Post on 18-Sep-2018
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1
Walter E. Haefeli - Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie
walter.emil.haefeli@med.uni-heidelberg.de
Arzneimittel-Wechselwirkungen
bei betagten Patienten
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2
Interessenkonflikte Walter E. Haefeli - letzte 5 Jahre
Mitglied von Data Safety Monitoring Boards
• Roche
• Ono
Mitglied von Advisory Boards/Expert Meetings
• Daichi Sankyo (Antikoagulation)
• GSK (Therapie der Pulmonalen Hypertonie)
• Grünenthal (Schmerztherapie)
• EvalueScience (Hochschulanalysen)
• AQUA-Institut Göttingen
• Gesundheitsamt Österreich
Honorare für Vorträge/Buchbeiträge
• Actelion, Berlin Chemie, Boehringer, Daichi Sankyo, GSK,
Grünenthal, LAK-BW, Thieme-Verlag, Novartis
Reisekostenerstattung für Vorträge
• DGP, EMA, LAK-BW, SWR, WR
Forschungsunterstützung durch
• Actelion, Bayer, Biotest, BMBF, BMG, CRS Andernach, DFG, EU,
GSK, iQMedico, Miltenyi, MSD, Schwenninger Krankenkasse, UCB,
VAXIMM
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3 Komplexität der AM-Therapie bei Betagten
…
Alter
Komorbidität
Dosis
Exposition
Nutzen / Risiko
Clearance
Komedikation
Hauptdiagnose
Medikation
:
(un)erwünschte Wirkung
Drug-Disease-
Interaction
Drug-Drug-
Interaction (DDI)
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1. Kernfrage
Sind Wechselwirkungen bei Betagten von klinischer Relevanz?
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5 Klinisch hoch-relevante UAW im Alter
28,839 Patientenmonate von 2916 Altenheimbewohnern
Am
J M
ed 2
000;1
09:8
7
1,89 UAE / 100 Pat.-Monate
= 1 UAE / 5 Patientenjahre
6% lebensbedrohlich
38% schwerwiegend (z.B. Blutung mit Transfusion, Sturz mit Fraktur, Urticaria, Delir)
56% relevant (z.B. Blutung ohne Transfusion, Sturz ohne Fraktur, Übersedation)
546 Fehler: vermeidbar: ~50%
• Monitoringfehler: 70% (meist fehlende Laborkontrollen: INR, TDM)
• Verordnungsfehler: 68% Dosierungsfehler (63%)
Wechselwirkungen (22%): z.B. Cotrimoxazol + VKA
falsches Medikament (9%)
UAE: Unerwünschtes Arzneimittel-Ereignis
VKA: Vitamin K-Antagonisten
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6
Ann P
harm
acoth
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02; 36:1
331, D
rug S
af 11;3
4:2
1, A
nn Inte
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ed 0
7;1
47:7
55, D
iabete
s C
are
2002;2
5:4
71
Med K
lin
2007;1
02:6
03, E
ur
J C
lin P
harm
acol 2002;5
8:2
85, B
MJ 2
004;3
29:1
5
16-26% wegen Wechselwirkungen
UAW ~5% der Hospitalisierungen
Hypoglykämie (Sulfonylharnstoffe + Cotrimoxazol / Azole / Cimetidin, Clarithromycin)
Blutung (Vitamin K-Antagonisten + Azole / Cotrimoxazol / Cimetidin, NSAR)
Digitalistoxizität (Dig(it)oxin + Betablocker / PK-interagierende Substanz)
Niereninsuffizienz & Elektrolytstörungen (ACE-Hemmer – Diuretikum - NSAR)
Risikopatienten für interaktionsbedingte UAW
ACE: Angiotensin-Converting-Enzym
NSAR: Nicht-steroidale antirheumatische Substanz
PK: Pharmakokinetik
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7 Zeitliche Risikoentwicklung wegen Interaktionen
Hospitalisierung von 909 Patienten > 65 Jahre
JA
MA
