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Chemotherapie: Bewältigung von

Nebenwirkungen

PD Dr. med. Andreas Trojan

Onkozentrum Klinik im Park und

Brust-Zentrum Zürich

3. März 2008

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- Haut und Schleimhäute

- Libido, Müdigkeit, Hitze-Wallungen

- Nervenschädigung

- Herzschädigung

Übersicht Nebenwirkungen

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Verschiedenste Ursachen

- Assoziation mit dem Tumor

- Infolge Immunsuppression: Infektionen

- Chemotherapie- toxische Nebenwirkungen:

- oft charakteristische Reaktionsmuster

- meistens reversible, selbstlimitierende Krankheitsbilder

- selten: Dosisreduktion, Um-, Absetzen des Zytostatikums

Hautveränderungen bei Tumorerkrankungen

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Tumor bedingte Hautveränderungen

Direkte Infiltration

durch Leukämie- Zellen

Sauter et al., NEJM, 1998

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Haut- und Schleimhautinfekte

Pilzinfektion unter Immunsuppression

Virale Infektion/ Reaktivierung des VZV

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Chemotherapie: Zytostatika Gruppen

• Alkylantien: Alkylierung der DNS, Crosslinks

• Plantin Derivate: DNS-crosslinks, RNA+ DNS Einbau

• Tumor Antibiotika: (Bleomycin, Anthrazykline)DNS-, RNS-, Proteinsynthese , Topo- II

• Antimikrotubli-Substanzen: (Vinca Alkaloide, Taxane)AS Stoffwechsel +Mitose stabilisieren Mikrotubuli

• Antimetabolite: (Antifolate, 5-FU, Cytidin- /Purin-/Adenosin-Analoga)

» DNS / RNS -Synthese- DNA Reparatur- Zellteilung

• Topo-Isomerase Hemmer (I + II): Replikation der DNS durch

Einzel/Doppelstrangbruch, DNS-Topo-Komplex

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Alopezie

• häufigste kutane Nebenwirkung

• Stop der Mitose >> Anagenes dystrophes Effluvium

• kein Haarausfall .... totale Körperenthaarung

• Grad der Alopezie abhängig von:

- Medikament - Dosis - Therapiedauer - t 1/2

• meist reversibel

• selten irreversibel (CTX +Busulfan / Transplantation)

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Mechanismus der Alopezie

Anagenphase des Haarfollikelzyklus:

• Keratinozyten der epithelialen Matrix im

Haarbulbus proliferieren schnell

-> anfällig für Zytostatikum: Apoptose

• diffuser Haarverlust am gesamten

Integument / Capillitium

• Stammzellen (1) meist nicht betroffen

-> erneutes Haarwachstum die Regel

• Anagenes Effluvium -> früher Haarverlust

• Telogenes Effluvium: -> -> Monate später

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Alopezie verursachende Zytostatika

Anagene Alopezie

3. Auflage, Onkologische Krankenpflege, 2002

Stark Mittel Schwach/gar nicht

Actinomycin Actinomycin D BCNU

Amsacrin Capecitabine Bleomycin

Daunorubicin Cyclophosphamid * Busulfan *

Docetaxel DTIC Carboplatin

Doxorubicin Epirubicin CCNU

Etoposid FluorouraciI ChtorambuciI

Etoposid-phosphat Hydroxyurea Cisplatin

Idarubicin Methotrexat * Cytosin-Arabinosid

Ifosfamid Mitomycin Fludarabmphosphate

Irinotecan Vinblastin Gemcitabin

Paditaxel Vindesin L-Aspariginase

Teniposid Melphalan

Topotecan Mercaptopurin

Mitoxantron

Nitrogen Mustard

Procarbacin

Streptozotocin

Thioguanin

Thiotepa

VincristinVinorelbine

*Schweregrad (auch) dosisabhängig.

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Therapie der Alopezie

• Neuere Zytostatika z.B. liposomales Doxorubicin, Vinorelbin, Capecitabin, Gemcitabin

- verursachen als Monotherapie weniger Haarverlust

- in Assoziation mit anderen Zytostatika jedoch deutlich mehr !

• Maßnahmen zur Minimierung des Haarverlustes:- Haarwäsche mit pH neutralem Shampoo, lauwarmen Wasser- Haare sanft mit einem Handtuch trocknen, lufttrocknen - mit grobzinkigen Haarbürste kämmen

• Kühlende Maßnahmen (cold Cap) während der Chemotherapie - verminderte Zirkulation durch kälteinduzierte Vasokonstriktion- dadurch bedingten Tumorrezidivs am Skalp ?

• Topisch 2% Minoxidillösung kann evtl. unter adjuvanter Chemotherapie bei

Mammakarzinom die Dauer des Haarverlustes um Wochen reduzieren

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Stomatitis

• bei 40%, häufig Dosis-limitierende Toxizität

• meistens Antimetaboliten & Tumor-Antibiotika

• Mechanismen -> direkte Toxizität (schnell teilende Gewebe)

-> indirekt via Knochenmark (Neutropenie)

• Sy: Atrophie, brenn. Schmerz, Xerostomie, Ulzera, Bläschen, Hämorrhagie

• spontane Heilung (…nicht solange Aplasie)

• Risiko: Parodontose, Karies, Ernährung, TU, RT

• wichtig DD:

Candida, HSV, VZV, Gram- (Pseudomonas)

MTX bei Pleuraerguss

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Schleimhauttoxische ZytostatikaZytostatikum Stomatitis Zystitis Enteritis Gastritis Konjunktivitis

5-Fluorouracil XX XX x x

Actinomycin D XX

Amsacrin XX

Bleomycin XX

Capecitabine XX XX

Cisplatin x

Cyclophosphamid XX

Cytosin-Arabinosid x x x

Dacarbacin x

Daunorubicin . XX

Docetaxel x

Etoposid XX x

Hydroxyurea x

Ifosphamid XXX

Irinotecan XXX

Methotrexat XX XX x x

Mitomycin x

Mitoxaritron x

Podophyltotoxin XX x

Raltitrexed XX XX

Topotecan x

Vinblastin XX

Lokale Schleimhauttoxizität x gering, xx mittelstark, xxx sehr stark. Onkol. Krankenpflege, 2002

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• keine etablierte Behandlung / Prophylaxe der Mukositis

• lediglich supportive Massnahmen: Mundhygiene, Spülungen , Analgesie.

• Eislutschen 30 min vor 5-FU-Injektionen kann die orale Mukositis

verringern (Vasokonstriktion -> verminderte lokale Resorption)

– Sorensen et al. 2006: Chlorhexidine und Eislutschen kann Grad 3-4 Mukositis

um 25% reduziert (Dauer 1 vs 5 Tage ! )

• Experimentelle Therapien mit Glutamin, Keratinozyten- growth factor,

Filgrastim werden derzeit in klinischen Studien untersucht

• Unbeherrschbare Mukositis: Absetzen des Zytostatikums

• Abheilung nach ca. 2 Wo

Therapie der Stomatitis/ Mukositis

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Palifermine: bei Dosisintensivierung

• Compassionate Use (Keratinozyten -growth factor) propose par

Amgen en 04/2005,- accepte par la commission d’ethique du CHUV

- Evaluation de maniere prospective

- 26 patients ont beneficie de ce nouveau medicament

- 55% avec BEAM, 35% avec Melphalan et 5% autres (TBI)

• Impression actuelle :le taux de mucite semble un peu moins important

- >- > mais effets secondaires frequents !

notamment problemes cutanes et oedemes

ayant necessite l’interruption du traitement !

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Probleme bei intravenöser Zytostatikagabe

• Faktoren für lokale Schädigung

- Venenpunktions-Technik, Medikament, Menge, Konzentration

“Irritanzien“- Entzündung, Spannungsgefühl, Schmerz, Phlebitis, Brennen, Wärme,

Rötung (ohne Nekrose), Gefässklerose, Hyperpigmentierung

“Vesikanzien“- Gewebsschädigung, Entzündung, Induration, Desquamation, Blasen,

Ulkus, Zellulitis, Nekrose…. bis Wochen später

- gefürchtete Komplikation der Chemotherapie

- Extravasation durch fehlerhafte Injektion des Zytostatikums oder

aufgrund der Durchlässigkeit des Gefäßes

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Irritanzien

Zytostatika*, die häufig zu lokalen Reizungen

führen

Amsacrine (m-AMSA)

Carmustin (BCNU)

Cisplatin

Dacarbazin (DTIC)

Mechlorethamin

Vinorelbine

Zytostatika*, die gelegentlich zu lokaler Reizung

führen

Bleomycyn

Cyclophosphamid

Docetaxel

liposom. Doxorubicin

Etoposidphosphat

5-Flurouracil

Gemcitabin

Mitomycin C

Paclitaxel

Streptozodn

Teniposid

Vepesid

Risiko der Gewebsschädigung bei Extravasation

Hohes Risiko Geringes Risiko

Amsacrin (m-Amsa) Cisplatin

Carmustin (BCNU) Dacarbazin (DTIC)

Dactinomycin (Actmomycin D) Etoposid

Daunorubicin 5-Fluorouracil

Doxorubicin Melphalan

Epirubicin Mitoxantron

Idarubicin Streptozocin

Mechlorethamin

Mithramycin

Mitomycin C

Teniposid

Vinblastin

Vincristin

Vindesin

Vinorelbine

Vesikanzien

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Therapie bei Irritation/ Extravasation

• Infusion stoppen

• Chemotherapeutikum aspirieren

• evtl. Kälte- Kompressen, Eis, Hochlagerung

• Wärme !! bei Vinka-Alkaloiden

• Evtl. Antidot: - topisch DMSO bei Anthrazyklinen

- Hyaluronidase Injektion: Vinca Alkal, VP-16

- Na-Thiosulfat: Mustargen, DTIC, Cisplatin

• chirurg. Konsilium (Anthrazykline + Vinca Alkaloide !)

• keine Steroid Injektionen

SGIO Richtlinien

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Hyper-Pigmentierung

• Haut, Nägel, Schleimhäute , Haare

• anatomische Muster, mechanische Einflüsse

• Mechanismus ?

- Blutfluss ---> Ablagerungen

- Sekretion im Schweiss

- ACTH + MSH durch Nebennieren Störung

- Depletion von Tyrosinase Hemmern

- erhöhte Melanogenese aufgrund postinflammatorischer Reize

- toxischer Effekt auf Melanozyten

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Chemotherapeutika: Hyper-Pigmentierung

Wirkstoff Beschreibung / Lokalisation Auftreten / Verlauf

ALKYLANTIEN

Busulfan braun, bronze, Gesicht, Nacken, Brust, Unterarm, palmar, Abdomen persistierend

Cyclophosphamid fleckig an Handflächen, Fussolen, Nägel, Zähne oder generalisiert 4 Wo nach Therapiebeginn

Veränderungen der Haarfarbe (rot / schwarz) bis 12 Wo nach Beendigung

Ifosfamid Beugen, dorsal und plantar Hände und Füsse, Zehen / Finger Streckseiten variabel, nach 1. Therapie oder

unter Okklusion, Skrotum,. Stamm nach Monaten

Cisplatin bis 70% lokalisiert, fleckig, dorsale Extremitäten, Nägel, Ellbogen, nach 2-3 Zyklen, meist

Knie, Nacken, traumatisierte Areale. regredient

Thiotepa (selten) musterartig, scharf umschrieben in Form der Okklusion unter Therapie zunehmend

selten Leukodermie danach abblassend

Susser et al.; J Am Acad Dermatol.; 1999

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ANTIMETABOLITE

5-Fluorouracil Injektionsstelle, 1cm breiten Streifen zur Schulter ziehend Minuten bis Tage nach Sonne

retikuläre Pigmentierung, braune Streifen Rücken, Gesäss quer nach 18 Wo Therapie kleine Gelenke, gesprenkelt Fussohlen/ Handflächen, Stamm innert 48 h, regredient

MTX (hochdosiert) Körper: braune Pigmentierung Selten bei wöchentl. MTX

Therapie, normalisiertim Intervall

ANTIBIOTIKA

Bleomycin fleckige Pigmentierung bei physikalischem Druck u. palmar reversibel bei 8-20%

bandförmige/ streifig, in traumatisierten Zonen, Stamm kummulativ >100mg,

und prox. Extremitäten häufig persistierend

Dactinomycin Diffuse Melanose. Generalisiert, dunkle Pigmentierung in sonnen-. nach 3-4 Wo Therapie, spontan

Daunorubicin expon Arealen PolycyclischePigmentierung der Kopfhaut regredient

Doxorubicin Generalisiert Hyperpigment., palmar, plantar, Händrücken, Gesicht spontanes Verblassen nach

Diffuse bläulich-grau. Gesicht, Nacken, Schultern Beeindigung der Therapie

Mitoxantron Gesicht, dorsum Manum, Nägel progred. unter Therapie

VERSCIEDENES

Hydroxyurea generalisiert, Gesicht, Nacken, Unterarme, palmar, Druckareale nach längerer Therapie

Vinorelbin Venen oberflächlich, streifig, dunkelbraun ( Phlebitis) an Injektionsstellen

Docetaxel diskrete Pigmentierung, Erythem

Procarbazine generaliserte diffuse Melanose

Tamoxifen Hyperpigmentierung der Haare

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Chemotherapeutika assoz. Pigmentierung

Mitoxantron bei Mamma-CaDoxorubicin bei Ovarial-Ca

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Chemotherapeutika assoz. Pigmentierung

PEB bei extragonadalem

Keimzell-Tumor

Hydroxyurea bei Polycythaemia

(Bader et al. Dermatology. 2000)

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Therapie der Hyperpigmentierung

• Lichtschutzmittel

• Symptomatische Therapie

- Antipruriginöse Therapie mit topischen Steroiden

- oralen Antihistaminika

• Druckstellen vermeiden

• Spontanes Verblassen nach einigen Monaten

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Onychodystrophien

Zytostatika können die Nagel-Matrix schädigen:

Auftreten von Mees-Querbändern (Leukonychia transversa) und

Beau-Reil-Querfurchen (von Rand zu Rand verlaufend, konvex gebogene Rillen)

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Chemotherapie bedingte Nagelveränderungen

Mees-Streifen

nach Cisplatin / 5-FU (ORL)Beau-Reil Furchen nach

PEB

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Therapie der Onychodystrophie

- Bäder in Eiswasser: Vasokonstriktion

- Kälte-Handschuhe

- Salbe für die Pferdehufe? :

„... den Kronrand mit Cornucresin einschmieren damit gesundes Horn

nachwächst…. “ ; „ … Cornucresin is a good to use for hair regrowth “

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Pigmentierung der Schleimhaut

Wirkstoff Lokalisation

Busulfan Gingiva

Fluorouracil Zunge und Konjunktiven

Doxorubicin dunkle Pigm. Zunge, buccal

Hydroxyurea Zunge, buccale Schleimhaut

Cisplatin orale Hyperpigmentierung ?

CTX streifige Pigm (Dosis?), Gingiva Rand

Susser et al. J Am Acad Dermatol. 1999

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Akrales Erythrodysästhesie Syndrom

Häufig

Cytarabine

DocetaxelDoxorubicin (liposomal)FluorouracilCapecitabineMitotan

Klinik:

prodromal Dysästhesie Hände/ Fussohlen

innert 2-4 d brennender Schmerz

Oedem, symm. erythematöse Plaque

Kanten, Tenar, Hypotenar, Gelenke, periungual

( Dr. S. Borelli, Stadtspital Triemli )

“Hand-Fuss-Syndrom”

- besondere toxische Reaktionsform

Dosisabhängig bzgl. Wirkstoffkonzentration

im Blut als auch bzgl. der kumulativen Dosis

-1974 Zuehlke: Patienten mit Nierenzellkarzinoms

die Mitotan erhalten hatten

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Therapie des Hand Fuss Syndroms

- längeres Verabreichungsintervall

- bei Schweregrad 3 /4 oder bei wiederholtem Auftreten Grad 2 :

Dosisreduktion 50–75%, oder Absetzen bzw. Umsetzen erwägen

- Wundbehandlung, Hochlagerung, Kühlung ( während Chemotherapie), Schmerztherapie

- Topische + systemische Korticosteroide ( Prämedikation vor Chemo)

- Vitamin B6 (Pyridoxin; 100–300 mg/Tag) therapeutisch/ prophylaktisch bei 5-FU, TXT, Etoposid, Doxo

- Topisch appliziertes DMSO (99%) bis 4x täglich (14 d) bei liposomalem Doxorubicin

- Evtl Nikotin patch 1h vor Infusion (Vasokonstriktion)

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Radiation Recall und *Radiosensitizer

*Bleomycin

*CTX, dactinomycin, vincristine, DOX

*CTX, DOX, cisplatin, and bleomycin

*Chlorambucil

Cytarabine (hochdosiert)

Daunorubicin, Idarubicin

Docetaxel

Etoposide (VP-16)

*Fluorouracil and Cisplatin

*Gemcitabin

*Hydroxyurea

Lomustine

Melphalan

*Methotrexate

Mitoxantron

Paclitaxel

Tamoxifen

Vinblastin

Vincristine

*6-Mercaptopurin

Radiation Recall: Mitoxantron(Sauter et al.SMW 1997)

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Zytostatika und UV-Licht

Phototoxicity

Dacarbazine

Dactinomycin

Doxorubicin

Fluorouracil

Hydroxyurea

Methotrexate

Mitomycin C

Procarbazine

Taxotere /Herceptin

Thioguanine

Vinblastine

Photoallergy

Flutamid (Anti-Androgen)

UV- RecallCTX

MTX

5-FU

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Inflammatorische Keratosen

Aktinische Keratose

5-Fluorouracil (häufig)

Docetaxel

Doxorubicin

Pentostatin

Dacarbazin

Dactinomycin,

Cytarabine (Seborrhoe)

6-thioguanin

Vincristin

Cisplatin

Plattenepithelkarzinom

Fludarabin (Flare-up)

(Trojan et al., Annals Oncology, 2004)

( Von Moos et al. SMW, 1999 )

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Typ Maximum Immunologie Beispiel .

I 30 min IgE-Antikörper Heuschnupfen

4-6 h Mastzellen Urticaria

zweiphasisch

II Tage zytotoxisch Transplantatabstossung

Killerzellen Tumorabwehr

Antikörper

III 6-8 h Agntigen- Vaskulitis

Antikörper- Glomerulonephritis

Komplexe

IV 48-72 h Antigen-abh. Kontaktallergie

T-Zell-Aktivierung PhotoallergieZytokinproduktion

Hypersensitivitätsreaktionen

Klassifikation

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Hypersensitivitätsreaktionen

Verdachtsdiagnose aufgrund -> zeitlicher Zusammenhang !!

• Typ I: Urtikaria, Angioödem, Anaphylaxie, Exanthem,….

Manche Reaktionen sind häufig: Prophylaxe notwendig !

Allergische Reaktion nicht nur gegen das Zytostatikum !

- Zusatzstoffe in Infusion (z. B. gegen Cremophor EL aus der Paclitaxel-Lösung !)

- Begleitmedikation (z. B. Mesna, zur Prophylaxe der hämorrhagischen Zystitis)

- Begleitmedikamente: Analgetika und Antibiotika

• Typ III : Vaskulitis, Arthritis, Lymphadenopathie

- Ara-C, Busulfan, CTX, HU, Procarbazin, MTX, Mitomycin, Asparaginase

• Typ IV : Kontaktekzemen (Mechlorethamin, Dauno-, Doxorubicin, 5-FU) oder

morbilliforme, scarlatiniforme, rubeoliforme Exantheme (MTX, HU)

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Exantheme (Typ I) nach Chemotherapie

GemcitabineBleomycin Cytarabin

Alimta (Pemetrexed), Bleomycin, Carboplatin, chlorambucil, Cytarabin,

docetaxel, diethylstilbestrol, intravesical doxorubicin, etoposide, 5-fluorouracil,

Gemcitabin, Herceptin, Hydroxyurea (hd), MTX, Mitomycin C, Mitoxantrone,

Paclitaxel, Pentostatin, Procarbazine, Thiotepa (hd)

- Symptomatisch, supportive Massnahmen

- Steroide systemisch (oder topisch)

- Evtl. Absetzten des Zytostatikums

- Prophylaxe : Kortikosteroiden, H1- und H2-Blocker

- Reexposition nur unter Kortikosteroid- und Antihistaminika-

Schutz + langsamer Verabreichung der Zytostatika !!

- >> z. B. Taxane, Carboplatin können toleriert werden

Therapie der Hypersensitivitätsreaktion

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Neutrophile ekkrine Hydradenitis

MedikamenteMitoxantrone

Doxorubicin

Bleomycin

Cyclophosphamid

Chlorambucil

Cytarabine

Lomustine

Hautarzt 1988;39 (4):233-6

Klinik:Selten, evtl. Fieber

lokale/ dissiminierte erythematöse Makulae,

Plaques, purpurisch indurierte Papeln,

Pusteln, Knoten

Ursache:

Paraneioplasie

Ausscheidung d. Zytostatika via

Schweiss

Histologie:

Neutrophiles Infiltrat akrosyringeal

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• Auftreten meist 1-2 Wo nach Chemotherapie

• selbstlimitierender Verlauf innerhalb von Tagen-Wochen

• Rückfälle während den nächsten Chemotherapie möglich

• spezifische Therapie nicht notwendig, topische Therapie meist unwirksam

• Kortikosteroide und NSAR scheinen die Erkrankungsdauer zu verkürzen.

- >Bei Rezidiv: prophylaktisch Dapson 100 mg/Tag p.o.

Therapie der Neutrophilen ekkrinen Hydradenitis

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Cave: Haut- und Schleimhautinfekte

Cytarabin / Idarubicin

Sepische Embolien

Staph. aureus

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Zytokine / