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Chemotherapie: Bewältigung von
Nebenwirkungen
PD Dr. med. Andreas Trojan
Onkozentrum Klinik im Park und
Brust-Zentrum Zürich
3. März 2008
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- Haut und Schleimhäute
- Libido, Müdigkeit, Hitze-Wallungen
- Nervenschädigung
- Herzschädigung
Übersicht Nebenwirkungen
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Verschiedenste Ursachen
- Assoziation mit dem Tumor
- Infolge Immunsuppression: Infektionen
- Chemotherapie- toxische Nebenwirkungen:
- oft charakteristische Reaktionsmuster
- meistens reversible, selbstlimitierende Krankheitsbilder
- selten: Dosisreduktion, Um-, Absetzen des Zytostatikums
Hautveränderungen bei Tumorerkrankungen
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Tumor bedingte Hautveränderungen
Direkte Infiltration
durch Leukämie- Zellen
Sauter et al., NEJM, 1998
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Haut- und Schleimhautinfekte
Pilzinfektion unter Immunsuppression
Virale Infektion/ Reaktivierung des VZV
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Chemotherapie: Zytostatika Gruppen
• Alkylantien: Alkylierung der DNS, Crosslinks
• Plantin Derivate: DNS-crosslinks, RNA+ DNS Einbau
• Tumor Antibiotika: (Bleomycin, Anthrazykline)DNS-, RNS-, Proteinsynthese , Topo- II
• Antimikrotubli-Substanzen: (Vinca Alkaloide, Taxane)AS Stoffwechsel +Mitose stabilisieren Mikrotubuli
• Antimetabolite: (Antifolate, 5-FU, Cytidin- /Purin-/Adenosin-Analoga)
» DNS / RNS -Synthese- DNA Reparatur- Zellteilung
• Topo-Isomerase Hemmer (I + II): Replikation der DNS durch
Einzel/Doppelstrangbruch, DNS-Topo-Komplex
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Alopezie
• häufigste kutane Nebenwirkung
• Stop der Mitose >> Anagenes dystrophes Effluvium
• kein Haarausfall .... totale Körperenthaarung
• Grad der Alopezie abhängig von:
- Medikament - Dosis - Therapiedauer - t 1/2
• meist reversibel
• selten irreversibel (CTX +Busulfan / Transplantation)
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Mechanismus der Alopezie
Anagenphase des Haarfollikelzyklus:
• Keratinozyten der epithelialen Matrix im
Haarbulbus proliferieren schnell
-> anfällig für Zytostatikum: Apoptose
• diffuser Haarverlust am gesamten
Integument / Capillitium
• Stammzellen (1) meist nicht betroffen
-> erneutes Haarwachstum die Regel
• Anagenes Effluvium -> früher Haarverlust
• Telogenes Effluvium: -> -> Monate später
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Alopezie verursachende Zytostatika
Anagene Alopezie
3. Auflage, Onkologische Krankenpflege, 2002
Stark Mittel Schwach/gar nicht
Actinomycin Actinomycin D BCNU
Amsacrin Capecitabine Bleomycin
Daunorubicin Cyclophosphamid * Busulfan *
Docetaxel DTIC Carboplatin
Doxorubicin Epirubicin CCNU
Etoposid FluorouraciI ChtorambuciI
Etoposid-phosphat Hydroxyurea Cisplatin
Idarubicin Methotrexat * Cytosin-Arabinosid
Ifosfamid Mitomycin Fludarabmphosphate
Irinotecan Vinblastin Gemcitabin
Paditaxel Vindesin L-Aspariginase
Teniposid Melphalan
Topotecan Mercaptopurin
Mitoxantron
Nitrogen Mustard
Procarbacin
Streptozotocin
Thioguanin
Thiotepa
VincristinVinorelbine
*Schweregrad (auch) dosisabhängig.
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Therapie der Alopezie
• Neuere Zytostatika z.B. liposomales Doxorubicin, Vinorelbin, Capecitabin, Gemcitabin
- verursachen als Monotherapie weniger Haarverlust
- in Assoziation mit anderen Zytostatika jedoch deutlich mehr !
• Maßnahmen zur Minimierung des Haarverlustes:- Haarwäsche mit pH neutralem Shampoo, lauwarmen Wasser- Haare sanft mit einem Handtuch trocknen, lufttrocknen - mit grobzinkigen Haarbürste kämmen
• Kühlende Maßnahmen (cold Cap) während der Chemotherapie - verminderte Zirkulation durch kälteinduzierte Vasokonstriktion- dadurch bedingten Tumorrezidivs am Skalp ?
• Topisch 2% Minoxidillösung kann evtl. unter adjuvanter Chemotherapie bei
Mammakarzinom die Dauer des Haarverlustes um Wochen reduzieren
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Stomatitis
• bei 40%, häufig Dosis-limitierende Toxizität
• meistens Antimetaboliten & Tumor-Antibiotika
• Mechanismen -> direkte Toxizität (schnell teilende Gewebe)
-> indirekt via Knochenmark (Neutropenie)
• Sy: Atrophie, brenn. Schmerz, Xerostomie, Ulzera, Bläschen, Hämorrhagie
• spontane Heilung (…nicht solange Aplasie)
• Risiko: Parodontose, Karies, Ernährung, TU, RT
• wichtig DD:
Candida, HSV, VZV, Gram- (Pseudomonas)
MTX bei Pleuraerguss
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Schleimhauttoxische ZytostatikaZytostatikum Stomatitis Zystitis Enteritis Gastritis Konjunktivitis
5-Fluorouracil XX XX x x
Actinomycin D XX
Amsacrin XX
Bleomycin XX
Capecitabine XX XX
Cisplatin x
Cyclophosphamid XX
Cytosin-Arabinosid x x x
Dacarbacin x
Daunorubicin . XX
Docetaxel x
Etoposid XX x
Hydroxyurea x
Ifosphamid XXX
Irinotecan XXX
Methotrexat XX XX x x
Mitomycin x
Mitoxaritron x
Podophyltotoxin XX x
Raltitrexed XX XX
Topotecan x
Vinblastin XX
Lokale Schleimhauttoxizität x gering, xx mittelstark, xxx sehr stark. Onkol. Krankenpflege, 2002
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• keine etablierte Behandlung / Prophylaxe der Mukositis
• lediglich supportive Massnahmen: Mundhygiene, Spülungen , Analgesie.
• Eislutschen 30 min vor 5-FU-Injektionen kann die orale Mukositis
verringern (Vasokonstriktion -> verminderte lokale Resorption)
– Sorensen et al. 2006: Chlorhexidine und Eislutschen kann Grad 3-4 Mukositis
um 25% reduziert (Dauer 1 vs 5 Tage ! )
• Experimentelle Therapien mit Glutamin, Keratinozyten- growth factor,
Filgrastim werden derzeit in klinischen Studien untersucht
• Unbeherrschbare Mukositis: Absetzen des Zytostatikums
• Abheilung nach ca. 2 Wo
Therapie der Stomatitis/ Mukositis
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Palifermine: bei Dosisintensivierung
• Compassionate Use (Keratinozyten -growth factor) propose par
Amgen en 04/2005,- accepte par la commission d’ethique du CHUV
- Evaluation de maniere prospective
- 26 patients ont beneficie de ce nouveau medicament
- 55% avec BEAM, 35% avec Melphalan et 5% autres (TBI)
• Impression actuelle :le taux de mucite semble un peu moins important
- >- > mais effets secondaires frequents !
notamment problemes cutanes et oedemes
ayant necessite l’interruption du traitement !
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Probleme bei intravenöser Zytostatikagabe
• Faktoren für lokale Schädigung
- Venenpunktions-Technik, Medikament, Menge, Konzentration
“Irritanzien“- Entzündung, Spannungsgefühl, Schmerz, Phlebitis, Brennen, Wärme,
Rötung (ohne Nekrose), Gefässklerose, Hyperpigmentierung
“Vesikanzien“- Gewebsschädigung, Entzündung, Induration, Desquamation, Blasen,
Ulkus, Zellulitis, Nekrose…. bis Wochen später
- gefürchtete Komplikation der Chemotherapie
- Extravasation durch fehlerhafte Injektion des Zytostatikums oder
aufgrund der Durchlässigkeit des Gefäßes
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Irritanzien
Zytostatika*, die häufig zu lokalen Reizungen
führen
Amsacrine (m-AMSA)
Carmustin (BCNU)
Cisplatin
Dacarbazin (DTIC)
Mechlorethamin
Vinorelbine
Zytostatika*, die gelegentlich zu lokaler Reizung
führen
Bleomycyn
Cyclophosphamid
Docetaxel
liposom. Doxorubicin
Etoposidphosphat
5-Flurouracil
Gemcitabin
Mitomycin C
Paclitaxel
Streptozodn
Teniposid
Vepesid
Risiko der Gewebsschädigung bei Extravasation
Hohes Risiko Geringes Risiko
Amsacrin (m-Amsa) Cisplatin
Carmustin (BCNU) Dacarbazin (DTIC)
Dactinomycin (Actmomycin D) Etoposid
Daunorubicin 5-Fluorouracil
Doxorubicin Melphalan
Epirubicin Mitoxantron
Idarubicin Streptozocin
Mechlorethamin
Mithramycin
Mitomycin C
Teniposid
Vinblastin
Vincristin
Vindesin
Vinorelbine
Vesikanzien
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Therapie bei Irritation/ Extravasation
• Infusion stoppen
• Chemotherapeutikum aspirieren
• evtl. Kälte- Kompressen, Eis, Hochlagerung
• Wärme !! bei Vinka-Alkaloiden
• Evtl. Antidot: - topisch DMSO bei Anthrazyklinen
- Hyaluronidase Injektion: Vinca Alkal, VP-16
- Na-Thiosulfat: Mustargen, DTIC, Cisplatin
• chirurg. Konsilium (Anthrazykline + Vinca Alkaloide !)