2003;:2891652
chronische Therapie mit einem ACE-Hemmer +
K-sparendes
Diuretikum
chronische Therapie mit Glibenclamid +
Cotrimoxazol
chronische Therapie mit Digoxin +
Clarithromycin
Indapamid
Cefuroxim
1-3 Wochen
Amoxicillin
1 0 10 5 20 15 30 25
Odds Ratio
Hyperkaliämie
Digitalistoxizität
Hypoglykämie
1
1
1
2
2 3
3
3
2
2
2
1
1
1
3
3
3
2
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erg
8
Am
J E
merg
Med 1
996;1
4:4
47
50% der Patienten mit Wechselwirkungen
~50% der Wechselwirkungen wegen Notfallmedikation
Wichtigste interagierende Substanzen:
Digoxin, Furosemid,
Theophyllin, Nifedipin,
Enalapril, Ranitidin,
Glibenclamid
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1. Fazit
Wechselwirkungen sind bei Betagten häufig assoziiert mit schwerwiegenden
UAW. Hypoglykämien, Blutungen und Digitalisintoxikationen sind oft Folge
von Interaktionen Monitoring!
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10
2. Kernfrage
Sind Ausmaß oder Charakteristika von pharmakokinetischen
Wechselwirkungen bei Betagten anders als bei Jüngeren?
Gelten Daten von jüngeren Patienten oder Probanden auch
für betagte Patienten?
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erg
11 Praktisch keine Altersunterschiede in DDI-Ausmaß
Absorptionsverminderung durch Säurelabilität
von Triazolam
Clin
Pharm
acol T
her
2001;7
0:1
26
61-78 Jahre (N=12) 18-60 Jahre (N=18)
75 mg Ranitidin
150 mg Ranitidin Ranitidin
Absorption
kein Unterschied bei pH-abhängigen Interaktionen
mit der Absorption
Ak
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elb
erg
12
J E
xp P
harm
acol T
her
1987;2
41:4
88
Oxidativer Stoffwechsel
Kein Unterschied in Beeinflussung von Theophyllin-Kinetik
durch Cimetidin
Nichtraucher Raucher
jung betagt jung betagt
Th
eo
ph
yll
in-C
leara
nce [
mg
/kg
/h]
kein Unterschied in der Hemmung von CYP1A2
kein Unterschied in der Induktion von CYP1A2
CYP: Cytochrom P450 Isoenzym
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erg
13 Oxidativer Stoffwechsel
Kein Unterschied in Hemmung von CYP3A4
J C
lin P
sychopharm
acol 2011;3
1:3
02
Betagte + Clarithromycin
Junge + Clarithromycin
Metabolismus
kein Unterschied in der Hemmung von CYP3A4
CYP: Cytochrom P450 Isoenzym
Ak
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eid
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erg
14 Induktion des oxidativen Stoffwechsels
Clin
Pharm
acol T
her
2003;7
4:2
75
Betagte Männer
Betagte Frauen
Midazolam-Kinetik (mit und ohne Enzym-Induktor)
kein Unterschied in der Induktion von CYP3A4
CYP: Cytochrom P450 Isoenzym
Ak
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erg
15
1. Fazit
Wechselwirkungen sind bei Betagten häufig assoziiert mit schwerwiegenden
UAW. Hypoglykämien, Blutungen und Digitalisintoxikationen sind oft Folge
von Interaktionen Monitoring!
2. Fazit
Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen sind altersunabhängig.
Ak
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elb
erg
16
3. Kernfrage
Sind Ausmaß oder Charakteristika von pharmakodynamischen
Wechselwirkungen bei Betagten anders als bei Jüngeren?
Gelten Daten von jüngeren Patienten oder Probanden auch
für betagte Patienten?
