bei einem Patienten waren alle untersuchten Toxizitäten

aufgetreten. Kein Patient verstarb unter der Chemotherapie (WHO- oder

Toxizitätsgrad 5). Die detaillierte Beschreibung der jeweiligen nichthämatologischen

Nebenwirkungen erfolgt in den nächsten Abschnitten.

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5. Ergebnisse

36

5.3.1.1 Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens

Vor der Chemotherapie wiesen bereits 20 Patienten Beeinträchtigungen des

Allgemeinbefindens auf (Tab. 6). Davon war bei 13 Patienten eine geringfügige

Minderung des Allgemeinbefindens zu beobachten (WHO-Grad 1, siehe Anhang,

Tab. 30), leichte Arbeit war jedoch noch möglich. Fünf Patienten waren deutlich

beeinträchtigt. Sie konnten sich zwar meist selbst versorgen, waren aber

arbeitsunfähig (WHO-Grad 2). Bei zwei Patienten trat eine ausgeprägte

Verschlechterung des Allgemeinbefindens nach WHO-Grad 3 auf. Sie waren

tagsüber die meiste Zeit bettlägerig, konnten sich teilweise selbst versorgen und

waren pflegebedürftig. Insgesamt waren 22 Patienten nicht oder leicht beeinträchtigt

(WHO-Grad 0 bis 1), sieben deutlich oder schwer (WHO-Grad 2 bis 4, Abb. 9).

Während der Chemotherapie trat bei 23 Patienten eine Beeinträchtigung des

Allgemeinbefindens auf (Tab. 6). Sieben davon waren leicht, drei mäßig und acht

stark beeinträchtigt. Fünf Patienten waren bettlägerig und auf Hilfe angewiesen

(WHO-Grad 4). Bei zwölf Patienten trat keine oder nur eine leichte (WHO-Grad 0

bis 1), bei 16 Patienten eine deutliche bis schwerwiegende (WHO-Grad 2 bis 4,

Abb. 9) Beeinträchtigung auf.

Abbildung 10 zeigt die detaillierte Änderung der WHO-Grade. Es wird verdeutlicht,

welcher WHO-Grad vor der Chemotherapie vorlag, welcher währenddessen, und bei

welcher Anzahl von Patienten diese Änderung eintrat.

Bei neun Patienten kam es während der Chemotherapie im Vergleich zum Zustand

vor der Chemotherapie zu keiner Änderung des Allgemeinbefindens (Abb. 10), bei

acht Patienten verschlechterte sich der Zustand um einen WHO-Grad und bei sieben

Patienten um zwei WHO-Grade.

Tab. 6: Allgemeinbefinden vor und während Chemotherapie

WHO-Grad 0 1 2 3 4 Gesamt

Allgemeinbefinden

- vor Therapie

Patientenanzahl (%)

- während Therapie

Patientenanzahl (%)

9 (31)

5 (17,9)

13 (44,8)

7 (25)

5 (17,2)

3 (10,7)

2 (6,9)

8 (28,6)

0 (0)

5 (17,9)

29 (100)

28 (100)

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5. Ergebnisse

37

0

5

10

15

20

25

30

vor Therapie während Therapie

Allgemeinbefinden

An

zah

l P

ati

en

ten

0 bis 1

2 bis 4

Abb. 9: Allgemeinbefinden: WHO-Grad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad 2 bis 4

vor und während Chemotherapie

Abb. 10: Änderung der WHO-Grade (WHO-Grad vor → während Chemotherapie)

WHO-Grad

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5. Ergebnisse

38

5.3.1.2 Gastrointestinale Toxizität

In diesem Abschnitt wird das Auftreten von Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und

Mukositis zusammengefasst. Ein Vergleich der Toxizitätsausprägungen hinsichtlich

keiner bis leichter (Toxizitätsgrad 0 bis 1) und deutlicher bis schwerwiegender

gastrointestinaler Toxizität (Toxizitätsgrad 2 bis 4) während der Chemotherapie ist in

Abbildung 11 dargestellt.

Eine Diarrhoe trat bei 23 von 28 untersuchten Patienten auf (Tab. 7). Bei zehn

Patienten war die Diarrhoe nur geringfügig ausgeprägt (Toxizitätsgrad 1, zwei bis drei

Stühle je Tag, siehe Anhang, Tab. 31). Bei weiteren acht Patienten hatte die

Diarrhoe eine mäßig starke Ausprägung (Toxizitätsgrad 2, vier bis sechs Stühle pro

Tag). Toxizitätsgrad 3, der mit sieben bis neun Stühlen pro Tag sowie mit Inkontinenz

oder schweren Krämpfen einhergeht, trat bei fünf Patienten auf.

22 der 28 untersuchten Patienten waren während der Chemotherapie von Übelkeit

betroffen. Bei sieben dieser Patienten trat ein Appetitsverlust ohne Änderung der

Essgewohnheiten auf (Toxizitätsgrad 1, siehe Anhang, Tab. 32). Bei weiteren zehn

Patienten führte die Übelkeit zu einer verminderten Nahrungszufuhr (Toxizitätsgrad

2). Bei fünf Patienten, kam es zu unzureichender Nahrungs- oder Flüssigkeitszufuhr

(Toxizitätsgrad 3).

Unter der Chemotherapie war bei zwölf Patienten Erbrechen zu beobachten. Bei fünf

dieser Patienten kam es zu einmaligem Erbrechen pro Tag (Toxizitätsgrad 1, siehe

Anhang, Tab. 33). Weitere fünf Patienten erbrachen sich bis zu sechsmal täglich

(Toxizitätsgrad 2).

Eine Mukositis trat bei neun Patienten auf. Ein geringfügiges Erythem, Beläge oder

Schmerzen (Toxizitätsgrad 1, siehe Anhang, Tab. 34) waren bei sieben dieser

Patienten zu beobachten.

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5. Ergebnisse

39

Tab. 7: Auftreten von gastrointestinaler Toxizität

Toxizitätsgrad 0 1 2 3 4 Gesamt

Diarrhoe

Patientenanzahl (%) 5 (17,9) 10 (35,7) 8 (28,6) 5 (17,9) 0 (0) 28 (100)

Übelkeit

Patientenanzahl (%) 6 (21,4) 7 (25) 10 (35,7) 5 (17,9) 0 28 (100)

Erbrechen

Patientenanzahl (%) 16 (57,1) 5 (17,9) 5 (17,9) 2 (7,1) 0 (0) 28 (100)

Mukositis

Patientenanzahl (%) 19 (67,9) 7 (25) 1 (3,6) 0 (0) 1 (3,6) 28 (100)

0

5

10

15

20

25

30

Übelkeit Erbrechen Mukositis Diarrhoe

Gastrointestinale Toxizität

An

zah

l P

ati

en

ten

0 bis 1

2 bis 4

Abb. 11: Gastrointestinale Toxizität: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit

Toxizitätsgrad 2 bis 4 während Chemotherapie

Toxizitätsgrad

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5. Ergebnisse

40

5.3.1.3 Beeinträchtigung der Stimmung

Eine Beeinträchtigung der Stimmung lag bei elf von 28 Patienten vor (Tab. 8). Sechs

Patienten entwickelten eine leichte Form von Angst oder Depression

(Toxizitätsgrad 1, siehe Anhang, Tab. 35). Bei weiteren drei Patienten war eine

deutliche Veränderung der Stimmung zu verzeichnen, welche einer ärztlichen

Behandlung bedurfte (Toxizitätsgrad 2). Bei der Mehrzahl der Patienten trat keine

oder nur eine leichte Stimmungsbeeinträchtigung entsprechend Toxizitätsgrad 0 bis 1

auf (Abb. 12).

Tab. 8: Beeinträchtigung der Stimmung

Toxizitätsgrad 0 1 2 3 4 Gesamt

Patientenanzahl 17 6 3 2 0 28

(%) 60,7 21,4 10,7 7,1 0 100

0

5

10

15

20

25

30

Beeinträchtigung der Stimmung

An

za

hl P

ati

en

ten

0 bis 1

2 bis 4

Abb. 12: Beeinträchtigung der Stimmung: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit

Toxizitätsgrad 2 bis 4 während Chemotherapie

Toxizitätsgrad

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5. Ergebnisse

41

5.3.1.4 Muskelschwäche

Bei zwölf Patienten trat während der Chemotherapie eine Muskelschwäche auf

(Tab. 9). Neun dieser Patienten hatten eine geringfügige subjektive Schwäche

(Toxizitätsgrad 1, siehe Anhang, Tab. 36). Zwei Patienten wiesen eine mäßige

objektive Schwäche auf, ohne dass signifikante Funktionseinbußen auftraten

(Toxizitätsgrad 2). In Abbildung 13 wird deutlich, dass Muskelschwäche überwiegend

nicht oder geringfügig ausgeprägt war.

Tab. 9: Auftreten von Muskelschwäche

Toxizitätsgrad 0 1 2 3 4 Gesamt

Patientenanzahl 16 9 2 1 0 28

(%) 57,1 32,1 7,1 3,6 0 100

0

5

10

15

20

25

30

Muskelschwäche

An

za

hl P

ati

en

ten

0 bis 1

2 bis 4

Abb. 13: Muskelschwäche: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit

Toxizitätsgrad 2 bis 4 während Chemotherapie

Toxizitätsgrad

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5. Ergebnisse

42

5.3.1.5 Infekte und Fieber

Bei fünf der 28 Patienten traten unter der Chemotherapie Infekte auf (Tab. 10). Drei

Patienten hatten geringfügige Infekte, die keiner weiteren Therapie bedurften

(Toxizitätsgrad 1, siehe Anhang, Tab. 37). Bei diesen trat gleichzeitig Fieber vom

Toxizitätsgrad 1 auf (Tab. 10), gekennzeichnet durch Temperaturen von 38 °C bis

maximal 39 °C (siehe Anhang, Tab. 38). Deutliche und starke Ausprägungen der

Infekte traten nur bei zwei Patienten auf (Abb. 14).

Tab. 10: Auftreten von Infekten und Fieber

Toxizitätsgrad 0 1 2 3 4 Gesamt

Infekte

Patientenanzahl (%) 23 (82,1) 3 (10,7) 1 (3,6) 1 (3,69 0 (0) 28 (100)

Fieber

Patientenanzahl (%) 25 (89,3) 3 (10,7) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 28 (100)

0

5

10

15

20

25

30

Infekte Fieber

An

za

hl P

ati

en

ten

0 bis 1

2 bis 4

Abb. 14: Infekte und Fieber: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit

Toxizitätsgrad 2 bis 4 während Chemotherapie

Toxizitätsgrad

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5. Ergebnisse

43

5.3.2 Hämatologische Toxizität

In diesem Abschnitt werden die Ergebnisse für die hämatologische Toxizität (Anämie,

Leukopenie und Thrombozytopenie) dargestellt, die vor und während der

Chemotherapie zu beobachten waren. Die Klassifikation erfolgte auch nach den

CTCAE (Version 3.0, 2003). Die Nebenwirkungen wurden in keinen bis leichten

(Toxizitätsgrad 0 und 1) und mäßigen bis starken (Toxizitätsgrad 2, 3 und 4)

Ausprägungsgrad gegliedert. Bei 27 von 29 Patienten traten hämatologische

Nebenwirkungen auf.

Absolut betrachtet, trat die Anämie am häufigsten auf (89,7 % der Patienten). Diese

war aber bei den meisten Patienten (72,4 %) bereits vor der Chemotherapie

vorhanden. Die Leukopenie war, verglichen mit dem Ausgangszustand, das

häufigste hämatotoxische Ereignis (44,8 %) unter der Chemotherapie. Ein Patient

(3,4 %) hatte vor der Chemotherapie eine Leukopenie. Außerdem war die

Leukopenie die stärkste Nebenwirkung. Bei drei Patienten trat Toxizitätsgrad 3 auf

(siehe Anhang, Tab. 39 - 41). Im Mittel waren zwei hämatologische Nebenwirkungen

je Patient zu beobachten. Es traten weder lebensbedrohliche (Toxizitätsgrad 4) noch

tödliche Nebenwirkungen (Toxizitätsgrad 5) auf.

Im Folgenden werden Auftreten und Ausprägung der hämatologischen

Nebenwirkungen detailliert beschrieben.

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5. Ergebnisse

44

5.3.2.1 Anämie

Vor der Chemotherapie war bereits bei 21 Patienten eine Anämie vorhanden

(Tab. 11). Bei elf Patienten lag eine leichte (Toxizitätsgrad 1, siehe Anhang, Tab. 39),

bei zehn Patienten eine mäßige Anämie (Toxizitätsgrad 2) vor.

Während der Chemotherapie war bei 26 Patienten eine Anämie nachweisbar

(Tab. 11). Von diesen waren 14 Patienten von einer geringfügigen Anämie betroffen

(Toxizitätsgrad 1). Bei den übrigen 12 Patienten waren deutliche anämische

Nebenwirkungen zu beobachten (Toxizitätsgrad 2). Dennoch war die Anämie unter

der Chemotherapie bei den meisten Patienten nicht oder gering ausgeprägt

(Abb. 15).

Bei acht Patienten war während der Chemotherapie eine Verschlechterung um einen

Toxizitätsgrad zu verzeichnen. Bei einem Patienten kam es zu einer Verbesserung

um einen Toxizitätsgrad (Abb. 16).

Tab. 11: Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie vor und während Chemotherapie

Toxizitätsgrad 0 1 2 3 4 Gesamt

Anämie

- vor Therapie

Patientenanzahl (%)

- während Therapie

Patientenanzahl (%)

8 (27,6)

3 (10,3)

11 (37,9)

14 (48,3)

10 (34,5)

12 (41,4)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

29 (100)

29 (100)

Leukopenie

- vor Therapie

Patientenanzahl (%)

- während Therapie

Patientenanzahl (%)

28 (96,6)

16 (55,2)

1 (3,4)

8 (27,6)

0 (0)

2 (6,9)

0 (0)

3 (10,3)

0 (0)

0 (0)

29 (100)

29 (100)

Thrombozytopenie

- vor Therapie

Patientenanzahl (%)

- während Therapie

Patientenanzahl (%)

26 (89,7)

22 (75,9)

3 (10,3)

4 (13,8)

0 (0)

3 (10,3)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

29 (100)

29 (100)

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5. Ergebnisse

45

0

5

10

15

20

25

30

vor Therapie während Therapie

Anämie

An

zah

l P

ati

en

ten

0 bis 1

2 bis 4

Abb. 15: Anämie: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad 2 bis 4

vor und während Chemotherapie

Abb. 16: Änderung der Toxizitätsgrade der Anämie (vor → während Chemotherapie)

Toxizitätsgrad

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5. Ergebnisse

46

5.3.2.2 Leukopenie

Vor Beginn der Chemotherapie war bei einem Patienten bereits eine leichte

Leukopenie vorhanden. Während der Chemotherapie wiesen insgesamt 13 der 29

Patienten eine Leukopenie auf. Bei acht Patienten waren die Leukozytenwerte leicht

(Toxizitätsgrad 1, siehe Anhang, Tab. 40), bei zwei Patienten deutlich

(Toxizitätsgrad 2) und bei drei Patienten stark herabgesetzt (Toxizitätsgrad 3,

Tab. 11). Die Leukopenie während der Chemotherapie war überwiegend nicht oder

leicht ausgeprägt (Toxizitätsgrad 0 und 1, Abb. 17).

Bei sieben Patienten war während der Chemotherapie eine Verschlechterung um

einen Toxizitätsgrad, bei zwei Patienten um zwei Toxizitätsgrade und bei drei

Patienten um drei Toxizitätsgrade zu verzeichnen (Abb. 18).

0

5

10

15

20

25

30

vor Therapie während Therapie

Leukopenie

An

zah

l P

ati

en

ten

0 bis 1

2 bis 4

Abb. 17: Leukopenie: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad 2 bis 4

vor und während Chemotherapie

Toxizitätsgrad

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5. Ergebnisse

47

Abb. 18: Änderung der Toxizitätsgrade der Leukopenie (vor → während Chemotherapie)

5.3.2.3 Thrombozytopenie

Vor der Chemotherapie hatten bereits drei Patienten eine geringfügige

Thrombozytopenie (Toxizitätsgrad 1, Tab. 11). Die Thrombozytenwerte waren leicht

herabgesetzt (siehe Anhang, Tab. 41). Während der Chemotherapie war bei sieben

Patienten eine Thrombozytopenie zu beobachten, davon bei vier Patienten eine

leichte und bei drei Patienten eine mäßige (Toxizitätsgrad 2). Auch bei der

Thrombozytopenie dominierten die Toxizitätsgrade 0 bis 1 (Abb. 19).

Bei sieben Patienten verschlechterte sich der Zustand während der Chemotherapie

um einen Toxizitätsgrad (Abb. 20).

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5. Ergebnisse

48

0

5

10

15

20

25

30

vor Therapie während Therapie

Thrombozytopenie

An

zah

l P

ati

en

ten

0 bis 1

2 bis 4

Abb. 19: Thrombozytopenie: Toxizitätsgrad 0 bis 1 verglichen mit Toxizitätsgrad 2 bis 4

vor und während Chemotherapie

Abb. 20: Änderung der Toxizitätsgrade der Thrombozytopenie

(vor → während Chemotherapie)

Toxizitätsgrad

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5. Ergebnisse

49

5.4 Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

In den folgenden Abschnitten wird untersucht, inwieweit sich pharmakokinetische und

pharmakodynamische Eigenschaften von Irinotecan und dessen Metaboliten

beeinflussen. Dabei wird hinterfragt, ob und in welchem Ausmaß die

pharmakokinetischen Parameter Maximalkonzentration (Cmax), AUC und Clearance

Einfluss auf nichthämatologische und hämatologische Nebenwirkungen von CPT-11

nehmen.

5.4.1 Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und nichthämatologischer

Toxizität

5.4.1.1 Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens

In dieser Arbeit konnte kein Zusammenhang zwischen pharmakokinetischen

Parametern und einer Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens gezeigt werden

(Details nicht dargestellt). Die Pharmakokinetik von CPT-11 und dessen Metaboliten

unterschied sich bei Patienten, deren Allgemeinbefinden beeinträchtigt war, nicht

signifikant von der Pharmakokinetik bei Patienten ohne Beeinträchtigung des

Allgemeinbefindens.

5.4.1.2 Gastrointestinale Toxizität

Das Auftreten einer Diarrhoe stand signifikant in Beziehung mit höheren Werten der

AUC von SN-38. Bei Patienten mit Diarrhoe waren die AUC-Werte für SN-38 im

Durchschnitt mehr als doppelt so hoch wie die Werte der AUC von Patienten ohne

Diarrhoe (Abb. 21). Es gab keinen Zusammenhang zwischen dem Ausprägungsgrad

der Diarrhoe und dem biliärem Index.

Es war ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Maximalkonzentration, der

AUC sowie der Clearance von CPT-11 und dem Auftreten von Übelkeit zu finden. Bei

Patienten, bei denen Übelkeit auftrat, waren die Werte für die Maximalkonzentration

sowie die AUC von CPT-11 höher, die Werte für die Clearance um die Hälfte

niedriger als bei Patienten ohne Übelkeit.

Außerdem waren bei Patienten mit Übelkeit höhere Werte für die AUC von SN-38 zu

beobachten als bei Patienten ohne Übelkeit. Die Zusammenhänge sind in den

Abbildungen 22 bis 25 dargestellt.

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5. Ergebnisse

50

Sowohl zwischen der AUC als auch der Clearance von CPT-11 und dem Auftreten

von Mukositis war ein Zusammenhang zu erkennen. War eine Mukositis vorhanden,

waren die Werte für die AUC im Mittel 1,4-fach höher und für die Clearance 1,7-fach

niedriger (Abb. 26 und 27).

Es gab keinen signifikanten Zusammenhang zwischen den pharmakokinetischen

Parametern von CPT-11, SN-38 und SN-38 G und dem Auftreten von Erbrechen.

Abb. 21: Zusammenhang zwischen der AUC von SN-38 und Diarrhoe (Boxplots)

p= 0,013

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5. Ergebnisse

51

Abb. 22: Zusammenhang zwischen der Maximalkonzentration von CPT-11

und Übelkeit (Boxplots)

Abb. 23: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und Übelkeit (Boxplots)

p= 0,001

p= 0,008

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5. Ergebnisse

52

Abb. 24: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und Übelkeit (Boxplots)

Abb. 25: Zusammenhang zwischen der AUC von SN-38 und Übelkeit (Boxplots)

p= 0,024

p= 0,007

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5. Ergebnisse

53

Abb. 26: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und Mukositis (Boxplots)

Abb. 27: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und Mukositis (Boxplots)

p= 0,037

p= 0,028

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5. Ergebnisse

54

5.4.1.3 Beeinträchtigung der Stimmung

Die Beeinträchtigung der Stimmung stand in Zusammenhang mit der Clearance von

CPT-11 sowie der AUC von SN-38. Die Werte für die AUC bei Patienten mit

Stimmungsbeeinträchtigung waren höher und die Werte für die Clearance von

CPT-11 niedriger als bei Patienten ohne Beeinträchtigung der Stimmung. Die

Beziehungen zwischen Beeinträchtigung der Stimmung und den

pharmakokinetischen Parametern werden in den Abbildungen 28 und 29 gezeigt.

Abb. 28: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und

Beeinträchtigung der Stimmung (Boxplots)

p= 0,029

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5. Ergebnisse

55

Abb. 29: Zusammenhang zwischen der AUC von SN-38 und

Beeinträchtigung der Stimmung (Boxplots)

p= 0,022

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5. Ergebnisse

56

5.4.1.4 Muskelschwäche

Zwischen dem Auftreten von Muskelschwäche und der AUC sowie der Clearance

von CPT-11 bestand ebenso ein Zusammenhang. Des Weiteren wurde eine

Korrelation zwischen Muskelschwäche und der AUC von SN-38 beobachtet.

Patienten, bei denen keine Muskelschwäche auftrat, hatten im Durchschnitt 1,5-fach

niedrigere Werte für die AUC von CPT-11 und SN-38 und 1,7-fach höhere Werte für

die Clearance von CPT-11 (Abb. 30, 31 und 32).

Abb. 30: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und Muskelschwäche (Boxplots)

p= 0,033

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5. Ergebnisse

57

Abb. 31: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und

Muskelschwäche (Boxplots)

Abb. 32: Zusammenhang zwischen der AUC von SN-38 und Muskelschwäche (Boxplots)

p= 0,026

p= 0,042

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5. Ergebnisse

58

5.4.1.5 Infekte und Fieber

Es wurde ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Infekten und der

Maximalkonzentration von SN-38 G beobachtet. Die Werte der Maximalkonzentration

von Patienten mit Infekten waren größer als bei Patienten ohne Infekte (Abb. 33).

Zusammenhänge zwischen der Pharmakokinetik und dem Auftreten von Fieber

bestanden nicht.

Abb. 33: Zusammenhang zwischen der Maximalkonzentration von SN-38 G und

Infekten (Boxplots)

p= 0,027

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5. Ergebnisse

59

5.4.1.6 Gesamttoxizität

Die Gesamttoxizität, definiert über die Summe der individuellen Toxizitätsgrade,

zeigte eine signifikante Korrelation (Spearman-Korrelation) mit der AUC von CPT-11

und SN-38 sowie der Clearance von CPT-11. Es zeigte sich jeweils ein mittlerer

monotoner Zusammenhang (0,3 ≤ | rs | ≤ 0,7). Dieser wird am Beispiel der Korrelation

zwischen Gesamttoxizität und der AUC von CPT-11 in Abbildung 34 dargestellt.

Abb. 34: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und der

Gesamttoxizität (Streudiagramme)

rs= 0,488

p= 0,008

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5. Ergebnisse

60

5.4.2 Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik und hämatologischer

Toxizität

Bei Patienten mit Anämie und Leukopenie unterschieden sich die

pharmakokinetischen Parameter nicht signifikant von der Pharmakokinetik bei

Patienten ohne diese Nebenwirkungen (Wilcoxon-Mann-Whitney-Test). Auch

zwischen dem prozentualen Abfall des Hämoglobins und den aufgetretenen

Toxizitäten (Spearman-Korrelation) bestand keine signifikante Korrelation. Die

Spearman-Korrelationen zwischen prozentualem Abfall von Leukozyten und

Thrombozyten werden in Tabelle 12 veranschaulicht.

Ein mittlerer monotoner Zusammenhang war zwischen der Maximalkonzentration

und der AUC von CPT-11 mit der prozentualen Abnahme der Leukozyten zu finden.

Je höher die prozentuale Abnahme der Leukozyten war, umso höher waren die

Maximalkonzentration und die AUC (Abb. 35 und 36).

Clearance und AUC von CPT-11 korrelierten mit dem Auftreten der

Thrombozytopenie (Abb. 37 und 38). Je niedriger die Thrombozytenzahlen waren,

desto niedriger war die Clearance von CPT-11 und desto höher war die AUC von

CPT-11.

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5. Ergebnisse

61

Tab. 12: Spearman-Korrelation zwischen Pharmakokinetik und prozentualem Abfall von

Thrombozyten und Leukozyten

% Δ Thrombozyten

rs p

% Δ Leukozyten

rs p

CPT-11 Cmax (ng/ml) 0,087 n.s.*) 0,388 0,037

CPT-11 AUC (g*h/ml) 0,289 n.s. 0,437 0,018

CPT-11 Cl (ml/min) -0,316 n.s. -0,439 n.s.

SN-38 Cmax (ng/ml) -0,075 n.s. 0,320 n.s.

SN-38 AUC (g*h/ml) 0,180 n.s. 0,180 n.s.

SN-38 G Cmax (ng/ml) -0,094 n.s. 0,256 n.s.

SN-38 G AUC (g*h/ml) 0,184 n.s. 0,317 n.s.

*) n.s. = nicht signifikant

Abb. 35: Zusammenhang zwischen der Maximalkonzentration von CPT-11 und der

prozentualen Abnahme der Leukozyten (Streudiagramme)

rs=0,3

88

p =0,037

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5. Ergebnisse

62

Abb. 36: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und der prozentualen

Abnahme der Leukozyten (Streudiagramme)

Abb. 37: Zusammenhang zwischen der Clearance von CPT-11 und

Thrombozytopenie (Boxplots)

rs=0,437 p=0,018

p=0,041

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5. Ergebnisse

63

Abb. 38: Zusammenhang zwischen der AUC von CPT-11 und Thrombozytopenie (Boxplots)

p=0,047

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6. Diskussion und Schlussfolgerungen

64

6. Diskussion und Schlussfolgerungen

Irinotecan ist ein halbsynthetisches, wasserlösliches Camptothecin-Derivat und

gehört zu den Topoisomerase-I-Hemmern. Es wird in Kombination mit 5-FU und

Folinsäure zur primären Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms

eingesetzt. In dieser Arbeit wurden die Zusammenhänge zwischen

pharmakokinetischen Parametern und hämatologischen sowie nichthämatologischen

Nebenwirkungen unter Chemotherapie mit chronomodulierter Infusion von Irinotecan

in Kombination mit 5-FU und Folinsäure bei Patienten mit kolorektalem Karzinom

untersucht. Irinotecan wurde mit einer Dosis von 350 mg/m2 über sechs Stunden von

zwei bis acht Uhr infundiert.

Die Kombination von Irinotecan mit 5-FU und Folinsäure (FOLFIRI-Protokoll) erzielt

bei der First-Line-Therapie von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom

im Vergleich zur Therapie mit 5-FU und Folinsäure allein eine bessere Ansprech-

und Überlebensrate und eine Verlängerung der Progressionszeit. Dies konnte in zwei

groß angelegten multizentrischen randomisierten Phase-III-Studien nachgewiesen

werden (Saltz et al. 1999, Douillard et al. 2000).

Die hauptsächlichen dosislimitierenden Nebenwirkungen der Behandlung mit

Irinotecan sind, abhängig vom Chemotherapieschema, Diarrhoe und Neutropenie.

Außerdem können unter anderem Übelkeit, Erbrechen, cholinerges Syndrom und

Schwäche auftreten (Blaschek et al. 2007).

Nebenwirkungen, die mit der Chemotherapie mit 5-FU in Kombination mit Folinsäure

verbunden sind, sind Diarrhoe, Übelkeit, Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantares

Erythrodysästhesie-Syndrom), Mukositis und Myelosuppression (Douillard et al.

2000). Irinotecan und 5-FU in Kombination mit Folinsäure haben folglich ein

ähnliches Nebenwirkungsprofil und verstärken sich gegenseitig nicht nur in ihrer

Wirkung, sondern auch in ihren Nebenwirkungen.

Ziel einer erfolgreichen Chemotherapie ist es, einen maximalen Therapieerfolg bei

minimalem Auftreten von Nebenwirkungen wie Gewichtsverlust, Myelosuppression

und Diarrhoe zu erreichen. Durch eine Chronotherapie kann der Therapieerfolg

optimiert werden. Die antineoplastische Wirkung kann gesteigert und die

Nebenwirkungen können verringert werden.

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6. Diskussion und Schlussfolgerungen

65

Zur chronomodulierten Chemotherapie mit Irinotecan, 5-FU und Folinsäure liegen

hinsichtlich der Pharmakokinetik und der Zusammenhänge zwischen

pharmakokinetischen Parametern und Pharmakodynamik noch keine Studien am

Menschen vor. Deshalb wurden diese Beziehungen in dieser Arbeit konkreter

analysiert.

Ohdo et al. (1997) berichteten, dass die Konzentrationen von CPT-11 und SN-38 im

Blut von Mäusen tageszeitabhängig sind. Es wurden auch unterschiedliche

Konzentrationen der Topoisomerase I in Abhängigkeit von der Tageszeit festgestellt.

Die zirkadiane Rhythmik der Nebenwirkungen von Irinotecan ist auf das

Ansprechverhalten des Organismus gegenüber den Substanzen und die

Pharmakokinetik zurückzuführen, welche beide tageszeitabhängig sind. Auch Filipski

et al. (1997) untersuchten die zirkadiane Rhythmik von Irinotecan an Mäusen und

empfahlen auf Grundlage ihrer Ergebnisse die Gabe von Irinotecan in der zweiten

Nachthälfte, um die Verträglichkeit von CPT-11 zu verbessern.

Garufi et al. (2006) verglichen Standard- und chronomodulierte Applikation von

CPT-11 (Dosis 180 mg/m2) mit 5-FU und Folinsäure und kamen zu dem Ergebnis,

dass bei Patienten, welche eine chronomodulierte Infusion erhielten, die

Ansprechrate, das progressionsfreie Überleben und die mediane Überlebenszeit

höher waren als bei Patienten, die die Standardtherapie erhielten. Die

chronomodulierte Infusion von Irinotecan und 5-FU in Kombination mit Folinsäure

erfolgte wie in dieser Untersuchung auch von zwei bis acht Uhr. Hinsichtlich der

Toxizitäten waren Übelkeit und Erbrechen im Standardschema und Mukositis im

chronomodulierten Schema häufiger vertreten. Diarrhoe war die häufigste

Nebenwirkung in beiden Vergleichsschemata.

Auch in dieser Arbeit war die Diarrhoe neben der Beeinträchtigung des

Allgemeinbefindens die häufigste Nebenwirkung. Die Patienten erhielten

bedarfsweise Loperamid, da die Inzidenz schwerer Diarrhoe durch die Gabe von

Loperamid bei den Frühzeichen einer Diarrhoe reduziert wird (Rothenberg et al.,

wöchentliche Gabe von CPT-11 als Infusion über vier Wochen mit Pause von zwei

Wochen, 125 bis 150 mg/m2, 48 Patienten, 1996). Die Dosis betrug initial 4 mg und

bei jedem weiteren ungeformten Stuhl 2 mg Loperamid. Außerdem wurden vor

Beginn der Infusion mit Irinotecan 0,5 mg Atropin subkutan zur Prophylaxe der

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6. Diskussion und Schlussfolgerungen

66

Akutdiarrhoe im Rahmen des cholinergen Syndroms gegeben. Unter dieser

Begleitmedikation hatten im vorliegenden Patientenkollektiv nur fünf Patienten eine

Diarrhoe vom Toxizitätsgrad 3, bei allen anderen Patienten war diese weniger

ausgeprägt.

Zu berücksichtigen ist, dass sich die Chemotherapieschemata der im Folgenden

aufgeführten Vergleichsstudien sowohl untereinander als auch zum Regime dieser

Untersuchung unterscheiden. Eine Chronotherapie wurde nur in diesem

Patientenkollektiv angewandt. Ein Vergleich erfolgt, wenn möglich, mit

Veröffentlichungen mit dosisäquivalenten Irinotecangaben.

Bei Rowinsky et al. (Gabe von Irinotecan als Infusion über 90 Minuten alle drei

Wochen, 100 bis 345 mg/m2, 38 Patienten, 1994) waren die Diarrhoe und die

Neutropenie neben Übelkeit, Erbrechen, Thrombozytopenie und Gewichtsverlust

auch die häufigsten Toxizitäten, welche vor allem bei Dosen über 240 mg/m2

auftraten. Bei einer Dosis von 345 mg/m2 hatten alle Patienten eine Diarrhoe vom

Toxizitätsgrad 3 bis 4. Es erfolgte keine Gabe von Loperamid. In dieser

Untersuchung hatten bei nahezu gleicher Dosis 79 % der Patienten eine Diarrhoe,

der Ausprägungsgrad der Diarrhoe war aber wesentlich geringer.

Abigerges et al. (1995) beschrieben in ihrer Studie mit 64 Patienten bei einer Gabe

von Irinotecan als Infusion über 30 Minuten in einer Dosis von 100 bis 750 mg/m2 alle

drei Wochen die Diarrhoe und die Neutropenie als dosislimitierende Toxizitäten. Bei

350 mg/m2 war die Diarrhoe bei Abigerges et al. (1995) ein signifikantes klinisches

Problem, welches durch die Gabe von Loperamid gut behandelbar war. Der

prozentuale Anteil der Diarrhoe vom Toxizitätsgrad 3 und 4 war bei Abigerges et al.

(1995) mit einem Auftreten bei 29 % der Patienten ab einer Dosis von 350 mg/m2

deutlich höher als in dieser Arbeit (17 % der Patienten).

Übelkeit war in diesem Patientenkollektiv ein häufiges nichthämatologisches

Ereignis, 76 % der Patienten waren von Übelkeit betroffen. Catimel et al. (1995)

berichteten von einem Auftreten der Toxizitätsgrade 3 bis 4 bei 43 % der Patienten

ab einer Dosis von 300 mg/m2. Dies entspricht den Ergebnissen von Rowinsky et al.

(1994) mit einem Vorhandensein dieser Toxizitätsgrade bei 46 % der Patienten ab

einer Dosis von 290 mg/m2. In dieser Untersuchung hatten nur 5 von 29 Patienten

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6. Diskussion und Schlussfolgerungen

67

(17 %) eine Übelkeit vom Toxizitätsgrad 3, der Toxizitätsgrad 4 trat nicht auf. Bei

zehn Patienten trat eine Übelkeit vom Toxizitätsgrad 2 auf.

Die Patienten erhielten aufgrund des emetogenen Potentials von Irinotecan und 5-FU

im Rahmen der supportiven Therapie zwei- bis dreimal täglich 4 mg Ondansetron

oral zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen. Das Auftreten von frühzeitigem,

verzögerten oder antizipatorischen Erbrechens sollte reduziert werden. Dies trug zur

Verbesserung der Lebensqualität der Patienten und zur Vermeidung von mit

Erbrechen verbundener Dehydratation und Elektrolytverschiebungen bei. Die

Chronotherapie und die prophylaktische Gabe des 5-HT3-Rezeptorantagonisten

Ondansetron könnten eine stärkere Ausprägung der Übelkeit verhindert haben.

Die Ereignisse Stimmungsbeeinträchtigung und Muskelschwäche traten bei weniger

als der Hälfte der Patienten auf und waren überwiegend von geringer Toxizität.

Infekte traten nur bei fünf, Fieber bei drei Patienten auf. Zu diesen Toxizitäten liegen

keine Vergleichsdaten aus anderen Studien vor.

Die Leukopenie war die häufigste hämatologische Toxizität, 45 % der Patienten

waren von dieser Nebenwirkung betroffen. Die Leukopenie erreichte bei fünf

Patienten einen Toxizitätsgrad von 2 bis 3. Bei allen anderen Patienten mit

Leukopenie trat der Toxizitätsgrad 1 auf, sodass auch diese Toxizität insgesamt von

geringfügiger Ausprägung war, was vermutlich auf die Chronotherapie

zurückzuführen ist.

Bei Catimel et al. (46 Patienten, Gabe von Irinotecan als Infusion über 30 Minuten an

drei aufeinander folgenden Tagen alle drei Wochen, Dosis 33 mg/m2/d bis

115 mg/m2/d, 1995) war die Leukopenie die hauptsächliche hämatologische

Nebenwirkung. Bei einer Dosis von 345 mg/m2 war die Leukopenie mit einem

Auftreten der Toxizitätsgrade 3 bis 4 bei 40 % der Patienten stärker ausgeprägt als in

dieser Untersuchung. Bei Dosen von 300 mg/m2 und 345 mg/m2 hatten bei Catimel

et al. (1995) zwei Patienten eine febrile Neutropenie. Bei Abigerges et al. (1995) war

die Leukopenie bei 39 % der Patienten aufgetreten, allerdings war diese von

stärkerer Ausprägung als in dieser Arbeit. 60 % der Patienten hatten eine

Leukopenie vom Toxizitätsgrad 3 bis 4.

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6. Diskussion und Schlussfolgerungen

68

Die Anämie und die Thrombozytopenie traten in dieser Untersuchung nur in den

Toxizitätsgraden 0 bis 2 auf. Bei Catimel et al. (1995) trat die Thrombozytopenie bei

zwei von elf Patienten bei einer Dosis von 300 mg/m2 auf, davon einmal vom

Toxizitätsgrad 1 bis 2 und einmal vom Toxizitätsgrad 3 bis 4. Gleiches gilt für zwei

von zehn Patienten, welche eine Dosis von 345 mg/m2 erhielten. In diesem

Patientenkollektiv war die Thrombozytopenie mit einem Auftreten bei 24 % der

Patienten geringfügig häufiger, aber deutlich weniger ausgeprägt als bei

Catimel et al.

Die Anämie trat bei Catimel et al. insgesamt bei 78 % der Patienten auf, bei Dosen

von 300 mg/m2 und 345 mg/m2 war sie häufiger und schwerwiegender. In dieser

Untersuchung war die Anämie mit einem Vorhandensein bei 26 von 29 Patienten

ebenfalls sehr häufig, aber nicht schwerwiegend.

Die Intensität sowohl der hämatologischen als auch der nichthämatologischen

Nebenwirkungen, welche während der Chemotherapie auftraten, war im Vergleich zu

anderen Studien gering. Der Anteil der Toxizitätsgrade 0 bis 1 betrug bei der

hämatologischen Toxizität 77 % und bei der nichthämatologischen Toxizität 75 %.

Der WHO-Grad 4 wurde insgesamt nur bei fünf Patienten mit einer Beeinträchtigung

des Allgemeinbefindens und bei einem Patienten mit Mukositis registriert. Eine

Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch aufgrund der eingetretenen

Nebenwirkungen war in dieser Untersuchung nicht notwendig. Die gute

Verträglichkeit der Chemotherapie ist vermutlich auf die Chronotherapie und die

Begleitmedikation zurückzuführen. Dies bestätigt die Ergebnisse von Filipski et al.

(1997). Diese berichteten von einer milden Ausprägung der Toxizitäten nach

chronomodulierter Gabe von Irinotecan von zwei bis acht Uhr.

Die aufgetretenen Toxizitäten können sich gegenseitig beeinflussen. Eine

Verschlechterung des Allgemeinbefindens oder eine Beeinträchtigung der Stimmung

können durch andere Toxizitäten, beispielsweise die gastrointestinale Toxizität,

verursacht oder beeinflusst werden. Eine Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens

und der Stimmung können auch Folge der Grunderkrankung sein, welche bei allen

Patienten fortgeschritten war.

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6. Diskussion und Schlussfolgerungen

69

Eine mögliche Beeinflussung der Beeinträchtigung der Stimmung durch andere

Toxizitäten, bei denen ebenfalls eine Korrelation mit der systemischen Exposition

bestand, beispielsweise die Diarrhoe, muss berücksichtigt werden.

Treten die beiden häufigsten Toxizitäten der Irinotecan-Therapie, Diarrhoe und

Leukopenie, gemeinsam auf, sind die betroffenen Patienten besonders gefährdet, an

einer Infektion zu erkranken. Infektion und Fieber können also auch Folge der

eingetretenen Nebenwirkungen sein. Ebenso könnte es sich um saisonale Infekte

handeln, die in keinem Zusammenhang zur Chemotherapie stehen.

Von den fünf Patienten mit Infekten hatten vier Patienten eine Diarrhoe und drei

Patienten Fieber. Von diesen drei Patienten hatte einer eine Diarrhoe vom

Toxizitätsgrad 2 und zwei eine Diarrhoe vom Toxizitätsgrad 3. Von den beiden

letztgenannten Patienten hatte ein Patient eine Leukopenie vom Toxizitätsgrad 3. Bei

diesem Patienten kann von einem Vorhandensein einer febrilen Neutropenie

ausgegangen werden. Es kam während der Chemotherapie zu einem Abfall der

Leukozyten um 83 %.

Es folgt die Diskussion der in diesem Patientenkollektiv abgeleiteten

pharmakokinetischen Parameter. Die Pharmakokinetik der vorliegenden

Untersuchung stimmt mit der vorher veröffentlichter Studien, bei gleicher Dosierung

von Irinotecan, überein (Rowinsky et al. 1994, Abigerges et al. 1995, Catimel et al.

1995, Chabot 1997). Lediglich bei Abigerges et al. fiel eine deutlich höhere

Maximalkonzentration von CPT-11 auf.

Die interindividuelle Variabilität der AUC von SN-38 G und der Clearance von

CPT-11, SN-38 und SN-38 G war ausgeprägt. Die Variation der anderen

pharmakokinetischen Parameter war moderat.

Gupta et al. (wöchentliche Gabe von CPT-11 als Infusion, 100 bis 175 mg/m2, 21

Patienten, 1994 und Gabe von CPT-11 als Infusion, 145 mg/m2, 90 Minuten, 40

Patienten, 1997) berichteten von einer starken interindividuellen Variabilität der AUC

von SN-38 G in Abhängigkeit von der Dosis (59 % bis 104 % bei Dosen von 100 mg

bis 175 mg), Negoro et al. (wöchentliche Infusion von CPT-11, 50 bis 150 mg/m2, 17

Patienten, 1991) von einer großen Variabilität der AUC von SN-38. Rowinsky et al.

(1994) beschrieben große interindividuelle Unterschiede der Maximalkonzentration

von CPT-11. Auch Sasaki et al. (CPT-11 als Infusion über 90 Minuten, 100 mg/m2,

wöchentlich für vier Wochen, 36 Patienten, 1995) berichteten von einer großen

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6. Diskussion und Schlussfolgerungen

70

Variabilität der pharmakokinetischen Parameter zwischen den Patienten. Demnach

scheint es große interindividuelle Unterschiede in der Metabolisierung oder

Ausscheidung dieser Substanzen zu geben.

Irinotecan wird zu seinem aktiven Metaboliten SN-38 umgewandelt, anschließend

erfolgt eine Glukuronidierung zu SN-38 G. Diese Umwandlung zum

SN-38-Glukuronid erfolgt sehr schnell. Die AUC von SN-38 G betrug das 3,2- Fache

der AUC von SN-38. Beides spricht für eine schnelle Glukuronidierung.

Das Verteilungsvolumen von CPT-11 lag bei 560 l, was eine starke Verteilung in die

peripheren Gewebe und Organe bedeutet. Das Gleiche gilt für die Substanzen

SN-38 und SN-38 G, welche mit 70529 l und 20500 l noch höhere

Verteilungsvolumina aufwiesen als CPT-11.

Die Bildung von SN-38 aus CPT-11 ist über einen großen Dosisbereich

(33 bis 750 mg/m2) linear (Chabot 1997).

Die Anzahl der Chemotherapiekurse beeinflusst die Pharmakokinetik von Irinotecan

und SN-38 nicht (Chabot 1997, CPT-11- Gabe als Infusion, Zusammenfassung

verschiedener Schemata, 25 bis 750 mg/m2).

Nach der Diskussion der pharmakokinetischen Parameter dieser Untersuchung

werden im Folgenden die Ergebnisse der pharmakokinetisch-pharmakodynamischen

Beziehungen dieser Arbeit, wenn möglich, mit den Ergebnissen von

Veröffentlichungen verglichen, in denen eine äquivalente Dosis von Irinotecan

verabreicht wurde. Aufgrund der begrenzten Anzahl an veröffentlichten Daten erfolgt

der Vergleich teilweise auch mit Studien, in denen sich die CPT-11-Dosis von der in

der vorliegenden Untersuchung unterschied.

Über die Zusammenhänge zwischen gastrointestinalen Nebenwirkungen und der

Pharmakokinetik sind sehr heterogene Ergebnisse veröffentlicht worden.

Diese kommen möglicherweise durch verschieden zusammengesetzte

Patientenkollektive mit unterschiedlich großen Patientenzahlen sowie verschiedene

Chemotherapieschemata mit unterschiedlichen Dosen von Irinotecan zustande.

In einigen Veröffentlichungen wurde berichtet, dass die pharmakokinetischen

Parameter und die gastrointestinalen Nebenwirkungen in keinem Zusammenhang

stehen (Negoro et al. 1991, Rowinsky et al. 1994), ohne dass sich die Dosis von

Irinotecan gegenüber anderen Studien, in denen diese Zusammenhänge bestanden,

unterschied. Canal et al. (1996) berichteten von einer Diarrhoe bei 40 von 47

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6. Diskussion und Schlussfolgerungen

71

Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom, welche Irinotecan als Infusion

über 30 Minuten alle 21 Tage bei einer Dosis von 350 mg/m2 erhielten. Es wurde nur

ein schwacher Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Diarrhoe gefunden.

Canal et al. (1996) vermuteten diesen in der geringen Anzahl von Patienten, welche

eine schwere Diarrhoe hatten.

In den Studien von Masuda et al. (wöchentliche Gabe von CPT-11, 80 mg/m2 als

Infusion, 20 Patienten, 1994) und Kudoh et al. (wöchentliche Gabe von CPT-11 über

drei Wochen, 80 bis 90 mg/m2 als Infusion, 23 Patienten, 1995) wird ein

Zusammenhang zwischen der Intensität der Diarrhoe mit der Maximalkonzentration

von SN-38 beschrieben.

In vielen Veröffentlichungen findet sich ein Zusammenhang zwischen Diarrhoe und

der AUC von CPT-11 (de Forni et al. 1994, Abigerges et al. 1995, Catimel et al.

1995, Chabot 1997) oder SN-38 (de Forni et al. 1994, Abigerges et al. 1995, Kudoh

et al. 1995, Rothenberg et al. 1996, Chabot 1997).

Diarrhoe stand dabei mit einer höheren systemischen Exposition, das heißt mit

höheren Werten der AUC von CPT-11 oder SN-38, in Zusammenhang.

Dieser Zusammenhang scheint unabhängig von der Dosis und vom

Chemotherapieschema zu bestehen. Bei de Forni et al. (wöchentliche Gabe von

CPT-11 als Infusion über 30 bis 90 Minuten, 50 bis 145 mg/m2, 59 Patienten, 1994),

Kudoh et al. (1995) und Rothenberg et al. (1996) stimmen die Dosen von CPT-11

nicht mit der in dieser Untersuchung verabreichten Dosis überein.

Auch in dieser Arbeit war die AUC von SN-38 bei Patienten mit Diarrhoe im Mittel

mehr als doppelt so hoch wie die AUC von Patienten ohne Diarrhoe. Eine Diarrhoe

vom Toxizitätsgrad 3 trat nur bei fünf Patienten auf, bei allen anderen Patienten war

die Diarrhoe weniger ausgeprägt. Es war eine signifikante Korrelation mit der AUC

von SN-38 nachweisbar. Ein Zusammenhang von Diarrhoe und der AUC von

CPT-11 konnte in dieser Arbeit nicht aufgezeigt werden.

Gupta et al. (1994, 1997) konnten keinen Zusammenhang zwischen der AUC von

CPT-11 oder SN-38 und der Pharmakodynamik erkennen, berichteten jedoch von

einem höheren biliären Index bei Patienten mit schwerer Diarrhoe, was hier nicht

aufgezeigt werden konnte. Allerdings trat bei Gupta et al. (1994) bei neun von 21

Patienten Diarrhoe vom Toxizitätsgrad 3 bis 4 auf und in dieser Untersuchung bei

lediglich fünf von 29 Patienten (nur Schweregrad 3). Ein höherer biliärer Index

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6. Diskussion und Schlussfolgerungen

72

aufgrund höherer biliärer Konzentrationen von SN-38 ist laut Gupta et al. (1994)

möglicherweise Folge geringer Glukuronidierung. Patienten mit niedrigen

Glukuronidierungsraten hatten bei stärkerer Akkumulation von toxischem SN-38

mehr schwerwiegende Diarrhoen als Patienten mit niedrigem biliären Index.

Es gab in dieser Arbeit keine signifikante Beziehung zwischen dem Auftreten von

Erbrechen und der Pharmakokinetik. Die geringe Ausprägung von Erbrechen ist

vermutlich auf den Einsatz von Antiemetika zurückzuführen. In anderen

Veröffentlichungen (de Forni et al. 1994, Catimel et al. 1995) war ebenfalls keine

Korrelation zwischen Erbrechen und Pharmakokinetik zu finden, in diesen wurden

prophylaktisch MCP und Serotoninantagonisten verabreicht. Bei Abigerges et al.

(1995) war trotz der Gabe von Antiemetika ein Zusammenhang zwischen der AUC

von CPT-11 und SN-38 und Erbrechen zu erkennen. Die Gabe von Alizaprid (50 mg

je Ampulle intravenös) in Kombination mit Dexamethason erfolgte bei Abigerges

et al. (1995) während des zweiten Chemotherapiezyklus in Abhängigkeit des

Ausprägungsgrades von Übelkeit und Erbrechen im ersten Zyklus. War die

Medikation nicht ausreichend, wurde Ondansetron intravenös (8 mg je Ampulle)

verabreicht.

In der vorliegenden Arbeit korrelierte die Übelkeit mit höheren Werten der

Maximalkonzentration, der AUC und niedrigeren Werten der Clearance von CPT-11,

außerdem mit höheren Werten der AUC von SN-38. Von Zusammenhängen der

systemischen Exposition von CPT-11 und SN-38 mit Übelkeit berichteten auch

Abigerges et al. (1995). Bei Pitot et al. (Gabe von CPT-11 alle drei Wochen als

Infusion über 90 Minuten, 240 bis 340 mg/m2, 34 Patienten, 2000) findet sich eine

Korrelation zwischen Übelkeit und der AUC von SN-38 und SN-38 G. In anderen

Veröffentlichungen wurde kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Übelkeit

und den pharmakokinetischen Parametern gefunden (de Forni et al. 1994, Rowinsky

et al. 1994, Abigerges et al. 1995, Catimel et al. 1995, Rothenberg et al. 1996).

Des Weiteren bestand ein Zusammenhang zwischen der AUC und der Clearance

von CPT-11 und Mukositis. Die AUC-Werte waren bei Vorhandensein einer Mukositis

höher, die Clearance-Werte niedriger. Außerdem wurde eine Korrelation zwischen

der Beeinträchtigung der Stimmung und niedrigeren Werten der Clearance von

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6. Diskussion und Schlussfolgerungen

73

CPT-11 sowie höheren Werten der AUC von SN-38 beobachtet. Muskelschwäche

korrelierte mit höherer AUC von CPT-11 und SN-38 und niedrigerer Clearance von

CPT-11.

Das Auftreten von Infekten stand in Zusammenhang mit einer höheren

Maximalkonzentration von SN-38 G. Zu diesen Toxizitäten ließen sich auch

hinsichtlich pharmakokinetisch-pharmakodynamischer Beziehungen keine

Vergleichsdaten in der Literatur finden.

Die Gesamttoxizität, welche die Summe der einzelnen Toxizitätsgrade ist, wies eine

signifikante Korrelation zur AUC von CPT-11 und SN-38 und der

Maximalkonzentration von SN-38 auf. Demnach können durch Kenntnis der Höhe

der systemischen Exposition eventuell auch Aussagen über die Summe der

auftretenden Toxizitäten getroffen werden. In dieser Untersuchung hatten Patienten

mit einer hohen Gesamttoxizität eine große AUC von CPT-11 und SN-38 und eine

niedrige Clearance von CPT-11.

In vielen Studien wurden die Zusammenhänge zwischen Hämatotoxizität und

Pharmakokinetik untersucht. So fanden sich in den meisten Studien Korrelationen

der AUC von CPT-11 mit der prozentualen Abnahme der Leukozyten (de Forni et al.

1994, Abigerges et al. 1995, Chabot 1997). Außerdem waren oft Zusammenhänge

der AUC von SN-38 mit der prozentualen Abnahme der Leukozyten vorhanden

(de Forni et al. 1994, Rowinsky et al. 1994, Abigerges et al. 1995, Canal et al. 1996,

Chabot 1997). In anderen Studien ergab sich keine signifikante Beziehung zwischen

Hämatotoxizität und Pharmakokinetik (Catimel et al. 1995, Rothenberg et al. 1996).

Auch in diesem Patientenkollektiv stand die prozentuale Abnahme der Leukozyten

signifikant in Beziehung zur AUC und außerdem zur Maximalkonzentration von

CPT-11.

Bei der prozentualen Abnahme der Leukozyten und der Mukositis bestehen

Korrelationen mit der AUC von CPT-11, aber nicht mit der AUC des zytotoxischeren

SN-38. Das ist möglicherweise im kleinen, inhomogenen Patientenkollektiv

begründet. Außerdem korrelierte in dieser Arbeit der Ausprägungsgrad der

Thrombozytopenie signifikant mit niedrigeren Clearance-Werten und einer höheren

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6. Diskussion und Schlussfolgerungen

74

AUC von CPT-11. Pitot et al. (2000) berichteten von einer Korrelation zwischen der

AUC von SN-38 G und dem Grad der Thrombozytopenie.

Die Beziehungen zwischen Pharmakokinetik und Toxizitäten sind vielschichtig. Die

genauen Faktoren, welche die Aufnahme, Verteilung, Metabolismus und Elimination

von CPT-11 beeinflussen, sind noch nicht vollständig geklärt.

Zu den physiologischen Kriterien, welche Einfluss auf die Daten nehmen können,

zählen beispielsweise Alter, Geschlecht, Körpergewicht, -größe und -oberfläche,

Volumen und Durchblutung der Organe.

Verschiedene Umweltfaktoren, die hier nicht erfasst wurden, können die Daten

ebenfalls beeinflussen. Dazu zählen Rauchen, Alkoholkonsum, Medikamente, die

dauerhaft oder während der Chemotherapie eingenommen werden und Änderungen

der Ernährungsgewohnheiten, welche wiederum auch durch die maligne

Grunderkrankung oder Chemotherapie bedingt sein können.

Die während dieser Chemotherapie aufgetretenen Toxizitäten, insbesondere

Diarrhoe, Übelkeit, Mukositis und Myelosuppression, werden nicht allein durch

Irinotecan, sondern auch durch 5-FU verursacht.

Irinotecan wird in der Leber vor allem über das Cytochrom P 4503A4

verstoffwechselt. Die Hemmung des CYP 3A4 durch Medikamente und Lebensmittel

kann zum langsameren Abbau von Irinotecan führen, wodurch die

Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen steigt. Im Gegensatz dazu kann es durch

Induktion des CYP 3A4 zum schnelleren Abbau von Irinotecan kommen. Eine

geringere Wirkung bis zum eventuellen Ausbleiben der gewünschten Wirkung und

weniger Nebenwirkungen sind die Folge. Induktoren und Inhibitoren des CYP 3A4

müssen vor der Chemotherapie abgesetzt oder ersetzt werden.

Des Weiteren können Unterschiede in der Pharmakogenetik Einfluss auf die

Ergebnisse nehmen. Die Umwandlung von CPT-11 zu SN-38 G erfolgt durch

Carboxylesterasen und die UDP-Glucuronosyltransferase 1A1. Eine unterschiedliche

Enzymausstattung der Patienten in Abhängigkeit vom Genotyp führt zu individueller

Metabolisierung der Substanzen. So erklären sich beispielsweise Unterschiede der

Halbwertszeit und der Maximalkonzentration. Auch Mutationen der UGT 1A1 oder

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6. Diskussion und Schlussfolgerungen

75

am UGT 1A1-Gen können die Ursache für eine langsame Glukuronidierung sein.

Durch eine Genotypisierung der Patienten könnte eine Dosisanpassung je nach

Enzymausstattung erfolgen, um das Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen

weiter zu verringern.

SN-38 hat eine hohe Plasmaproteinbindung, daher können Unterschiede oder

Veränderungen der Proteinkonzentration oder -bindung zu interindividuellen

Unterschieden in der Pharmakokinetik von SN-38 führen.

Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen hinsichtlich der Pharmakokinetik in diesem

chronomodulierten Therapieregime keine wesentlichen Unterschiede zu nicht

chronomodulierten Schemata. Die Toxizitäten sind in diesem Schema geringer

ausgeprägt. Die chronomodulierte Gabe in der zweiten Nachthälfte ist in diesem Fall

als verträglicher zu betrachten. Außerdem wurden die Assoziationen zwischen

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik untersucht. Die Ergebnisse lassen die

Vermutung zu, dass über den Plasmaspiegel von Irinotecan und dessen Metaboliten

Vorhersagen über das Auftreten von Nebenwirkungen der Chemotherapie mit

Irinotecan und 5-FU in Kombination mit Folinsäure, vor allem von Übelkeit, Diarrhoe

und Leukopenie, getroffen werden können. Sowohl CPT-11 als auch SN-38 sind für

die nichthämatologische und hämatologische Toxizität verantwortlich.

Die Aussagekraft dieser Arbeit ist aufgrund der geringen Anzahl von Patienten

begrenzt. Sollte sich in weiteren Studien mit größeren Patientenkollektiven

bestätigen, dass die chronomodulierte Irinotecangabe verträglicher ist, könnte das

bisherige FOLFIRI-Protokoll zugunsten chronomodulierter Schemata eingestellt

werden.

Schlussfolgernd lässt sich sagen, dass aufgrund der pharmakokinetisch-

pharmakodynamischen Beziehungen anhand der pharmakokinetischen Daten jene

Patienten erkannt werden könnten, die wegen genetischer Polymorphismen der

Enzymausstattung starke Nebenwirkungen entwickeln könnten. Die Gabe von

Irinotecan kann bei diesen Patienten frühzeitig verringert oder abgebrochen werden,

um das Auftreten von schwerwiegenden Toxizitäten zu vermeiden. Treten weniger

schwerwiegende Nebenwirkungen auf, sind seltener Therapieabbrüche nötig. Die

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6. Diskussion und Schlussfolgerungen

76

Lebensqualität der Patienten kann dadurch verbessert werden. Die Untersuchung

der Risikofaktoren für Nebenwirkungen sollte Gegenstand weiterer Studien sein.

Die Nebenwirkungen dieses chronomodulierten Therapieregimes sind im Vergleich

zu den Toxizitäten in nicht chronomodulierten Therapieschemata von geringer

Ausprägung. Sie sind in der Regel reversibel und behandelbar. Aufgrund dieser

Ergebnisse kann die chronomodulierte Chemotherapie von Irinotecan, 5-FU und

Folinsäure in der zweiten Nachthälfte von zwei bis acht Uhr in diesem

Patientenkollektiv als gut verträglich betrachtet werden.

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Literatur- und Quellenverzeichnis

77

Literatur- und Quellenverzeichnis

[1] Abigerges D, Chabot GG, Armand JP, Hérait P, Gouyette A, Gandia D. 1995.

Phase I and pharmacologic studies of the camptothecin analog irinotecan

administered every 3 weeks in cancer patients.

Journal of Clinical Oncology, 13(1):210-221.

[2] Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ, Ciacio O, Levi F, Paule B, Ducreux M,

Azoulay D, Bismuth H, Castaing D. 2009. Patients with initially unresectable

colorectal liver metastases: is there a possibility of cure?

Journal of Clinical Oncology, 27:1829-1835.

[3] Berger DP, Engelhardt R, Mertelsmann R, Hrsg. 2006. Das Rote Buch

Hämatologie und Internistische Onkologie. Dritte Auflage. Landsberg/Lech:

Verlagsgruppe Hüthig Jehle Rehm GmbH.

[4] Blaschek W, Ebel S, Hackenthal E, Holzgrabe U, Keller K, Reichling J,

Schulz V, Hrsg. 2007. Hagers Enzyklopädie der Arzneistoffe und Drogen.

Sechste Auflage. Stuttgart. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH.

[5] Canal P, Gay C, Dezeuze A, Douillard JY, Bugat R, Brunet R, Adenis A,

Hérait P, Lokiec F, Mathieu-Boué A. 1996. Pharmacokinetics and

pharmacodynamics of irinotecan during a phase II clinical trial in colorectal

cancer. Pharmacology and molecular mechanisms group of the European

Organization for research and treatment of cancer.

Journal of Clinical Oncology, 14(10):2688-2695.

[6] Catimel G, Chabot GG, Guastalla JP, Dumortier A, Cote C, Engel C, Gouyette

A, Mathieu-Boué A, Mahjoubi M, Clavel M. 1995. Phase I and

pharmamacokinetic study of irinotecan (CPT-11) administered daily for three

consecutive days every three weeks in patients with advanced solid tumors.

Annals of Oncology, 6(2):133-140.

Page 90: Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades€¦ · PME Partielle mesorektale Exzision PTT partielle Thromboplastinzeit RKI Robert- Koch- Institut s.c. subkutan . Abkürzungsverzeichnis

Literatur- und Quellenverzeichnis

78

[7] Chabot GG. 1997. Clinical pharmacokinetics of irinotecan.

Clinical Pharmacokinetics, 33(4):245-259.

[8] Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, Navarro M, James RD, Karasek P,

Jandik P, Iveson T, Carmichael J, Alaki M, Gruia G, Awad L, Rougier P. 2000.

Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-

line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomized trial.

Lancet, 355(9209):1041-1047.

[9] Drengler RL, Kuhn JG, Schaaf LJ, Rodriguez GI, Villalona-Calero MA,

Hammond LA, Stephenson JA, Hodges S, Kraynak MA, Staton BA, Elfring GL,

Locker PK, Miller LL, Von Hoff DD, Rothenberg ML. 1999.

Phase I and pharmacokinetic trial of oral irinotecan administered daily for 5 days

every 3 weeks in patients with solid tumors.

Journal of Clinical Oncology, 17(2):685-696.

[10] Eisoldt, Hrsg. 2006. Fallbuch Chirurgie. Zweite Auflage. Stuttgart, New York:

Georg Thieme Verlag.

[11] Engelhardt M, Henß H, Berger DP, Mertelsmann R, Hrsg. 2010. Das Blaue

Buch Chemotherapie-Manual Hämatologie und Internistische Onkologie. Dritte

Auflage. Heidelberg: Springer Medizin Verlag.

[12] de Forni M, Bugat R, Chabot GG, Culine S, Extra JM, Gouyette A, Madelaine I,

Marty ME, Mathieu-Boué A. 1994. Phase I and pharmacokinetic study of the

camptothecin derivative irinotecan, administered on a weekly schedule in

cancer patients. Cancer Research, 54(16):4347-4354.

[13] Filipski E, Lévi F, Vadrot N, Li XM, Mormont C, Lemaigre G, Mahjoubi M. 1997.

Circadian changes in irinotecan toxicity in mice [Abstract].

Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38(305):2048.

Page 91: Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades€¦ · PME Partielle mesorektale Exzision PTT partielle Thromboplastinzeit RKI Robert- Koch- Institut s.c. subkutan . Abkürzungsverzeichnis

Literatur- und Quellenverzeichnis

79

[14] Garufi C, Vanni B, Ascheiter AM, Zappata AR, Bria E, Nisticò C, Sperduti I,

Cognetti F, Terzoli E. 2006. Randomised phase II study of standard versus

chronomodulated CPT-11 plus chronomodulated 5-fluorouracil and folinic acid

in advanced colorectal cancer patients.

European Journal of Cancer, 42(5):608-616.

[15] de Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, Cassidy J, Boni C,

Cortes- Funes H, Cervantes A, Freyer G, Papamichael D, Le Bail N, Louvet C,

Hendler D, de Brand F, Wilson C, Morvan F, Bonetti A. 2000. Leukovorin and

fluorouracil with or without oxaliplatin as first line treatment in advanced

colorectal cancer. Journal of Clinical Oncology, 18 (16):2938-2947.

[16] Grivicich I, Mans DR, Peters GJ, Schwartsmann G. 2001. Irinotecan and

oxaliplatin: an overview of the novel chemotherapeutic options for the treatment

of advanced colorectal cancer.

Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 34: 1087-1103.

[17] Gupta E, Lestingi TM, Mick R, Ramirez J, Vokes EE, Ratain MJ. 1994.

Metabolic fate of irinotecan in humans: correlation of glucuronidation with

diarrhea. Cancer Research, 54(14):3723-3725.

[18] Gupta E, Mick R, Ramirez J, Wang X, Lestingi TM, Vokes EE, Ratain M. 1997.

Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of the topoisomerase

inhibitor irinotecan in cancer patients.

Journal of Clinical Oncology, 15(4):1502-1510.

[19] Hellmich, Hrsg. 2007. Fallbuch Innere Medizin. Dritte Auflage. Stuttgart, New

York: Georg Thieme Verlag.

[20] Henne- Bruns D, Dürig M, Kremer B, Hrsg. 2003. Duale Reihe Chirurgie. Zweite

Auflage. Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag.

Page 92: Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades€¦ · PME Partielle mesorektale Exzision PTT partielle Thromboplastinzeit RKI Robert- Koch- Institut s.c. subkutan . Abkürzungsverzeichnis

Literatur- und Quellenverzeichnis

80

[21] Herben VM, Schellens JH, Swart M, Gruia G, Vernillet L, Beijnen JH, ten Bokkel

Huinink WW. 1999. Phase I and pharmacokinetic study of irinotecan

administered as a low-dose, continuous intravenous infusion over 14 days in

patients with malignant solid tumors.

Journal of Clinical Oncology, 17(6):1897-1905.

[22] Hotta K, Ueoka H, Kiura K, Tabata M, Kuyama S, Satoh K, Kozuki T,

Hisamoto A, Hosokawa S, Fujiwara K, Tanimoto M. 2004. A phase I study and

pharmacokinetics of irinotecan (CPT-11) and paclitaxel in patients with

advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 45(1):77-84.

[23] Jehle EC. 2010. Chirurgische Therapie des Kolon- und Rektumkarzinoms. Gute

Prognose durch verbesserte therapeutische Qualität. klinikarzt, 39(10):442-448.

[24] de Jonge MJ, Sparreboom A et al. 2000. Phase I study of 3-week schedule of

irinotecan combined with cisplatin in patients with advanced solid tumors.

Journal of Clinical Oncology, 18(1):187-194.

[25] de Jonge MJ, Verweij J, de Bruijn P, Brouwer E, Mathijssen RH, van Alphen RJ,

de Boer-Dennert MM ; Vernillet L, Jacques C, Sparreboom A. 2000.

Pharmacokinetic, metabolic, and pharmacodynamic profiles in a dose-

escalating study of irinotecan and cisplatin.

Journal of Clinical Oncology, 18(1):195-203.

[26] Köhne CH, van Cutsem E, Wils J, Bokemeyer C, El-Serafi M, Lutz MP, Lorenz

M, Reichardt P, Rückle-Lanz H, Frickhofen N, Fuchs R, Mergenthaler HG,

Langenbuch T, Vanhoefer U, Rougier P, Voigtmann R, Müller L, Genicot B,

Anak Ö, Nordlinger B. 2005. Phase III study of weekly high-dose infusional

fluorouracil plus folinic acid with or without irinotecan in patients with metastatic

colorectal cancer: European Organisation or Research and Treatment of Cancer

Gastrointestinal Group Study 40986.

Journal of Clinical Oncology, 23:4856-4865.

Page 93: Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades€¦ · PME Partielle mesorektale Exzision PTT partielle Thromboplastinzeit RKI Robert- Koch- Institut s.c. subkutan . Abkürzungsverzeichnis

Literatur- und Quellenverzeichnis

81

[27] Kudoh S, Fukuoka M, Masuda N, Yoshikawa A, Kusunoki Y, Matsui K,

Negoro S, Takifuji N, Nakagawa K, Hirashima T, Yana T, Takada M. 1995.

Relationship between the pharmacokinetics of irinotecan and diarrhea during

combination chemotherapy with cisplatin.

Japanese Journal of Cancer Research, 86(4):406-413.

[28] Lüllmann H, Mohr K, Hein L, Hrsg. 2004. Taschenatlas Pharmakologie. Fünfte

Auflage. Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag.

[29] Ma MK, Zamboni WC, Radomski KM, Furman WL, Santana VM, Houghton PJ,

Hanna SK, Smith AK, Stewart CF. 2000. Pharmacokinetics of irinotecan and its

metabolites SN-38 and APC in children with recurrent soild tumors after

protracted low-dose irinotecan. Clinical Cancer Research, 6(3):813-819.

[30] Masuda N, Fukuoka M, Kudoh S, Kusunoki Y, Matsui K, Nakagawa K,

Hirashima T, Tamanoi M, Nitta T, Yana T, Negoro S, Takifuji N, Takada M.

1994. Phase I study of irinotecan and cisplatin with granulocyte colony-

stimulating factor support for advanced non-small-cell lung cancer.

Journal of Clinical Oncology, 12(1):90-96.

[31] Mathijssen RH, van Alphen RJ, Verweij J, Loos WJ, Nooter K, Stoter G,

Sparreboom A. 2001. Clinical pharmacokinetics and metabolism of irinotecan

(CPT-11). Clinical Cancer Research, 7(8):2182-2194.

[32] Mathijssen RH, Verweij J, Loos WJ, de Bruijn P, Nooter K, Sparreboom A.

2002. Irinotecan pharmacokinetics-pharmacodymamics: the clinical relevance of

prolonged exposure to SN-38. British Journal of Cancer, 87(2):144-150.

