88

37. DAS CYTOSKELETT I: MIKROFILAMENTE (Molekulare Zellbiologie: Seiten 813-838, 847-852)

Cytoskelett Funktionen:- bestimmt die Zellgestalt

- ermöglicht aktive Zellbewegung - Transport von Organellen - ermöglicht Zellteilung

Komponenten: - Mikrofilamente (Durchmesser: 7 nm) - Intermediärfilamente (Durchmesser: 10 nm) - Mikrotubuli (Durchmesser: 25 nm)

Mikrofilamente Struktur und Zusammenlagerung

Actin Proteinfamilie Monomer: G-Actin, Filament: F-Actin Actinpolymerisation (Abb. 37.1)

G-Actin → Keimbildung → Verlängerung von F-Actin Plus-Ende und Minus-Ende dynamische Instabilität (“Tretmühle-Mechanismus”, Abb. 37.2)

Wachstum bei dem Plus-Ende – Depolymerisation bei dem Minus-Ende Actin • ATP-Komplexe binden sich an das Plus-Ende → ATP-Hydrolyse → Actin • ADP-Komplexe werden am Minus-Ende freigesetzt

actinbindende Proteine Profilin - sequestriert G-Actin Gelsolin – fragmentiert Mikrofilamente

Inhibitoren der Funktion von Mikrofilamenten (Cytochalasin, Phalloidin)

Abbildung 37.1. Der Mechanismus der Actinpolymerisation

Abbildung 37.2 Der “Tretmühle-Mechanismus” der Bildung von Mikrofilamenten.

89

Myosine = Actin-aktivierte ATPasen Motorproteine Myosin II (Abb. 37.3)

2 schwere + 4 leichte Ketten ATP-Hydrolyse → Myosin bewegt sich zum Plus-Ende vom Mikrofilament z.B. Muskelkontraktion (Gleitfasermodell sliding filament model, Abb. 37.4.)

Myosin I vesikulärer Transport entlang Microfilamenten (Abb. 37.5.)

Abbildung 37.3. Die Struktur von Myosin II.

Abbildung 37.4. Das Modell der Funktion von Myosin.

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Abbildung 37.5. Der vesikuläre Transport entlang Mikrofilamenten.

Organisation von Mikrofilamenten Actinbündel (Abb. 37.6.)

parallele Mikrofilamente werden mit actinbindenden Proteinen (z.B. Fimbrin, α-Actinin usw.) zusammengehalten z.B. Stressfasern, Microvilli

Actinnetzwerk flexible quervernetzende Proteine (z.B. Filamin) z.B. corticales Netzwerk

Abbildung 37.6. Die Struktur von Actinbündel (A) und Actinnetzwerk (B).

Zellmembran-Mikrofilament-Verbindung z.B. Adhäsionsplaque, Gürteldesmosomen Duchenne-Muskeldystrophie

X-chromosomal rezessiver Erbgang Abwesenheit von Dystrophin → progressive Muskeldegeneration → Tod Dystrophin - verankert die Mikrofilamente zu der Zellmembran (Abb. 37.7.) spezielle actinhaltige Strukturen

Microvilli (Abb. 37.8.), Pseudopodien, Lamellipodien, Filopodien

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Abbildung 37.7. Die Funktion von Dystrophin.

Abbildung 37.8. Die Struktur von einem Microvillus.

92

38. CYTOSKELETT II: INTERMEDIÄRFILAMENTE UND MIKROTUBULI

(Molekulare Zellbiologie: Seiten 861- 913)

Intermediärfilamente sichert ein mechanisches Gerüst der Zelle Monomer-Struktur

Kopfgruppe - α-helikale stabförmige Region (Stäbchen) - Schwanz Organisation (Abb. 38. 1)

Monomer → Dimer → Tetramer → Protofilament → Intermediärfilament Typen

Intermediärfilament-Proteine sind gewebespezifisch - Keratine

z.B. Cytokeratine in Epithelzellen - Vimentin

Bindegewebe, glattere Muskelzelle, Leukocyt - Desmin

Muskel - Peripherin

Neuronen des peripheren Nervensystems - Neurofilamente

Neuronen des zentralen Nervensystems - Lamine

nucleäre Lamina (ubiqitäre Proteine) Intermediärfilament-Krankheiten

Epidermolysis bullosa simplex Mutation von den Cytokeratingenen

familiäre Kardiomyopathie Mutation von den Desmingenen

amyotrophische Lateralsklerose (Lou Gehrig-Krankheit) Ätiologie: multiple genetische Faktoren und Umweltfaktoren

kann durch Mutation von Neurofilamentgenen verursacht werden → Aggregate von Neurofilamenten in Motoneuronen → progressiver Verlust von Motoneuronen → Muskelatrophie, Paralyse

Abbildung 38.1 Die Struktur von Intermediärfilamenten.