• keine Steroid Injektionen
SGIO Richtlinien
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Hyper-Pigmentierung
• Haut, Nägel, Schleimhäute , Haare
• anatomische Muster, mechanische Einflüsse
• Mechanismus ?
- Blutfluss ---> Ablagerungen
- Sekretion im Schweiss
- ACTH + MSH durch Nebennieren Störung
- Depletion von Tyrosinase Hemmern
- erhöhte Melanogenese aufgrund postinflammatorischer Reize
- toxischer Effekt auf Melanozyten
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Chemotherapeutika: Hyper-Pigmentierung
Wirkstoff Beschreibung / Lokalisation Auftreten / Verlauf
ALKYLANTIEN
Busulfan braun, bronze, Gesicht, Nacken, Brust, Unterarm, palmar, Abdomen persistierend
Cyclophosphamid fleckig an Handflächen, Fussolen, Nägel, Zähne oder generalisiert 4 Wo nach Therapiebeginn
Veränderungen der Haarfarbe (rot / schwarz) bis 12 Wo nach Beendigung
Ifosfamid Beugen, dorsal und plantar Hände und Füsse, Zehen / Finger Streckseiten variabel, nach 1. Therapie oder
unter Okklusion, Skrotum,. Stamm nach Monaten
Cisplatin bis 70% lokalisiert, fleckig, dorsale Extremitäten, Nägel, Ellbogen, nach 2-3 Zyklen, meist
Knie, Nacken, traumatisierte Areale. regredient
Thiotepa (selten) musterartig, scharf umschrieben in Form der Okklusion unter Therapie zunehmend
selten Leukodermie danach abblassend
Susser et al.; J Am Acad Dermatol.; 1999
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ANTIMETABOLITE
5-Fluorouracil Injektionsstelle, 1cm breiten Streifen zur Schulter ziehend Minuten bis Tage nach Sonne
retikuläre Pigmentierung, braune Streifen Rücken, Gesäss quer nach 18 Wo Therapie kleine Gelenke, gesprenkelt Fussohlen/ Handflächen, Stamm innert 48 h, regredient
MTX (hochdosiert) Körper: braune Pigmentierung Selten bei wöchentl. MTX
Therapie, normalisiertim Intervall
ANTIBIOTIKA
Bleomycin fleckige Pigmentierung bei physikalischem Druck u. palmar reversibel bei 8-20%
bandförmige/ streifig, in traumatisierten Zonen, Stamm kummulativ >100mg,
und prox. Extremitäten häufig persistierend
Dactinomycin Diffuse Melanose. Generalisiert, dunkle Pigmentierung in sonnen-. nach 3-4 Wo Therapie, spontan
Daunorubicin expon Arealen PolycyclischePigmentierung der Kopfhaut regredient
Doxorubicin Generalisiert Hyperpigment., palmar, plantar, Händrücken, Gesicht spontanes Verblassen nach
Diffuse bläulich-grau. Gesicht, Nacken, Schultern Beeindigung der Therapie
Mitoxantron Gesicht, dorsum Manum, Nägel progred. unter Therapie
VERSCIEDENES
Hydroxyurea generalisiert, Gesicht, Nacken, Unterarme, palmar, Druckareale nach längerer Therapie
Vinorelbin Venen oberflächlich, streifig, dunkelbraun ( Phlebitis) an Injektionsstellen
Docetaxel diskrete Pigmentierung, Erythem
Procarbazine generaliserte diffuse Melanose
Tamoxifen Hyperpigmentierung der Haare
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Chemotherapeutika assoz. Pigmentierung
PEB bei extragonadalem
Keimzell-Tumor
Hydroxyurea bei Polycythaemia
(Bader et al. Dermatology. 2000)
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Therapie der Hyperpigmentierung
• Lichtschutzmittel
• Symptomatische Therapie
- Antipruriginöse Therapie mit topischen Steroiden
- oralen Antihistaminika
• Druckstellen vermeiden
• Spontanes Verblassen nach einigen Monaten
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Onychodystrophien
Zytostatika können die Nagel-Matrix schädigen:
Auftreten von Mees-Querbändern (Leukonychia transversa) und
Beau-Reil-Querfurchen (von Rand zu Rand verlaufend, konvex gebogene Rillen)
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Chemotherapie bedingte Nagelveränderungen
Mees-Streifen
nach Cisplatin / 5-FU (ORL)Beau-Reil Furchen nach
PEB
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Therapie der Onychodystrophie
- Bäder in Eiswasser: Vasokonstriktion
- Kälte-Handschuhe
- Salbe für die Pferdehufe? :
„... den Kronrand mit Cornucresin einschmieren damit gesundes Horn
nachwächst…. “ ; „ … Cornucresin is a good to use for hair regrowth “
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Pigmentierung der Schleimhaut
Wirkstoff Lokalisation
Busulfan Gingiva
Fluorouracil Zunge und Konjunktiven
Doxorubicin dunkle Pigm. Zunge, buccal
Hydroxyurea Zunge, buccale Schleimhaut
Cisplatin orale Hyperpigmentierung ?
CTX streifige Pigm (Dosis?), Gingiva Rand
Susser et al. J Am Acad Dermatol. 1999
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Akrales Erythrodysästhesie Syndrom
Häufig
Cytarabine
DocetaxelDoxorubicin (liposomal)FluorouracilCapecitabineMitotan
Klinik:
prodromal Dysästhesie Hände/ Fussohlen
innert 2-4 d brennender Schmerz
Oedem, symm. erythematöse Plaque
Kanten, Tenar, Hypotenar, Gelenke, periungual
( Dr. S. Borelli, Stadtspital Triemli )
“Hand-Fuss-Syndrom”
- besondere toxische Reaktionsform
Dosisabhängig bzgl. Wirkstoffkonzentration
im Blut als auch bzgl. der kumulativen Dosis
-1974 Zuehlke: Patienten mit Nierenzellkarzinoms
die Mitotan erhalten hatten
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Therapie des Hand Fuss Syndroms
- längeres Verabreichungsintervall
- bei Schweregrad 3 /4 oder bei wiederholtem Auftreten Grad 2 :
Dosisreduktion 50–75%, oder Absetzen bzw. Umsetzen erwägen
- Wundbehandlung, Hochlagerung, Kühlung ( während Chemotherapie), Schmerztherapie
- Topische + systemische Korticosteroide ( Prämedikation vor Chemo)
- Vitamin B6 (Pyridoxin; 100–300 mg/Tag) therapeutisch/ prophylaktisch bei 5-FU, TXT, Etoposid, Doxo
- Topisch appliziertes DMSO (99%) bis 4x täglich (14 d) bei liposomalem Doxorubicin
- Evtl Nikotin patch 1h vor Infusion (Vasokonstriktion)
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Radiation Recall und *Radiosensitizer
*Bleomycin
*CTX, dactinomycin, vincristine, DOX
*CTX, DOX, cisplatin, and bleomycin
*Chlorambucil
Cytarabine (hochdosiert)
Daunorubicin, Idarubicin
Docetaxel
Etoposide (VP-16)
*Fluorouracil and Cisplatin
*Gemcitabin
*Hydroxyurea
Lomustine
Melphalan
*Methotrexate
Mitoxantron
Paclitaxel
Tamoxifen
Vinblastin
Vincristine
*6-Mercaptopurin
Radiation Recall: Mitoxantron(Sauter et al.SMW 1997)
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Zytostatika und UV-Licht
Phototoxicity
Dacarbazine
Dactinomycin
Doxorubicin
Fluorouracil
Hydroxyurea
Methotrexate
Mitomycin C
Procarbazine
Taxotere /Herceptin
Thioguanine
Vinblastine
Photoallergy
Flutamid (Anti-Androgen)
UV- RecallCTX
MTX
5-FU
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Inflammatorische Keratosen
Aktinische Keratose
5-Fluorouracil (häufig)
Docetaxel
Doxorubicin
Pentostatin
Dacarbazin
Dactinomycin,
Cytarabine (Seborrhoe)
6-thioguanin
Vincristin
Cisplatin
Plattenepithelkarzinom
Fludarabin (Flare-up)
(Trojan et al., Annals Oncology, 2004)
( Von Moos et al. SMW, 1999 )
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Typ Maximum Immunologie Beispiel .
I 30 min IgE-Antikörper Heuschnupfen
4-6 h Mastzellen Urticaria
zweiphasisch
II Tage zytotoxisch Transplantatabstossung
Killerzellen Tumorabwehr
Antikörper
III 6-8 h Agntigen- Vaskulitis
Antikörper- Glomerulonephritis
Komplexe
IV 48-72 h Antigen-abh. Kontaktallergie
T-Zell-Aktivierung PhotoallergieZytokinproduktion
Hypersensitivitätsreaktionen
Klassifikation
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Hypersensitivitätsreaktionen
Verdachtsdiagnose aufgrund -> zeitlicher Zusammenhang !!
• Typ I: Urtikaria, Angioödem, Anaphylaxie, Exanthem,….
Manche Reaktionen sind häufig: Prophylaxe notwendig !
Allergische Reaktion nicht nur gegen das Zytostatikum !
- Zusatzstoffe in Infusion (z. B. gegen Cremophor EL aus der Paclitaxel-Lösung !)
- Begleitmedikation (z. B. Mesna, zur Prophylaxe der hämorrhagischen Zystitis)
- Begleitmedikamente: Analgetika und Antibiotika
• Typ III : Vaskulitis, Arthritis, Lymphadenopathie
- Ara-C, Busulfan, CTX, HU, Procarbazin, MTX, Mitomycin, Asparaginase
• Typ IV : Kontaktekzemen (Mechlorethamin, Dauno-, Doxorubicin, 5-FU) oder
morbilliforme, scarlatiniforme, rubeoliforme Exantheme (MTX, HU)
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Exantheme (Typ I) nach Chemotherapie
GemcitabineBleomycin Cytarabin
Alimta (Pemetrexed), Bleomycin, Carboplatin, chlorambucil, Cytarabin,
docetaxel, diethylstilbestrol, intravesical doxorubicin, etoposide, 5-fluorouracil,
Gemcitabin, Herceptin, Hydroxyurea (hd), MTX, Mitomycin C, Mitoxantrone,
Paclitaxel, Pentostatin, Procarbazine, Thiotepa (hd)
- Symptomatisch, supportive Massnahmen
- Steroide systemisch (oder topisch)
- Evtl. Absetzten des Zytostatikums
- Prophylaxe : Kortikosteroiden, H1- und H2-Blocker
- Reexposition nur unter Kortikosteroid- und Antihistaminika-
Schutz + langsamer Verabreichung der Zytostatika !!
- >> z. B. Taxane, Carboplatin können toleriert werden
Therapie der Hypersensitivitätsreaktion
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Neutrophile ekkrine Hydradenitis
MedikamenteMitoxantrone
Doxorubicin
Bleomycin
Cyclophosphamid
Chlorambucil
Cytarabine
Lomustine
Hautarzt 1988;39 (4):233-6
Klinik:Selten, evtl. Fieber
lokale/ dissiminierte erythematöse Makulae,
Plaques, purpurisch indurierte Papeln,
Pusteln, Knoten
Ursache:
Paraneioplasie
Ausscheidung d. Zytostatika via
Schweiss
Histologie:
Neutrophiles Infiltrat akrosyringeal
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• Auftreten meist 1-2 Wo nach Chemotherapie
• selbstlimitierender Verlauf innerhalb von Tagen-Wochen
• Rückfälle während den nächsten Chemotherapie möglich
• spezifische Therapie nicht notwendig, topische Therapie meist unwirksam
• Kortikosteroide und NSAR scheinen die Erkrankungsdauer zu verkürzen.
- >Bei Rezidiv: prophylaktisch Dapson 100 mg/Tag p.o.
Therapie der Neutrophilen ekkrinen Hydradenitis
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Zytokine / Immuntherapie
• Interleukin 2-Capillary leak syndrome,
- makuläres Erythem, Pruritus, Desquamation, Psoriasis Exazerbation
- Stomatitis, Efflufium, Ulzera, Erythema nodosum,
• Interferon- Grippe-ähnliche Symptome, Alopezie, Pruritus, Rash, HSV-Aktivierung, -
Schwellung d. Augenlider
• G-CSF- makulo -papulöse Hautveränderungen
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Spezifische Dermatosen
Raynaud-Syndrom Anfallsweise symmetr. Auftreten weißer, dunkelblauroter, hellroter Färbung der Finger Bleomycin, Vinblastin, Cisplatin. Evtl Absetzen des Zytostatikums, da Gangrän droht
Sklerodermie Bleomycin, Docetaxel
Folliculitis Dactinomycin, liposomal Daunorubicin (Caelyx), 5-FU, MTX
Exfoliative Dermatitis Chlorambucil / Busulfan, Cisplatin, MTX, intravesical Mitomycin C
Atropher Lichen ruber Hydroxyurea
Porphyria cutanea tarda Busulfan, CTX, Diethylstilbestrol, MTX
Porphyrie Cisplatin
Akute intermitt. Porphyrie Chlorambucil, CTX
Fixes AME Dacarbazin, Hydroxyurea, Paclitaxel, Procarbazin
Flush Asparaginase, CTX, Procarbacin, DTIC, CCNU, Carmustin, Carbo-, Cisplatin, Bleo, Doxo, Flutamide, TAM, Vinorelbin, Paclitaxel, TXT, 5-FU, Gemcitabin, Etoposid, Teniposid
Dermatomyositis Hydroxyurea, TAM
Unterschenkel Ulzera Hydroxyurea (HU), MTX
Lichenoide Eruption HU
Lupus erythematosus Aminoglutethimide, Diethylstilbestrol, Hu, Leuprolin
Erythema nodosum Busulfan
Telangiectasien Carmustine, Hydroxyurea
Dermatitis herpetiformis CTX, DOX, Vincristine
Bullöses pemphigoid Dactinomycin, MTX
Hirsutismus Diethylstilbestrol, Fluoxymesterone, TAM
Wechsel der Haarfarbe Bleomycin/ CTX/ Lomustine / DOX, Cisplatin/ 5-FU/ Vincristine, MTX, TAM
Furunculose MTX
Pustulöse psoriasis Aminoglutethimide
Akne Dactinomycin, Fluoxymesteron, Medroxyprogesteron, Vinblastin, EGF-R
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(6) MMP-Inhibitoren ( Kombination mit Taxol/ Carboplatin)
- general. Exanthem 50%
(3) monoklon. Antikörper (Campath, Rituximab, Herceptin)
- Flush, Urtikaria, Diarrhoe, Vasculitis, Alopezie, Mukositis
(4) Proteasom-Inhibitoren (Velcade)
- kassenpflichtig Zweitlinientherapie des MM
- APEX-Studie: Krankheitsfreies Uberleben
(Richardson PG, NEJM, 2005)
- Akute febrile neutrophile Dermatose
« Sweetsyndrome »
„Targeted“ Medikamente
BJH, Vol 131, Issue 2, Oct 2005
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„Targeted“ Medikamente"
(5) Survival Pathways (COX-2)- generalisiertes Exanthem
- toxisch-epidermale Nekrolyse
(2) Signal Transduktion ( z.B. Proteinkinase Inhibition)
- gen. Exanthem, Haarverlust, Phototoxizität
(1) Growth Factors (EGF-R)
Extrazelluläre Domaine (Ligand Bindung)
Transmembrane Domaine
Cytoplasmatische Domain (TK Aktivität)
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Iressa /ZD1839
Oraler EGF tyrosine-kinase Inhibitor:
- 10% Rash und Diarrhoe
- Mechanismus unbekannt
Necrolytic migratory
erythema (Glucagenoma) –
like skin lesions
(Trojan et al., SMW, 2003)
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EGFR Inhibitor-induzierte Hautveränderungen
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Description
of severe cases
Post-inflammatory effectsAcne-like rash
Paronychia
Dry skin
Pruritus
Fissura
Hydroclloid
dressing
or
Propylene
glycol +/-
salicylic acid
Soaks
Silver nitrate
(pyogenic
granuloma)
THERAPY SUGGESTIONS
Topical anti-Acne
creams (drying
effect)
+/- tetracyclines
+/- antihistamines
Emollients
Segaert u. Van Cutsem (Leuven, Belgium)).
Study: Van Cutsem Xiong (2004) b Bonner (2006) c Clark (2003) d
(2004)a
CRCa
Pancreaticb
SCCHNc
NSCLCd
No reaction Grade 2Grade 1 Grade 3
Su
rviv
al
(mo
nth
s)
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Korrelation: Rash und OS nach EGFR-Inhibitor
a ERBITUX (Cetuximab) mono
b ERBITUX + cisplatin
c ERBITUX + gemcitabine
d TARCEVA monotherapy
adapted: Segaert&Van Cutsem
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Therapie der Erlotinib (Tarceva) Akne
Dosisreduktion ?
Medikament absetzen ?
Minocin-Akne
Antibiotika
Make-up
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Sunitinib ---Desatinib - Sorafenib
Faivre, JCO, Januar 2006
Montemurro, CHUV, `06
Oraler Tyrosinkinase Inhibitor
mit anti-angiogenetischer
und anti-proliferativer Wirkung
Bei Patienten/-innen mit
- Nierenzell-Karinom
- Neuroendokrinem Tumor,
- Adeno-Karzinom
- GIST (Gastrointestinaler Stromatumor)
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Sorafenib
Oraler Tyrosinkinase Inhibitor
mit anti-angiogenetischer
und anti-proliferativer Wirkung
Sorafenib /Nexavar bei einem Patienten mit
Meningeom
Trojan 7.3.2007
Vaginale Trockenheit
Die Inzidenz der vaginalen Trockenheit wurde
in zwei Studien bei menopausalen Frauen
mit 36% -70% angegeben
Therapeutische Möglichkeiten:
- nicht-oestrogenhaltige Lubricants
- Vaginales Oestrogen
- Pilocarpin (Parasympatikomimetikum)steigert die Sekretion exogener Drüsen (Schweiss, Speichel, Tränen, Magen,
Bauchspeichel- Darmdrüsen) sowie Schleimproduktion in Atemwegen.
Pilocarpin Filmtabletten: Salagen®
- Phase III Studie bei Patienten mit Sjörgren –Syndrom
> Vermindert Trockenheit in Augen, Mund
> Signifikanter Abnahme vaginalen Symptome
(p=0.02; 25% vs 14%)
> Vaginale Xerosis (Pilocarpin 5mg/d) für prämeno-
pausale Frauen die vaginale Trockenheit nach
Endoxan haltiger Chemotherapie erfuhren
Transdermales Testosteron (10mg/d) bei Frauen
nach Beendigung der Therapie
Veränderung der Libido vom Ausgangswert
Transdermales Testosteron
- soweit aus dieser Studie beurteilbar, hat transdermales
Testosteron keinen weitreichenden Einfluss auf die
sexuelle Erregung / Funktion
- andere Mechanismen und …
>> … psychologische Signalwege müssen erforscht werden
Müdigkeit =
gröβtes klinische Problem für Menschen mit Krebs
- zweithäufigstes Problem auch
1 Jahr nach Krebsdiagnose
- Bis zu 91% der Menschen mit Krebs/ Therapie
leiden unter Müdigkeit
Müdigkeit: Amerikanischer Ginseng
- es scheint eine Aktivität von Wisconsin Ginseng bei den
höherer Dosierung (1-2g/Tag) zu bestehen
- Ginseng hat geringe Toxizität
(Gefässneubildung ?)
- Wisconsin Ginseng
… wird weiterhin untersucht
Taxol - bedingtes akutes Schmerzsyndrom
= > Arthralgien / Myalgien
Loprinzi et al; The Cancer Journal 2007
Chemotherapie bedingte Nervenschädigung
-- kein signifikanter Effekt durch Gabapentin
(Neurontin® 9 Tabletten/Tag = 2.7 Gramm)
Loprinzi et al; Cancer 2007
Vitamin E bei Nervenschädigung
- Patienten mit Cisplatin-Therapie erhielten entwederVitE (α-Tocopherol, 400mg/Tag) oder Placebo
- 81 Patienten in der Studie eingeschlossen
- Analyse der ersten 50 Patienten mit Cisplatin >300mg/m2
> > Weniger Neuropathie in der Vitamin E Gruppe (p< 0.05)
Loprinzi et al; SABCS 2007
Peripheres Nervensystem
- neuromuskulären Wirkungen häufig in bestimmter Reihenfolge:
- Sensibilität Parästhesien, neuritisartige Schmerzen, motorische Ausfälle
- Kinder: komatös, Verlust Sehnenreflexe, Ataxie
- Hirnnervenlähmungen (extraokuläre, laryngeal)
- Schmerzen in Mundhöhle, Pharynx, Parotis /Kiefer, Myalgien
- partielle - vollständiger Taubheit vorübergehend /permanent
- vorbestehende Neurologie oft verschlechtert
Magen-Darm-Trakt
- Obstipation, Koliken (Rektum), Erbrechen, Durchfälle, Perforationen
- Kinder und Ältere: paralytischen Ileus, akut. Abdomen
- Therapie: Einläufe, Abführmittel, regredient nach Absetzen
Oncovin®- Neurotoxizität
• kumulative Dosis entscheidend
• in der Regel reversibel (6 Wo) nach Sistieren der Therapie
• ABER: Verschlechterung wenn Wochendosis in mehreren Teilportionen verabreicht wird
• Folsäure , Vitamin E ?
• Amifostine ??
• Neurontin, Lyrika
• Morphin
• Antidepressiva
• Spezifischere Behandlung der Beschwerden bisher nicht bekannt
• Cave: eröhte Serum Alk Phos vermindert die Exkretion Dosisanpassung!