[33] Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Ruth P, Schäfer-Korting M, Hrsg.

2008. Mutschler Arzneimittelwirkungen. Neunte Auflage. Stuttgart:

Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH.

Page 94: Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades€¦ · PME Partielle mesorektale Exzision PTT partielle Thromboplastinzeit RKI Robert- Koch- Institut s.c. subkutan . Abkürzungsverzeichnis

Literatur- und Quellenverzeichnis

82

[34] Cancer Therapy Evaluation Program. 2003. Common Terminology Criteria for

Adverse Events. Version 3.0. Bethesda: National Cancer Institute.

http://ctep.cancer.gov/.

[35] Negoro S, Fukuoka M, Masuda N, Takada M, Kusunoki Y, Matsui K, Takifuji N,

Kudoh S, Niitani H, Taguchi T. 1991. Phase I study of weekly intravenous

infusion of CPT-11, a new derivative of camptothecin, in the treatment of

advance non-small cell lung cancer.

Journal of the National Cancer Institute, 83(16):1164-1168.

[36] Ohdo S, Makinosumi T, Ishizaki T, Yukawa E, Higuchi S, Nakano S, Ogawa N.

1997. Cell cycle- dependent chronotoxicity of irinotecan hydrochloride in mice.

Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283(3):1383-1388.

[37] Ohe Y, Sasaki Y, Shinkai T, Eguchi K, Tamura T, Kojima A, Kunikane H,

Okamoto H, Karato A, Ohmatsu H, Kanzawa F, Saijo N. 1992. Phase I study

and pharmacokinetics of CPT-11 with 5-day continuous infusion.

Journal of the National Cancer Institute, 84(12):972-974.

[38] Pitot HC, Goldberg RM, Reid JM, Sloan JA, Skaff PA, Erlichman C, Rubin J,

Burch PA, Adjei AA, Alberts SA, Schaaf LJ, Elfring G, Langdon LM. 2000.

Phase I dose-finding and pharmacokinetic trial of irinotecan hydrochloride

(CPT-11) using a once-every-three-week dosing schedule for patients with

advanced solid tumor malignancy.

Clinical Cancer Research, 6(6):2236-2244.

[39] Poujol S, Bressolle F, Duffour J, Astre AG, Ychou M, Pinguet F. 2005.

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of irinotecan and its metabolites from

plasma and saliva data in patients with metastatic digestive cancer receiving

Folfiri regimen. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 58(3):292-305.

[40] Renz-Polster H, Krautzig S, Braun J, Hrsg. 2004. Basislehrbuch Innere Medizin.

Dritte Auflage. München, Jena: Urban & Fischer.

Page 95: Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades€¦ · PME Partielle mesorektale Exzision PTT partielle Thromboplastinzeit RKI Robert- Koch- Institut s.c. subkutan . Abkürzungsverzeichnis

Literatur- und Quellenverzeichnis

83

[41] Robert- Koch- Institut und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister

in Deutschland e.V., Hrsg. 2010. Krebs in Deutschland 2005/2006. Häufigkeiten

und Trends. Siebte Ausgabe. Berlin.

[42] Rothenberg ML, Eckardt JR, Kuhn JG, Burris HA, Nelson J, Hilsenbeck SG,

Rodriguez GI, Thurman AM, Smith LS, Eckhardt SG, Weiss GR, Elfring GL,

Rinaldi DA, Schaaf LJ, Von Hoff DD. 1996. Phase II trial of irinotecan in patients

with progressive or rapidly recurrent colorectal cancer.

Journal of Clinical Oncology, 14(4):1128-1135.

[43] Rowinsky EK, Grochow LB, Ettinger DS, Sartorius SE, Lubejko BG, Chen TL,

Rock MK, Donehower RC. 1994. Phase I and pharmacological study of the

novel topoisomerase I inhibitor 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]-

carbonyl-oxycamptothecin (CPT-11) administered as a ninety-minute infusion

every 3 weeks. Cancer Research, 54(2):427-436.

[44] Saltz LB, Kanowitz J, Kemeny NE, Schaaf L, Spriggs D, Staton BA, Berkery R,

Steger C, Eng M, Dietz A, Locker P, Kelsen DP. 1996. Phase I clinical and

pharmacokinetic study of irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in patients with

advanced soild tumors. Journal of Clinical Oncology, 14(11):2959-2967.

[45] Sasaki Y, Hakusui H, Mizuno S, Morita M, Miya T, Eguchi K, Shinkai T, Tamura

T, Ohe Y, Saijo N. 1995. A pharmacokinetic and pharmakodynamic analysis of

CPT-11 and its active metabolite SN-38.

Japanese Journal of Cancer Research, 86(1):101-110.

[46] Schmiegel W, Pox C, Adler G, Fleig W, Fölsch UR, Frühmorgen P, Graeven U,

Hohenberger W, Holstege A, Junginger T, Kühlbacher T, Porschen R,

Propping P, Riemann JF, Sauer R, Sauerbruch T, Schmoll HJ, Zeitz M,

Selbmann HK. 2010. S3- Leitlinie „Kolorektales Karzinom”. Ergebnisse

evidenzbasierter Konsensuskonferenzen am 6./7. Februar 2004 und am 8./9.

Juni 2007. Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag.

Zeitschrift für Gastroenterologie; 48: 65-136.

Page 96: Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades€¦ · PME Partielle mesorektale Exzision PTT partielle Thromboplastinzeit RKI Robert- Koch- Institut s.c. subkutan . Abkürzungsverzeichnis

Literatur- und Quellenverzeichnis

84

[47] Slatter JG, Schaaf LJ, Sams JP, Feenstra KL, Johnson MG, Bombardt PA,

Cathcart KS, Verburg MT, Pearson LK, Compton LD, Miller LL, Baker DS,

Pesheck CV, Lord RS. 2000. Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of

irinotecan (CPT-11) following i.v. Infusion of [(14)C]CPT-11 in cancer patients.

Drug Metabolism and Disposition, 28(4):423-433.

[48] Vanhoefer U, Harstrick A, Achterrath W, Cao S, Seeber S, Rustum YM. 2001.

Irinotecan in the treatment of colorectal cancer: clinical overview.

Journal of Clinical Oncology, 19(5):1501-1518.

[49] Wittekind C, Meyer HJ. 2010. TNM Klassifikation maligner Tumoren. Siebte

Auflage. Weinheim: Wiley-VCH.

[50] Xie R, Mathijssen RH, Sparreboom A, Verweij J, Karlsson MO. 2002. Clinical

pharmacokinetics of irinotecan and its metabolites: a population analysis.

Journal of Clinical Oncology, 20(15):3293-3301.

[51] Xie R, Mathijssen RH, Sparreboom A, Verweij J, Karlsson MO. 2002. Clinical

pharmacokinetics of irinotecan and its metabolites in relation with diarrhea.

Clinical Pharmacology and Therapeutics, 72(3):265-275.

Page 97: Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades€¦ · PME Partielle mesorektale Exzision PTT partielle Thromboplastinzeit RKI Robert- Koch- Institut s.c. subkutan . Abkürzungsverzeichnis

Anhang

85

Anhang

Tab. 13: TNM-Klassifikation des kolorektalen Karzinoms

(UICC 2002, Henne-Bruns et al. 2003)

T Primärtumor

TX Primärtumor nicht beurteilbar

T0 kein Anhalt für Primärtumor

Tis Carcinoma in situ (intraepithelial oder Infiltration der Lamina propria)

T1 Invasion der Submucosa

T2 Invasion der Muscularis propria

T3 Invasion der Subserosa oder des nicht-peritonealisierten perikolischen/

perirektalen Gewebes

T4 Perforation des viszeralen Peritoneums (T4a) oder Invasion in

angrenzende Organe und andere Segmente des Kolorektums (T4b)

N Lymphknotenbefall

NX regionäre Lymphknoten nicht beurteilbar

N0 Lymphknoten tumorfrei

N1

Metastasen in ein (N1a) bis drei perikolischen/perirektalen

Lymphknoten (N1b) oder Satellitenherde in der Subserosa ohne

regionäre Lymphknoten (N1c)

N2 Metastasen in vier bis sechs (N2a) oder mehr (N2b)

perikolischen/perirektalen Lymphknoten

N3 Metastasen entlang eines benannten Gefäßstamms und/oder apikale

Lymphknotenmetastasen

M Fernmetastasen

MX Fernmetastasierung nicht beurteilbar

M0 Keine Fernmetastasen

M1 Fernmetastasen in einem (M1a) oder mehr als einem Organ oder

Peritoneum (M1b)

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Anhang

86

Tab. 14: Stadieneinteilung des kolorektalen Karzinoms nach UICC 2002

(Ergänzung: nach Dukes, Hellmich 2007, Wittekind et al. 2010)

Stadium TNM-System

0 Tis N0 M0

I (A) T1,T2 N0 M0

IIa (B1) T3 N0 M0

IIb (B2) T4a N0 M0

IIc (B2) T4b N0 M0

IIIa (C) T1,T2 N1 M0

IIIa (C) T1 N2a M0

IIIb (C) T3,T4 N1 M0

IIIb (C) T2-T3 N2a M0

IIIb (C) T1-T2 N2b M0

IIIc (C) T4a N2a M0

IIIc (C) T3-T4a N2b M0

IIIc (C) T4b N1-N2 M0

IVa (D) jedes T jedes N M1a

IVa (D) jedes T jedes N M1b

Tab. 15: Grading des kolorektalen Karzinoms (Henne-Bruns et al. 2003)

G Primärtumor

Gx Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden

G1 gut differenziert

G2 mäßiggradig differenziert

G3 schlecht differenziert

G4 undifferenziert

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Anhang

87

Tab. 16: LV5FU2+Oxaliplatin-Protokoll (FOLFOX 4, Schmiegel et al. 2010)

Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)

Oxaliplatin 85 mg/m2/d i.v. d 1 (2 h)

Folinsäure 200 mg/m2/d i.v. d 1,2 (2 h)

5-FU 400 mg/m2/d i.v. d 1,2 (Bolus)

5-FU 600 mg/m2/d i.v. d 1,2 (22 h)

Wiederholung nach zwei Wochen (zwölf Zyklen insgesamt)

Tab. 17: Capecitabin-Protokoll (Schmiegel et al. 2010)

Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)

Capecitabin 2 x 1250 mg/m2/d oral d 1-14

Wiederholung nach drei Wochen (acht Zyklen insgesamt)

Tab. 18: De-Gramont-Schema (LV5FU2, Schmiegel et al. 2010)

Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)

Folinsäure 200 mg/m2/d i.v. d 1,2 (2 h)

5-FU 400 mg/m2/d i.v. d 1,2 (Bolus)

5-FU 600 mg/m2/d i.v. d 1, 2 (22 h)

Wiederholung nach zwei Wochen (zwölf Zyklen insgesamt)

Tab. 19: 5-FU/Folinsäure-Schema (Schmiegel et al. 2010)

Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)

Folinsäure 500 mg/m2/d i.v. d 1 (1-2 h)

5-FU 2600 mg/m2/d i.v. d 1 (24 h)

einmal wöchentlich über sechs Wochen, Wiederholung nach

acht Wochen (drei Zyklen insgesamt)

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Anhang

88

Tab. 20: Venöse Dauerinfusion (PVI, Schmiegel et al. 2010)

Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)

5-FU 300 mg/m2/d i.v. täglich

über zwölf Wochen

Tab. 21: Mayo-Protokoll (Engelhardt et al. 2010)

Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)

5-FU 425 mg/m2/d i.v. d 1-5 (Bolus)

Folinsäure 20 mg/m2/d i.v. d 1-5

in Woche 1, 4, 8; drei weitere Zyklen alle fünf Wochen (sechs Zyklen insgesamt)

Tab. 22: NSABP-Schema (Schmiegel et al. 2010)

Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)

Folinsäure 500 mg/m2/d i.v. d 1 (2 h)