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Mikrotubuli bestehen aus αβ-Tubulindimeren → Protofilament → Mikrotubulus (Abb. 38.2.) Plus-Ende, Minus-Ende

Abbildung. 38.2. Die Struktur der Mikrotubuli. dynamische Instabilität

Mikrotubuliorganisationszentrum (MTOC) = Centrosom = 2 Centriolen + pericentrioläres Material (Abb. 38.3.)

Keimbildung → Bindung von Dimer • GTP-Komplexen am Plus-Ende → Freisetzung von Dimer •GDP-Komplexen am Minus-Ende

Inhibitoren von Mikrotubuluspolymerisation Colchicin, Vincristin, Vinblastin, Griseofulvin

Abbildung 38.3. Die Struktur vom Centrosom. Mikrotubulimotorproteine (Abb. 38.4.)

betätigt durch ATP-Hydrolyse Kinesin

bewegt sich zum Plus-Ende Dynein

bewegt sich zum Minus-Ende

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Abbildung 38.4. Die Mikrotubulimotorproteine.

95

39. DIE STRUKTUR VON LIPOPROTEIN-MEMBRANEN. ZELL-ZELL-VERBINDUNGEN (Molekulare Zellbiologie, Seiten: 84-89, 172-183, 656-659, 787)

Zellmembran - selektives Filter - erhaltet einen Ionengradient - konvertiert Signale Struktur von Membranen (Abb. 39.1) Fluid-Mosaik-Modell

Lipiddoppelschicht + Proteine

Abbildung 39.1. Die Struktur von Lipoproteinmembranen: das Fluid-Mosaik-Modell. Lipiddoppelschicht

enthält amphipathische Lipide - Phospholipide

Phosphoglyceride Sphingomyelin

- Glykolipide - Cholesterin

laterale Bewegungen, Rotation, Flip-Flop-Bewegung (Flippase) asymmetrische Doppelschicht Phasenübergang Liposom

unilamellares, multilamellares ( Abb. 39.2) Verwendung: Forschung

Therapie (Abb. 39.3)

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Abbildung 39.2. Die Struktur von unilamellaren und multilamellaren Liposomen.

Abbildung 39.3. Die möglichen Mechanismen der Einführung von den Medikamenten mit

Liposomen in eine Zielzelle. A: Diffusion, B: Lipidaustausch, C: Endocytose, D: Membranfusion.

Membranproteine

amphipathische Proteine integrale Proteine

Transmembranproteine periphere Proteine

asymmetrische Struktur Caveolae (Abb. 39.4.)

spezialisierte, stabile Membrandomänen enthalten Caveolin reich an Cholesterin, Sphingolipiden Funktion: nicht klar

- Endocytose?

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- transendothelialer Transport? - Transport von Cholesterin? - Signalübertragung?

Abbildung 39.4. Die Struktur der Caveolae.

98

40. ZELL-ZELL VERBINDUNGEN (kleine Alberts: 650-659

Lodish: 1048-1055) Zell-Zell Kontakten vorläufige Verbindungen

z.B. Leukocyt - Endothelzelle Wechselwirkung Selectinen stabile Verbindungen (Fig. 40.1.)

undurchlässige Verbindungen tight junction (zonula occludens)

z.B. zwischen Epithelzellen des Dünndarms Occludin (Fig. 40.2.)

Figure 40.1 Stabile Verbindungen von Epithelzellen in der Dünndarm.

Figure 40.2. Die Struktur von tight junction.

Haftverbindungen

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Aktinfilamentverknüpfte Verbindungen Gürteldesmosom(Adhäsionsgürtel, zonula adherens, belt desmosom;Fig. 40.3.A.)