Oncovin®- Neurotoxizität
Neuere Antidepressiva gegen Hitzewallungen
Loprinzi et al; SABCS 2007
Efexor®
Fluctine®
Deroxat®
Zoloft®
Efexor/ Venlafaxin gegen Hitzewallungen
- Efexor/ Venlafaxin 75mg/ Tag ist eine effektive Behandlung
für postmenopausale Hitzewallungen
- Signifikanter Rückgang der Hitze-Skala bereits am ersten
Behandlungstag (nach Baseline Woche)
Loprinzi et al; SABCS 2007
Keine Wechselwirkungen der Antidepressiva
mit Hormontherapie (Tamoxifen) !
Stearns et akl; JNCI 2003
- Pharmokologische Plasmakonzentration der aktiven TAM
Metaboliten bei gleichzeitiger Gabe von Antidepressivum
(SSRI) Venlafaxin nicht beeinträchtigt
Kardiotoxizität durch Zytostatika
Hepatopathie(Bilirubin >2.5mg/dl)
Mediastinale RT
Hypertension
Hyperthermie
Anthrazyklin- Kardiotoxizität
- Hauptmechanismus: freie Radikale
- Akzeleration des oxidativen Stress: letal für
Kardiomyozyten
- weitere mögliche Mechanismen:
- alterierte Genexpression: NAD(P)H-Oxidase
- Störung der Ca++-Pumpe
- Produktion vasoaktiver Amine
- Alteration der adrenergen Funktion
-Apoptose
> 65J
Alle Patienten
Akute Kardiotoxizität
- ST-Senkung, Sinustachykardie, SVES, VES
- bereits Stunden nach Therapie
- regredient innert Studen/Tagen: kein Therapieabbruch
- ab 60-180mg/m2: Myokarditis-Perikarditis Syndrom
- sehr selten akuter MI
Chronische Toxizität
- am gefährlichsten Kardiomyopathie/Herzinsuffizienz
- 1 -20 Jahre nach Therapiebeendigung
- Degeneration: Fibrillen, Kerne, Mitochondrien, ER
- dosisabhängige kumulative Organschädigung
Doxorubicin- Kardiotoxizität
- Bestimmung der LVEF
Herz-Echo: ≥ 20 % Baseline EF falls verbleibende LVEF normal
oder ≥ 10 % und gleichzeitig unter Normwert
Radionuklid AngioKardiographie (MUGA scan)
- Endomyokard-Biopsie – höchste Sensitivität
Billingham scale: semiquantativer Histologie Score (0-3)
- >> Serum BNP, Troponin-T
- Klinische Symptome
Diagnostik
Management Kardiotoxozität
- Je früher erkannt desto besser (Herzecho 3, 6, 12 Mo, danach q2y)
Radionuklidventrikulographie falls Gesamtdosis > 400mg/m2
- leider keine Garantie für besseren Verlauf
- Analoga in onkologischen „Cocktails“ verwenden
- kontinuierliche Infusion (z.B. 600mg/m2 über 96 h: 50% vs. 10% HI)
- liposomales Doxorubicin
Amifostine (Ethyol®) (Shaw et al; Pediatric Oncology 2000)
- Schwere Hypotension- Schock , SIRS
DEXRAZOXAN (Cardioxane®) (Tebbi et al; J Clin Oncol. 2007)
- Eisenchelator, reduziert Radikale-Bildung, 20:1 mit DOX verabreicht
- Kinder ALL: weniger Troponin-Anstieg 21% vs. 50% (P <.001)
- aber: myelotoxisch, 2x Risiko für AML/MDS nach MoHo Therapie (via Topo II)
Kardioprotektion/ Therapie
ACE-Hemmer Enalapril ( Silber et al; J Clin Oncol 2004)
- länger zurückliegende Exposition, kein eindeutig positiver Einfluss
Beta-Blocker Carvedilol (Santos, Toxicol Appl Pharmacol 2002)
- Fallberichte : günstig für ventrikuläres Remodelling / EF
insbesondere Reduktion des oxidativen Stress u. Apoptose
- Metoprolol bei Kindern sehr günstiger Effekt (EKG, LVEF, Angiographie)
Lipidscreening / Endokrine Abklärung
- Hyperlipidämie u. Chemo mit Anthrazyklinen, 5-FU, Cisplatin, Vinblastin, Vincristin,
Asparaginase sowie RT- Mediastinum (Probucol: Lipidsenker u. Antioxidans)
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Zusammenfassung
• Zytostatika: variables Toxizität-Potential
- harmlos bis bedrohlich, häufig selbstlimitierend
- DD: Medikamente vs. Infektion, Grundkrankheit
• Schleimhäute: Pilocarpin
• Libido: … Psychologie
• Müdigkeit: Aktivität
• Neuropathie: Vit E
• Hitze-Wallungen: Efexor
• Kardiotoxozität: Betablocker