5-FU 500 mg/m2/d i.v. d 1 (Bolus)

Woche 1-8; Wiederholung nach acht Wochen (vier Zyklen insgesamt)

Tab. 23: 5-FU/Radiatio-Protokoll (Schmiegel et al. 2010)

Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)

5-FU 500 mg/m2/d i.v. d 1–5 (Bolus)

(Woche 1, 6)

Radiatio 45 Gy+5,4 Gy

(kleines Becken) -

d 1-5

(Woche 9 - 15)

Radiatio

5,4 Gy

(Tumorbett/

Lymphknoten)

- d 1-5

(Woche 9-15)

5-FU 500 mg/m2/d i.v. d 1–3

(Woche 9, 13)

5-FU 450 mg/m2/d i.v. d 1–5

(Woche 20, 25)

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Anhang

89

Tab. 24: 5-FU/Radiatio-Protokoll (Berger et al. 2006)

Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)

5-FU 1000 mg/m2/d i.v. d 1-5 (Woche 1 und 5)

Radiatio 50 Gy - Woche 1-6

Tab. 25: FOLFIRI-Protokoll (Engelhardt et al. 2010)

Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)

Irinotecan 180 mg/m2/d i.v. d 1 (2 h)

Folinsäure 400 mg/m2/d i.v. d 1 (30 min)

5-FU 400 mg/m2/d i.v. d 1 (Bolus)

5-FU 2400 mg/m2/d i.v. d 1-2

Wiederholung nach zwei Wochen (zwölf Zyklen insgesamt)

Tab. 26: FOLFOX 6-Protokoll (Engelhardt et al. 2010)

Substanz Dosierung Applikation Zeitpunkt (Infusionsdauer)

Oxaliplatin 100 mg/m2/d i.v. d 1,15 (2 h)

Folinsäure 400 mg/m2/d i.v. d 1,15 (30 min)

5-FU 400 mg/m2/d i.v. d 1,15 (Bolus)

5-FU 2400 mg/m2/d i.v. d 1-2; 15-16

Wiederholung nach zwei Wochen (zwölf Zyklen insgesamt)

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Anhang

90

Tab. 27: Allgemeine Patientendaten

Anzahl

Patienten

Mittelwert*)

Minimum

Maximum

Alter

- <65

- ≥65

19

10

60

-

-

38

-

-

79

-

-

Geschlecht

- männlich

- weiblich

17

12

-

-

-

-

-

-

Körpergröße (cm) 29 170 156 183

Körpergewicht (kg) 29 74 49 93

BMI (kg/m2) 29 26 18 34

Körperoberfläche (m2) 29 1,9 1,5 2,1

*)Median= 61 Jahre

Tab. 28: Spezifische Patientendaten

Tumorstadium (UICC) Ia/Ib II III IV

Anzahl Patienten - - - 29

Metastasenlokalisation Leber Lunge Peritoneum andere

Anzahl Patienten 19 9 6 20

Anzahl Metastasen 1 ≥ 2 ≥ 3 -

Anzahl Patienten 14 7 8 -

Vorherige Chemotherapie

0 1 ≥ 2 -

Anzahl Patienten 10 12 7 -

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Anhang

91

Tab. 29: Karnofsky-Index (NCI 2003)

Karnofsky-

Index WHO-Grad Bedeutung

100 0 keine Beschwerden, keine Zeichen der Krankheit

90 0 fähig zu normaler Aktivität, kaum oder geringe Symptome

80 1 normale Aktivität mit Anstrengung möglich, deutliche

Symptome

70 1 Selbstversorgung, normale Aktivität oder Arbeit nicht

möglich

60 2 einige Hilfestellung nötig, selbständig in den meisten

Bereichen

50 2 Hilfe und medizinische Versorgung wird oft in Anspruch

genommen

40 3 behindert, qualifizierte Hilfe benötigt

30 3 schwerbehindert, Hospitalisierung erforderlich

20 4 schwerkrank, intensive medizinische Maßnahmen

erforderlich

10 4 moribund, unaufhaltsamer körperlicher Verfall

0 5 Tod

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Anhang

92

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

100 90 80 70 60 50

Karnofsky-Index (%)

An

zah

l P

ati

en

ten

Abb. 39: Karnofsky-Index in % (n=29)

Tab. 30: Allgemeinbefinden: ECOG-Performance-Status (Oken et al. 1982)

Allgemeinbefinden

WHO-Grad Bedeutung

0 normale uneingeschränkte Aktivität wie vor der Erkrankung

1

Einschränkung bei körperlicher Anstrengung, aber gehfähig; leichte

körperliche Arbeit bzw. Arbeit im Sitzen (z.B. leichte Hausarbeit oder

Büroarbeit) möglich

2 gehfähig, Selbstversorgung möglich, aber nicht arbeitsfähig; kann

mehr als 50% der Wachzeit aufstehen

3 nur begrenzte Selbstversorgung möglich; 50% oder mehr der Wachzeit

an Bett oder Stuhl gebunden

4 völlig pflegebedürftig, keinerlei Selbstversorgung möglich; völlig an

Bett oder Stuhl gebunden

5 Tod

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Anhang

93

Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 (CTCAE)

Tab. 31: CTCAE Diarrhoe (NCI 2003)

Diarrhoe

WHO-Grad Bedeutung

0 „keine“

1 „gering“, „leicht“, zwei bis drei Stühle am Tag

2 „mäßig“, „deutlich“, vier bis sechs Stühle am Tag oder nächtliche

Stühle oder mäßige Krämpfe

3 „stark“, „ausgeprägt“, sieben bis neun Stühle am Tag oder Inkontinenz

oder schwere Krämpfe

4 „lebensbedrohlich“, ≥ zehn Stühle am Tag oder blutige Diarrhoen

Tab. 32: CTCAE Übelkeit (NCI 2003)

Übelkeit

WHO-Grad Bedeutung

0 keine Übelkeit

1 Appetitverlust, normale Nahrungsaufnahme möglich

2 Nahrungsaufnahme vermindert ohne signifikanten Gewichtsverlust,

Dehydratation oder Malnutrition

3 inadäquate Nahrungsaufnahme, i.v. Flüssigkeitsgabe oder totale

parenterale Ernährung für ≥ 24 Stunden indiziert

4 -

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Anhang

94

Tab. 33: CTCAE Erbrechen (NCI 2003)

Erbrechen

WHO-Grad Bedeutung

0 kein Erbrechen

1 einmaliges Erbrechen in 24 Stunden

2 zwei- bis fünfmaliges Erbrechen in 24 Stunden

3 sechs- bis zehnmaliges Erbrechen in 24 Stunden

4 über zehn Episoden in 24 Stunden oder parenterale Ernährung

Tab. 34: CTCAE Mukositis (NCI 2003)

Mukositis

WHO-Grad Bedeutung

0 keine Mukositis

1 geringes Erythem, Beläge oder Schmerz, keine Therapie nötig

2 fleckige, serosanguinöse Mukositis oder Schmerzen ohne

Therapiebedarf

3 konfluent fibrinöse Mukositis, Ulzeration oder Schmerzbehandlung

notwendig

4 Nekrose, tiefe Ulzera oder Hämorrhagien, parenterale Ernährung

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Anhang

95

Tab. 35: CTCAE Beeinträchtigung der Stimmung (NCI 2003)

Beeinträchtigung der Stimmung

WHO-Grad Bedeutung

0 keine Beeinträchtigung der Stimmung

1 geringe Angst oder Depression

2 mäßige Angstzustände oder Depression, ATL nicht beeinträchtigt

3 starke Angstzustände oder Depression, ATL beeinträchtigt

4 Selbstmordabsichten, Selbst- oder Fremdgefährdung

Tab. 36: CTCAE Muskelschwäche (NCI 2003)

Muskelschwäche

WHO-Grad Bedeutung

0 keine Muskelschwäche

1 geringe subjektive Schwäche bei körperlicher Betätigung, keine

Funktionseinbußen

2 mäßige objektive Schwäche, ohne signifikante Funktionseinbußen,

ATL nicht beeinträchtigt

3 ausgeprägte objektive Schwäche mit schweren Funktionseinbußen,

ATL beeinträchtigt

4 Paralyse

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Anhang

96

Tab. 37: CTCAE Infektion (NCI 2003)

Infektion

WHO-Grad Bedeutung

0 keine Infektion

1 geringe Infektion, nicht therapiebedürftig

2 begrenzte Infektion, orale Antibiotika nötig

3 i.v. Antibiotika/Antimykotika/Virustatika nötig

4 lebensbedrohliche Sepsis

Tab. 38: CTCAE Fieber (NCI 2003)

Fieber

WHO-Grad Bedeutung

0 kein Fieber

1 38,0 - 39,0 °C

2 > 39,0 - 40 °C

3 > 40 °C für < 24 Stunden

4 > 40 °C für ≥ 24 Stunden, Hypotension

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Anhang

97

Tab. 39: CTCAE Hämoglobin (NCI 2003)

Hämoglobin

WHO-Grad

0 ≥ 11 g/dl

1 10,9 - 10,0 g/dl

2 9,9 - 8,0 g/dl

3 7,9 - 6,5 g/dl

4 < 6,5 g/dl

Tab. 40: CTCAE Leukozyten (NCI 2003)

Leukozyten

WHO-Grad

0 ≥ 4,0 109/l

1 3,9 - 3,0 109/l

2 2,9 - 2,0 109/l

3 1,9 - 1,0 109/l

4 < 1,0 109/l

Tab. 41: CTCAE Thrombozyten (NCI 2003)

Thrombozyten

WHO-Grad

0 ≥ 100,0 109/l

1 99,9 - 75,0 109/l

2 74,9 - 50,0 109/l

3 49,9 - 25,0 109/l

4 < 25,0 109/l

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Anhang

98

Danksagung

An dieser Stelle möchte ich mich bei allen Personen bedanken, die mich bei der

Erstellung dieser Arbeit unterstützt haben.

Mein Dank gilt Frau Dr. Hippius, die mir die Arbeit am Institut für Klinische

Pharmakologie der Friedrich-Schiller-Universität Jena ermöglichte und Frau

Professor Barth, die den Kontakt mit dem Institut herstellte.

Ich möchte Frau PD Dr. Farker und Frau Dr. Merkel vom Institut für Klinische

Pharmakologie für die hervorragende Betreuung dieser Arbeit danken. Ich möchte

mich besonders für die Unterstützung in allen Angelegenheiten, die meine Promotion

betreffen sowie für Ihre Geduld, die schnelle Terminvergabe, die ausführlichen

Hilfestellungen und den fachlichen Rat bedanken.

Ich danke meinem Ehemann Karsten Ehlert und meinen Freunden Konstanze Böhm,

Nadine Schildt und Mathias Kupfer, die mich in den vergangenen Jahren mit Rat und

praktischer Hilfe begleitet haben.

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Anhang

99

Ehrenwörtliche Erklärung

Hiermit erkläre ich, dass mir die Promotionsordnung der Medizinischen Fakultät der

Friedrich-Schiller-Universität bekannt ist,

ich die Dissertation selbst angefertigt habe und alle von mir benutzten Hilfsmittel,

persönlichen Mitteilungen und Quellen in meiner Arbeit angegeben sind,

mich folgende Personen bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei

der Herstellung des Manuskripts unterstützt haben: Frau PD Dr. rer. nat. Marion

Hippius, Frau PD Dr. med. habil. Katrin Farker, Frau Dr. rer. nat. Ute Merkel,

die Hilfe eines Promotionsberaters nicht in Anspruch genommen wurde und dass

Dritte weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen von mir für Arbeiten

erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation

stehen,

dass ich die Dissertation noch nicht als Prüfungsarbeit für eine staatliche oder

andere wissenschaftliche Prüfung eingereicht habe und

dass ich die gleiche, in wesentlichen Teilen ähnliche oder eine andere Abhandlung

nicht bei einer anderen Hochschule als Dissertation eingereicht habe.

Friederike Drüe Jena, den 30.11.2011