Ak
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erg
17 UAW im Alter
1. Stürze und Frakturen
2. Verwirrungszustände, Übersedation
3. Substanz-typische UAW (Hypoglykämien, Elektrolytstörungen, Niereninsuffizienz)
Am
J M
ed 2
000;1
09:8
7
UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkung
Ak
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elb
erg
18 Schenkelhals-Frakturrisiko unter Psychopharmaka
1313 Patienten >65 J. vs. 6565 jüngere Kontrollen
N E
ngl J M
ed 1
987;3
16:3
63
altersentsprechend
reduzierte Dosis
Risiko mit
„üblicher“ Dosis
Ausgangsrisiko
Ak
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erg
19
Plo
s O
ne 2
009;4
:e5521
autonome Neuropathie*
körperliche Aktivität
Alter
Depression*
0,5 5 1 7
psychotrope Medikamente
Kreislaufmedikamente
2 3 4 6
frühere Stürze
Hazard Ratio
Modulatoren des Sturzrisikos
179 Patienten mit Demenz
orthostatische Hypotonie*
* auch im multivariaten Modell signifikant
n.s.
Eingeschränkte
Gegenregulation
Ak
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erg
20 Schlafstörungen
Stürze unter Benzodiazepinen
(Medicare-Kohorte: 17198 SH-Frakturen, 85990 Kontrollen)
Pharm
acoepid
em
iol D
rug S
af 2010; 19:1
248
Sturz mit Hüftfraktur (voll adjustiertes Relatives Risiko)
0
2
3
1
1 2 3 6 9 12 Monate
Erstverordnung Benzodiazepin / Zolpidem
Ak
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elb
erg
21 Schlafstörungen
Stürze unter Benzodiazepinen
(Medicare-Kohorte: 17198 SH-Frakturen, 85990 Kontrollen)
Pharm
acoepid
em
iol D
rug S
af 2010;1
9:1
248
Sturz mit Hüftfraktur (voll adjustiertes Relatives Risiko)
0
2
3
1
A IA A+IA
Alprazolam Lorazepam Zolpidem
L IA L+IA Z IA Z+IA
IA = kinetisch (expositionsverändernde Substanzen, CYP3A-Inhibitoren (nur A & Z)) oder dynamisch
(Opioide, Barbiturate, Hypnotika, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Neuroleptika, Muskelrelaxanzien)
interagierende Substanz
kein Hinweis
auf Interaktion
kein Hinweis
auf Interaktion Interaktion?
IA: Interagierende Substanz
Ak
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elb
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22 Einfluss von anticholinergem und sedativem Burden auf
körperliche und mentale Leistungsfähigkeit 932 Frauen, 65-101 Jahre
Clin
Pharm
acol T
her
2008;8
3:4
22
Anticholinergika
• Amitriptylin (Saroten®)
• Nortriptylin (Nortrilen®)
• Diphenhydramin (Vivinox®)
• Terfenadin
• (Meclozin (Postafen®))
• Oxybutynin (Dridase®)
Sedativa
• Alprazolam (Tafil®)
• Diazepam (Valium®)
• Lorazepam (Tavor®)
• Temazepam (Planum®)
• Clonidin (Catapresan®)
• (Hydrocodon (Dicodid®))
Desipramin, Doxepin, Imipramin,
Astemizol, Chlorpheniramin, Cyproheptadin,
Clemastin, Hydroxyzin, Loratadin, Promethazin,
Atropin, Amantadin, Carbamazepin
Chinidin,
Nicht (mehr) in D: Benztropin, Disopyramid,
Glycopyrrolat, Hyoscyamin, Propanthelin,
Protriptylin,
Chlordiazepoxid, Clonazepam, Clorazepat,
Estazolam, Flurazepam, Oxazepam, Triazolam,
Reserpin,
Codein,
Phenobarbital,
Haloperidol, Perphenazin, Thioridazin,
Baclofen, Methocarbamol
Chlorthalidon, Fluoxetin, Metoclopramid, Trazodon,
Nicht (mehr) in D: Amobarbital, Butabarbital,
Butalbital, Chlorzoxazon, Meprobamat,
Prochlorperazin, Secobarbital Trifluoperazin,
Ak
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erg
23 Anticholinergischer und sedativer Burden
932 Frauen, 65-101 Jahre
Clin
Pharm
acol T
her
2008;8
3:4
22
Anticholinergika Sedativa
ACE-Hemmer Antichol. +
Sedativa
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erg
24
1. Fazit
Wechselwirkungen sind bei Betagten häufig assoziiert mit schwerwiegenden
UAW. Hypoglykämien, Blutungen und Digitalisintoxikationen sind oft Folge
von Interaktionen Monitoring!
2. Fazit
Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen sind altersunabhängig.
3. Fazit
Pharmakodynamische Wechselwirkungen sind im Alter abhängig von Kofaktoren
(z.B. Gebrechlichkeit), nicht immer nachweisbar und oft weniger als additiv.
Viele UAW sind jedoch im Alter grundsätzlich häufiger sowie dosisabhängig.
Ak
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erg
25
4. Kernfrage
Ist die Häufigkeit von Wechselwirkungen altersabhängig?
Gibt es Risikokonstellationen?
Ak
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elb
erg
26
45 Kombinationen
und wieviele
Wechselwirkungen?
Ak
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erg
27
Dru
g S
af 2007;3
0:9
11
Zusammenhang zwischen Anzahl AM und Interaktionen
Schwedische Verordnungsdaten, 630743 Pat. ≥ 75J.
Schwerwiegende Wechselwirkungen
Ak
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28
1. Fazit
Wechselwirkungen sind bei Betagten häufig assoziiert mit schwerwiegenden
UAW. Hypoglykämien, Blutungen und Digitalisintoxikationen sind oft Folge
von Interaktionen Monitoring!
2. Fazit
Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen sind altersunabhängig.
3. Fazit
Pharmakodynamische Wechselwirkungen sind im Alter abhängig von Kofaktoren
(z.B. Gebrechlichkeit), nicht immer nachweisbar und oft weniger als additiv.
Viele UAW sind jedoch im Alter grundsätzlich häufiger sowie dosisabhängig.
4. Fazit
Die Häufigkeit von Wechselwirkungen im Alter hängt hauptsächlich mit der
Anzahl verschriebener Arzneimittel zusammen.
Ak
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erg
29
5. Kernfrage
Ist das Management von Wechselwirkungen bei Betagten
anders als bei Jüngeren?
Ak
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elb
erg
30 Behandlungsstrategie bestimmt Risiko
Behandlungsziele für gebrechliche ältere Patienten
…
Stürze – Institutionalisierung – Tod
Intensives
medizinisches Management
end-of-life
care
Ak
dÄ
- 1
4
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li – H
eid
elb
erg
31 Relevante Interaktionen am Lebensende
364 Hospizpatienten
Dru
g S
af 2012;3
5:7
45
end-of-life
care
Opioid – partieller Opiatantagonist (Buprenorphin)
Levodopa – Dopamin-Antagonist (Metoclopramid)
PPI (Omeprazol) – Clopidogrel
CYP3A-Substrat (Midazolam) – Carbamazepin
Sotalol – H1-Antagonist (Diphenhydramin)
Domperidon
Stopp
Levetiracetam (Epilepsie)
Stopp (?)
Pregabalin (neuropathischer Schmerz)
CYP: Cytochrom P450 Isoenzym
PPI: Protonenpumpen-Inhibitor
Ak
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32
1. Fazit
Wechselwirkungen sind bei Betagten häufig assoziiert mit schwerwiegenden
UAW. Hypoglykämien, Blutungen und Digitalisintoxikationen sind oft Folge
von Interaktionen Monitoring!
2. Fazit
Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen sind altersunabhängig.
3. Fazit
Pharmakodynamische Wechselwirkungen sind im Alter abhängig von Kofaktoren
(z.B. Gebrechlichkeit), nicht immer nachweisbar und oft weniger als additiv.
Viele UAW sind jedoch im Alter grundsätzlich häufiger sowie dosisabhängig.
4. Fazit
Die Häufigkeit von Wechselwirkungen im Alter hängt hauptsächlich mit der
Anzahl verschriebener Arzneimittel zusammen.
5. Fazit
Absetzen ist eine wirksame Maßnahme, Interaktionen zu vermeiden.
Oft gibt es auch innerhalb einer Stoffklasse verträglichere Alternativen.
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33
6. Kernfrage
Senkt die Verhinderung von Wechselwirkungen auch die UAW?
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erg
34
Int J M
ed I
nfo
rm 2
014;8
3:2
85
K+ GFR Dosis
Modulatoren des Interaktionsschweregrades
Top 100 schwerwiegende oder kontraindizierte
in 100.000 Wechselwirkungswarnungen (Universitätsklinikum HD)
~80% sind wesentlich modulierbar
Kombination
kontraindiziert
schwerwiegend
relevant
unbedeutend
GFR: Glomeruläre Filtrationsrate
Ak
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35 Präemptive Dosisreduktion von Cotrimoxazol unter Vitamin K-Antagonisten
326 betagte Patienten unter
Acenocoumarol oder Phenprocoumon
Eur
J C
lin P
harm
acol 2007;6
3:3
35
INR > 4,5 mit Dosisreduktion
INR > 4,5 ohne Anpassung
0,5 5 1 7
INR >6 ohne Dosisreduktion
INR >4,5 mit Dosisreduktion
2 3 4 6
INR >4,5 ohne Dosisreduktion
Adjustierte Odds Ratio
Risiko der Überantikoagulation während Cotrimoxazol
INR >6 ohne Anpassung
INR >4,5 mit Anpassung
INR >6 mit Anpassung
Effekt einer präemptiven Dosisreduktion auf die Antikoagulation
nd
INR: International Normalized Ratio
Ak
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eid
elb
erg
36
0 10 20 30 40 50
Others
Increased blood pressure
Cardiac arrhythmia
Decreased blood pressure
Hypokalemia
QTC prolongation
Event of any category
DDI-related adverse events [% of patients]
p = 0.08
p = 0.69
p = 0.62
p = 0.82
p < 0.01
p = 0.04
p < 0.01
Reduktion der Nebenwirkungen durch Interaktionsmanagement
2. Hospitalisationstag, 265 Intensivpatienten; Pat. mit mind. 1 IA-bedingte UAW,
Durchschnittsalter 61
UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkung
44% 25%
Inte
nsiv
e C
are
Med 2
010;3
6:6
65
-72
Ak
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eid
elb
erg
37 www.wechselwirkungscheck.de/gsk.php
Ak
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1. Fazit
Wechselwirkungen sind bei Betagten häufig assoziiert mit schwerwiegenden
UAW. Hypoglykämien, Blutungen und Digitalisintoxikationen sind oft Folge
von Interaktionen Monitoring!
2. Fazit
Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen sind altersunabhängig.
3. Fazit
Pharmakodynamische Wechselwirkungen sind im Alter abhängig von Kofaktoren
(z.B. Gebrechlichkeit), nicht immer nachweisbar und oft weniger als additiv.
Viele UAW sind jedoch im Alter grundsätzlich häufiger sowie dosisabhängig.
4. Fazit
Die Häufigkeit von Wechselwirkungen im Alter hängt hauptsächlich mit der
Anzahl verschriebener Arzneimittel zusammen.
5. Fazit
Absetzen ist eine wirksame Maßnahme, Interaktionen zu vermeiden.
Oft gibt es auch innerhalb einer Stoffklasse verträglichere Alternativen.
6. Fazit
Wechselwirkungen sollen berücksichtigt werden, da ein adäquates Management
UAW verhindert. Validierte elektronische Hilfsmittel können dabei helfen.