Cadherine, Catenine Fokalkontakten

verbinden to the extracelluläre Matrix intermediäre Filamentverknüpfte Verbindungen

Punktdesmosom (macula adherens, spot desmosom; Fig. 40.3.B.) Cadherinen, Catenine, cytoplasmatische Plaque

Hemidesmosome verbinden Zellen mit die Basallamina

Pemphigus vulgaris (Autoimmunkrankheit, Autoantikörper gegen Desmosomen)

Figure 40.3. Die Struktur des Gürteldesmosoms (A.) und Punktdesmosoms (B.)

kommunizierende Verbindungen gap junction (Nexus), (Fig. 40.4.)

Konnexon Kanale z.B. zwischen Herzmuskelzellen

Figure 40.4. Die Struktur der gap junction.

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41. TRANSPORT DURCH MEMBRANE (kleine Alberts: 395-425

Lodish: 627-663) Typen von Transport durch Membrane (Fig. 41.1.)

- passiver Transport - aktiver Transport

Figure 41.1. Typen von Membrantransportvorgänge. Passive Transportvorgänge entlang einem Konzentrationsgradienten einfache Diffusion

z.B. Gase (O2, CO2), kleine, apolare Moleküle (Chloroform), kleine, polare, ungeladene Moleküle (Wasser, Harnstoff) Osmose

z.B. osmotische Hämolyse erleichterte Diffusion

Kanalproteine spannungsregulierte Kanäle ligandregulierte Kanäle Membranpotential, Aktionspotential (Fig. 41.2.) Depolarisation-Repolarisation CFTR-Protein

= der Transmembranregulator der cystischen Fibrose (Cl- -Kanalprotein) Aquaporin

z.B. in Linse (Mutation → angeborene Katarakt) in Harnkanälchen (Mutation → renale Diabetes insipidus)

101

Figure 41.2. Das Aktionspotential. Carrierproteine (Trägerproteine)

Uniporter z.B. Glucosetransporter

Cotransporter Symporter (z.B. Na+/Glucose Symportprotein) Antiporter (z.B. Na+/Ca++ -Antiporter)

Aktive Transportvorgänge entwickeln Konzentrationsgradiente

ATP-getriebene Pumpen hydrolysieren ATP Ionpumpen der Klasse P (P-Typ ATPase)

werden phosphoryliert im Verlauf des Transportprozesses z.B. Na+K+ ATPase (Na+-K+-Pumpe), (Fig. 41.3.)

α2β2 Tetramer Bindung von 3Na+-Ionen → Phosphorylierung → Auswärtstransport von Na+ Ionen → Bindung von 2K+→ Dephosphorylierung → Einwärtstransport von K+ Ca++ ATPase

unterstützen niedrige Ca++ Konzentration in Cytosol

Figure 41.3 Mechanismus der Aktion der Na+-K+-Pumpe.

Ionpumpen der Klasse V (V-Typ ATPase) Protonpumpen (z.B. Lysosomen, Endosomen)

Ionpumpen der Klasse F (F-Typ ATPase) F0F1-Komplex (z.B. in Mitochondrien) funktioniert als ATP-Synthase

ABC-Proteine z.B. Multidrugtransportproteine (MDR) (Fig. 41.4.)

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Figure 41.4. Die Struktur des Multidrug-Transportproteins. Ion-dependent transporters

Cotransporter aktiver Transport von eines Moleküls ist mit passiver Transport von eines Iones verbindet

z.B. Na+/Glucose Symportprotein Transport von Glucose durch Epithelzellen (Fig. 41.5.)

Figure 41.5. Transport von Glucose durch Darmepithelzellen.

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42. VERBINDUNGEN ZWISCHEN DIE ZELLMEMBRAN UND DIE EXRACELLULÄRE MATRIX

(kleine Alberts: 641-650 Lodish:1055-1072)

Extracelluläre Matrix Funktionen: - bildet ein Gerüst (scaffold) zwischen Zelle

- Morphogenese - bestimmt die Gestalt der Zellen - ist beteiligt an Signalübertragung - kann Genexpression beeinflussen

Proteine, welche in Membran-Matrix Verbindungen teilnehmen (Fig. 42.1.) - Kollagene - Proteoglykane - multiadhäsive Proteine - Integrine

Figure 42.1. Verbindungen zwischen die Zellmembran und extracelluläre Matrix. Kollagene fibrilläre Proteine tripelhelikale Struktur (Fig. 42.2.) enthalten hydroxylierte Aminosäuren

Figure 42.3. Die tripelhelikale Struktur von Kollagen fibers. werden synthetisiert am endoplasmatischen Reticulum → Translokation ins Lumen (lösliche Prokollagen) → Hydroxylierung, Glycosylierung → Tripelhelix → Golgi-Apparat → Exocytose →

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Tropokollagen → Quervernetzung → Kollagenfaser (Fig. 42.3.)

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Figure 42.3. Die Schritten der Kollagensynthese und Processierung. Typen von Kollagene

- fibrilläre Kollagene (z.B. Knochen, Ligamente usw.) Osteogenesis imperfecta

- fibrillen-assoziierte Kollagene - schichtenbildende Kollagene

z.B. Basalmembrane

Glykosaminoglykane, Proteoglykane

Figure 42.4. Die Struktur von Aggrekan-Komplexes.

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Glykosaminoglykane sehr hydrophile Polysaccharide→ bilden hydrierte Gele z.B. Hyaluronan in Knorpel

Proteoglykane = Proteine + Glykosaminoglykane extrazelluläre Proteoglykane

z.B. Aggrekan (Fig. 42.4.) = Proteinkern + Chondroitinsulfat + Keratansulfat + Verknüpfungsprotein

Zelloberflächenproteoglykane (Fig. 42.5.) z.B. Syndecan

Fibroglycan

Figure 42.5 Zelloberflächenproteoglykane.

Multiadhäsive Proteine bindet sich mit Zelloberflächerezeptoren, Kollagene, Proteoglykane z.B. Laminin in Basallamina

Fibronectin in Bindegewebe Integrine (Fig. 42.6.) Transmembranproteine Rezeptorproteine αβ Heterodimere

sind stark/hoch gewebespezifisch binden sich zu den Aktinfilamente (Fokalkontakte) binden sich zu den intermediäre Filamente (Hemidesmosome) abnormale Integrine

in: Tumore Leukocyte Adhesion Deficiency (LAD)

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Figure 42.6 Verbindungen der Integrine mit Bestandteile der extrazelluläre Matrix und des

Cytoskeletts.

108

43. SIGNALÜBERTRAGUNG I: SIGNALMOLEKÜLE UND IHRE REZEPTOREN

(Molekulare Zellbiologie: Seiten 917-922,429)

Phasen der Signalübertragung (Signaltransduktion) interzelluläre und intrazelluläre Signalisierung signalgenerierende Zelle → Ligand → Zielzelle → intrazelluläre Signalisierung →

biologische Antwort Die Typen der chemischen Signalisierung (Abb. 43.1.) endocrine Signalisierung

Ligand: Hormon Der Blutstrom ist beteiligt

parakrine Signalisierung Ligand: lokale chemische Mediatoren

juxtakrine Signalisierung Ligand: Zelloberflächenprotein direkte Kontakt zwischen Zellen

autokrine Signalisierung die sekretorische und die Zielzelle ist die selbe z.B. manche Tumorzellen

intrakrine Signalisierung der Ligand und der receptor sint beide intrazellulär (Orphan-rezeptoren, verwaiste

Rezeptoren) gehören zur Steroidrezeptorfamilie funktionieren als ligandaktivierte Transkriptionsfaktoren regulieren Gene von Triglycerid-, Gallensäuren- und Xenobiotika-Stoffwechsel

Abbildung 43.1. Die Arten der chemischen Signalisierung: A. endokrine; B. parakrine; C. juxtakrine; D. autokrine; E. intrakrine Signalisierung.

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Typen der Rezeptoren (Abb. 43.2.) intrazelluläre Rezeptoren

für kleinen, hydrophoben Liganden (z.B. Steroide, Schilddrüsenhormone, Retinsäure) Zelloberflächenrezeptoren (membranständige Rezeptoren)

für geladene oder große Liganden (z.B. Adrenalin, Insulin, Wachstumsfaktoren)

Abbildung 43.2 Zelloberflächenreceptoren (A.) und intrazelluläre (B.) Rezeptoren.

110

44. SIGNALÜBERTRAGUNG II: HETERO-TRIMER G-PROTEIN-VERMITTELTE SIGNALISIERUNG

(Molekulare Zellbiologie: Seiten 922-926, 932-942, 956-978) Signalübertragung durch Zelloberflächenrezeptoren (Abb. 44.1.)

