Post on 03-Apr-2019
Biopharmazie und Pharmakokinetik
Teil 9
Applikationswege
Dosis
Proteinbindung
↑↓
Plasmakonzentration
Gewebsakkumulation
↑↓
Gewebskonzentration
Wirkstoff-
effekte
Rezeptorgebundener Stoff
Postrezeptoreffekte
Biochemische Effekte
Pharmakologische Antwort
Metabolismus
↑↓
Exkretion
Pharmakokinetik - Pharmakodynamik
Phar
mak
odyn
amik
Ph
arm
akok
inet
ik
Unterschied klassischer Wirkstoff versus Biotech
1. Biopharmaka liegen schon als endogene Substanz vor 2. Basiswerte schwanken zirkadian oder irregulär 3. Einsatz von Immunoassays, Radioassays, Bioassays, LCMS
wegen geringer Konzentration (bsp. IFN) 4. Pharmakokinetik durch biologische Funktion bestimmt
hohe Wirkung – kurze HWZ, geringe Wirkung – lange HWZ (bsp. Albumin)
5. Keine orale Applikation, S.C. = I.M. < I.V. bei Bioverfügbarkeit
6. Meist geringes Verteilungsvolumen, erhöht bei aktiver Aufnahme
Grundsatz: Gleiche Bedingungen und Verhältnisse auch bei Biotech-Produkten
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Pharmakokinetik - Absorption
Orale Gabe bedingt nutzbar (BV < 5%), wegen - Abbau durch Peptidasen im GIT - Geringe Permeation durch Darmschleimhaut - Hoher First Pass Effekt durch Cytochrom P-450
Ansätze zur Lösung:
- nicht orale Gabe: nasal; Insulin, Oxytocin bukal perkutan pulmonal, Insulin
(Insulin, Dry Powder Inhaler) (rhDNAse, Pulmozyme®)
Bioverfügbarkeit bei s.c. und i.m. Gabe limitiert durch Abbau des Wirkstoffes im Gewebe
Bioverfügbarkeit im Vergleich der oralen, nasalen und pulmonalen Protein-
und Peptidapplikation
Proteine Peptide Oral 0-1 % 0-1% Nasal 1-10% 3-30% Pulmonal 20-80%
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Pharmakokinetik - Verteilung
Verteilungsstudien durchgeführt, um - Gewebe-Targeting und - Abbau und Eliminationsort zu bestimmen
Geringes Verteilungsvolumen (VV) (3-8 L)
Grund: schlechte Membrangängigkeit und Aufenthalt im extrazellulären Raum Bindung an Proteine und Aufnahme durch Gewebe kann VV erhöhhen (bsp. atrial natriuretische Peptid, Natrogstrim)
Pharmakokinetik - Proteinbindung Wie bei niedermolekularen Arzneistoffen: nur der freie,
ungebundene Teil ist aktiv und kann elimiert werden.
Endogene Proteine häufig in Wechselwirkung mit spezifischen Bindungsproteinen: IGF-1, IL-2, Somatropin Bsp: 95 % IGF-1 an Proteine gebunden – Hypoglykämie ! 92 % Nartogastrim 49 % met-Enkephalin (an Albumin) 65 % Octreotid (an LDL)
Pharmakokinetik - Elimination
Protein Protein Oligopeptid Tri- und Dipeptide
Aminosäure Glykosidasen Endopeptidasen Exopeptidasen
Abbau erfolgt über normale Stoffwechselwege wie für endogene Proteine
De novo Pool
Abbauorte: Leber Niere Rezeptorvermittelte Elimination
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Pharmakokinetik – Hepatische Elimination
Aufnahme aus dem Blutstrom in die Hepatozyten (Bsp.: Cyclosporin durch Diffusion) Problem: Carrier-Mechanismus für große Proteine
Rezeptovermittelt: Insulin, Glycoproteine LDL-Rezeptor: t-PA, Urokinase
Pharmakokinetik – Rezeptorvermittelte Elimination
Abbau auch in den gewünschten Zielzellen, Bsp: Insulin, t-PA, EGF, ANP, IL-10
Pharmakokinetik – Renale Elimination
Niere für applizierte und endogene Proteine (< 60kD) wichtigste Abbauorgan
Bsp: IFN, IL-2, M-CSF Wichtigster Schritt: Glomeruläre Filtration Elimination korreliert mit Nierenfunktionsleistung
IL-10 Dosisanpassung bei Funktionsstörung mit paralleler Elimination an zweiten Ort Cathepsin D ist hauptverantwortlich für Protein-Hydrolyse von IL-2
Clearances von Proteinen
Mw Ort der Eliminierung Mechanismus Begrenzender Faktor <500 Blut, Leber Extrazelluläre -
Hydrolyse Passive Diffusion
500-1.000 Leber Carrier Struktur Passive Diffusion Lipophilie
-50.000 Niere Glomeruli Mw -200.000 Niere, Leber Rezeptor-Endocytose Zucker, Ladung -400.000 Opsonisierung IgG, α2-Macroglobulin >400.000 Phagozytose Partikelaggregation
Glomuläre Filtrationsrate verschiedener Makromoleküle
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Pharmakokinetik – Renale Elimination
Angiotensin Bradykinin
Calcitonin Vasopressin Angiotension II kl
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Chemische und technologische Modifizierungen proteinogener Therapeutika
2. Gentechnisch Aminosäuresubstitution; Insulin lispro (wie behandelt) Zyklisierung; Cyclosporine Abbau von Zuckerketten (Deglykolisierung)
1. Modifizierungen häufig von der Biosynthese bedingt Bsp.: Glykosilierung (G), keine G in E. coli als Produzent starke, unterschiedliche G in Säugerzellsystemen
t-PA mangelhaft in E. coli biosynthetisiert, Wechsel in CHO-System
3. PEGylierung, Bsp.: IL-2
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Herausforderung: Drug delivery - Probleme
• Keine orale Bioverfügbarkeit (max 1%) • Parenterale Gabe
Hohe Kosten in der Produktion Hohe Sicherheitsstandards pulmonal, transdermal nasal, bukale Gabe
• Applikation durch medizinisches Fachpersonal • Immunogenität • Chemische und physikalische Stabilität
„If you had the choice between one, two or three injections per day, or one, two or three drinks per day, which would you take?“
L. Bender, Emisphere Technologies Inc.
Pharmakokinetik
Insulin muteine
Insulin
Biotech-Prozess
Glu
cose
spie
gel
Zeit nach Injektion
Long acting insulin G
luco
sesp
iege
l
Zeit nach Injektion
Fast acting insulin
- Zn-Insulin - Lantus® - Physiologisches Insulin - Humalog®
Pharmakokinetik II
• Pegylierung des IFN (Pegasys®)
IFN
α-2
a (U
/mL)
Tage nach Injektion ( s.c.)
IFN
α-2
a (U
/mL)
Tage nach Injektion (s.c.)
IFN α-2a
PEG-IFN α-2a
IFN α-2a
PEG
Zunahme der Halbwertszeit
Pegylierung von IL-2 gegenüber nicht modifizierten rhIL-2
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Herausforderung. Drug Delivery - solutions
Powderject®