Abbildung 44.1. Die allgemeine Struktur der Signaübertragungswege die von

Zelloberflächenrezeptoren ausgehen. Typen von Zelloberflächenrezeptoren - Ionenkanalrezeptoren

= Ligand-regulierte Kanäle - G-Protein-gekoppelte Rezeptoren - katalytische Rezeptoren (Rezeptoren mit eigener enzymatischer Aktivität)

z.B. Tyrosin-Proteinkinase-Rezeptoren = Rezeptor-Tyrosin-Kinasen - Tyrosin-Kinase-gekoppelte Rezeptoren G-proteine GDP-bindender (inaktiver) und GTP-bindender (aktiver) Zustand heterotrimere G-Proteine

αβγ Untereinheiten Signalisierung durch heterotrimere G-Proteine (Abb. 44.2.)

Der Ligand bindet sich zu den Rezeptor → GDP/GTP Austausch auf der α-Untereinheit → α•GTP dissoziiert von βγ → stimuliert Effektorproteine → Hydrolyse von GTP durch GTPase der α-Untereinheit → α•GDP bindet sich zu den βγ-Dimer G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

heptahelikale Proteine

111

Abbildung 44.2. Der Aktivations-Inaktivationszyklus von heterotrimeren G-Proteinen. (A. inaktiver

Zustand; B. Rezeptorstimulierung → Guaninnucleotidaustausch; C. α dissoziiert von βγ; D. Effektoraktivierung; E. GTP-Hydrolyse).

Der cAMP-Weg (Abb. 44.3.) z.B. β-adrenerger-Rezeptor-mediierte(vermittelte) Signalisierung

Bindung von Adrenalin → G-Protein → Adenylat-Cyclase → cAMP von ATP → (inaktiviert zu AMP durch cAMP- Phosphodiesterase) → Aktivierung von Proteinkinase A durch cAMP → Serin-/Threonin-Phosphorylierung von Zielproteine (z.B. Enzyme,

Membranproteine, Transkriptionsfaktoren) CREB = cAMP response element binding protein Gs- und Gi-Proteine

112

Abbildung 44.3. Der cAMP-Signalweg. Der Inositol-Phospholipid-Weg (Abb. 44.4., Abb. 44.5.) z.B. Acetylcholin im exokrinen Pankreas

Bindung zu Rezeptor → Gq-Protein → Phospholipase C → Hydrolyse von Phosphatidylinositol-bisphosphat (PIP2) zu Diacylglycerin (DAG) und Inosit-

trisphosphat (IP3) DAG → Proteinkinase C → ZielProteine

(z.B. AP-1 Transkriptionsfaktor) IP3 → Ca++-Kanäle im endoplasmatischen Reticulum → erhöhtes cytosolisches Ca++ →

Calmodulin → Ca++/Calmodulin-abhängige Proteinkinase (CaM kinase) → Phosphorylierung der Zielproteine (z.B. CREB)

Abbildung 44.4. Die Phospholipase C-Reaktion.

113

Abbildung 44.5. Der Inositol-Phospholipid-Signalweg.

114

45. SIGNALÜBERTRAGUNG III: SIGNALISIERUNG DURCH TYROSIN- PROTEINKINASE-REZEPTOREN

(Molekulare Zellbiologie: Seiten 922-926, 942-955, 960-978) Tyrosin-Proteinkinase Rezeptoren katalytishce Rezeptoren Liganden: Wachstumsfaktoren (growth factors) (Abb. 45.1.)

Funktionen: - Mitogenese (Förderung von Mitose) - Differenzierung - Überleben - Stoffwechsel

z.B. PDGF (= platelet-derived growth factor) (=Blutplättchenwachstumsfaktor) EGF (= epidermal growth factor) (=epidermaler Wachstumsfaktor) FGF (= fibroblast growth factor) (=Fibroblastenwachstumsfaktor) NGF (= nerve growth factor) (=Nervenwachstumsfaktor) Insulin IGF (= insulin-like growth factor) (=insulinähnlicher Wachstumsfaktor) VEGF (= vascular endothelial growth factor) (=vaskuläre endotheliale

Wachstumsfaktor) Domänenstruktur

Ligandenbindungsdomän Transmembrandomän Kinasedomän

Abbildung 45.1. Domänenstruktur von Rezeptoren für Wachstumsfaktoren. Rezeptoraktivierung (Abb. 45.2.)

Ligandenbindung → Rezeptordimerisierung → Autophosphorylierung → Bindung von Signalproteinen (z.B. Adapterproteine, PLC usw.) → Tyr-Phosphorylierung → Aktivierung

SH2-Domän → pTyr-Bindung (Abb. 45.3.) SH3-Domän → Zielprotein-Bindung

115

Abbildung 45.2. Der Mechanismus der Aktivierung von Wachstumsfaktorrezeptoren (1.

Ligandenbindung; 2. Rezeptordimerisierung; 3. Autophosphorylierung; 4. Bindung und Phosphorylierung von Signalproteinen).

Abbildung 45.3. Signalproteine mit SH2- und SH3-Domänen.

116

Der Ras/ERK-Weg (Abb. 45.4.) Ras-Proteine

monomere G-Proteine Der Mechanismus der Aktivierung (Abb. 45.5.)

aktivierter Rezeptor → Adapterprotein → Guaninnucleotidaustauschfaktor(GEF) (G nucleotide exchange factor) → GDP/GTP Austausch → Ras•GTP (aktiv) → Effektorproteine → GTP hydrolyse zu GDP (GAP hilft = GTPase-aktivierende Protein) MAPK- Kaskaden

= mitogenaktivierte Proteinkinase MAPKKK → MAPKK → MAPK

Der ERK-Weg = extrazelluläres-Signal-regulierte Kinase aktiviertes Ras → Raf aktivierung → MEK (= MAPK/ERK-Kinase) → ERK →

Phosphorylierung von Zielproteinen (z.B. Transkriptionsfaktoren) SRE = Serum-Response-Element

Enhancer SRF = Serum-Response-Faktor

Abbildung 45.4. Der Ras/ERK-Signalweg.

117

Abbildung 45.5. Der Ras-zyklus.

Zusätzliche Signalwege Der Phospholipase C (PLC)-Weg

→ Generierung von second-messenger-Molekülen (DAG, IP3) aus Phospholipiden Der Phosphatidylinosit-3-Kinase (PI3K)-Weg (Abb. 45.6.; 45.7.)

PIP2 PI3K> PIP3 (Phosphatidylinosit-trisphosphat) → Zielproteine (z.B. PKB,

Actinfilamente) Spielt Rolle in Zellüberleben, Proliferation

Abbildung 45.6. Der Phosphatidylinosit-3-Kinase Reaktion.

PTEN (= Phosphatase und Tensin homolog)

Lipidphosphatase inaktiviert PIP3

118

Abbildung 45.7. Der PI3K-Signalweg.

119

46. SIGNALÜBERTRAGUNG IV. STRESSANTWORT, CYTOKINE, INTEGRIN-SIGNALISIERUNG

(Molekulare Zellbiologie: Seiten 922, 953, 975-978, 430-431) Stress-Signalübertragung Die Stressantwort kann von Strahlungen, Hitzeschock, DNA-Schäden, oxidativem Stress,

extrazellulären Liganden, osmotischem Schock, toxischen Stoffen usw. hervorgerufen werden

Überleben-Signalisierung (ERK-Weg, PI3K-Weg) Apoptose-Signalisierung (JNK-Weg, p38-Weg)

JNK-Weg (Abb. 46.1.) = c-Jun N-terminale Kinase JNK phosphoryliert c-Jun im AP-1 Komplex

Abbildung 46. MAPK Signalübertragungswege in Säugetierzellen. (Nur die Namen der wichtigsten

Komponenten sind hier gezeigt.)

NFκB-Weg (Abb. 46.2.) Transkriptionsfaktorfamilie Sequestriert (zurückgezogen, abgeschlossen) im Cytoplasma durch IκB Stress → IκB-Kinase → Phosphorylierung und Abbau von IκB → NFκB-Translokation

in den Zellkern → Genaktivierung

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Cytokin-Signalisierung Cytokinfamilie

polypeptide Liganden z.B. Interferone, Interleukine, Erythropoetin, Somatotropin (growth hormone), Prolactin

Der Mechanismus der Signalisierung (Abb. 46.3.) Ligandenbindung → Rezeptordimerisierung → Bindung von cytosolischer (non-)nicht-

Rezeptor-Tyrosin-Kinase (z.B. JAK = Janus-Kinase) → JAK-Phosphorylierung → Bindung von SH2- enthaltenden STAT-Proteinen (= Signaltransduktor und Aktivator der Transkription)→

STAT dimer → Translokation in den Zellkern → Induktion der Zielgene

Abbildung 46.2. Stressantwort durch NFκB.

121

Abbildung 46.3. Cytokin-Signalisierung. Integrin-Signalisierung Integrine

Transmembranproteine koppelt die extrazelluläre Matrix zu dem Cytoskelett nimmt Teil an: Zelladhäsion

Bestimmung der Zellgestalt Zellbewegungen Signalübertragung

Der Mechanismus der signalisierung (Abb. 46.4.) Bindung von extrazellulärer Matrix, mechanischer Stress → αβ-Integrin-Dimer →

Fokalkontakt-Kinase (focal adhesion kinase,FAK)/Src → Tyrosin-Phosphorylierung → Bindung von SH2-enthaltenden Signalproteinen →

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- Actin-Bindungsproteine (actin binding proteins)→ Stressfasern → Cytoskelett-Reorganisierung → Wandlung der Zellgestalt, Zellbewegungen

- Ras/ERK-Weg → Zellproliferation, Differenzierung, Migration, und/oder Überleben

- JNK-Weg → Stressantwort - PI3K-Weg → Überleben

Anoikis Die Zellen lösen sich von der Matrix: Zelltot (Apoptose) erfolgt normalerweise häufig das funktioniert nicht in Tumorzellen → Metastase

Abbildung 46.4. Integrin-Signalwege vermittelt von Fokalkontakten.

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47. SIGNALÜBERTRAGUNG V. ALLGEMEINE SCHLUSSFOLGERUNGEN, KLINISCHE ASPEKTE

(Molekulare Zellbiologie: Seiten 917-926, 938, 943, 959, 966-971, 663) Allgemeine Eigenschaften der Signalübertragung Spezifizität der Signalisierung

redundante Signalisierung = verschiedene Liganden → ähnliche Effekte

überlappende Signalwege pleiotrope Effekte

= derselbe Ligand → verschiedene Antworten in unterschiedlichen Zellen molekuläre Mechanismen in der Signalisierung

second-messengers = kleine, diffusionsfähige Moleküle haben allosterische Effekte auf Zielproteine wasserlösliche Agenzien (z.B. cAMP, IP3, Ca++) oder Lipide (z.B. DAG, PIP3)

Proteinphosphorylierung durch Proteinkinasen

- Ser/Thr-spezifische Kinasen - Tyr-spezifische Kinasen - Dual-spezifische Kinasen

Makromolekuläre Wechselwirkungen Protein-Protein Wechselwirkungen

z.B. SH2-Domänen SH3-Domänen

Kompartmentalisierung der Signalproteine Lipid-Protein Wechselwirkungen

z.B. DAG-Proteinkinase C DNA-Protein Wechselwirkungen

z.B. Transkriptionsfaktor-Enhancer

Abbildung 47.1. Die Signalverstärkung des cAMP-Weges.

124

Signalverstärkung (Abb. 47.1.) Signalterminierung (-unterbrechung) Signalnetzwerke (Abb. 47.2.)

divergierende und konvergierende Signalwege kombinatorische Signalisierung

Abbildung 47.2. Signalwege, die von einem Wachstumsfaktorrezeptor divergieren (A.) und

konvergieren auf den fos-Promotor (B.). Klinische Aspekte

Nicht-Insulinabhängiger Diabetes mellitus(= non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM) = Typ-II-Diabetes mellitus

Insulin-Signalisierung (Abb. 47. 3.)

Abbildung 47.3. Insulin-Signalisierung. Insulin → Rezeptor → Insulinrezeptorsubstrat (IRS)-Proteine →

125

→ Ras/Erk-Signalweg → mitogene Antwort → PI3K-Signalweg → Exocytose der Glucosetransporterprotein-enthaltenden

vesikeln → erhöhtes Glucoseaufnahme NIDDM

Mutationen im Rezeptor-, IRS- usw. Genen nephrogene Diabetes insipidus

Mutationen im Vasopressinrezeptorgen im Aquaporingen

Cholera Choleratoxin → Aktivierung von einem Gs-Protein → Verlust von Wasser und Salzen

chronisch entzündliche Erkrankungen

z.B. rheumatoid Arthritis Colitis ulcerosa

der NFκB-Signalweg ist häufig konstitutiv aktiviert Tumor

Mutationen in Genen die für Proteine der mitogenen Signalisierung kodieren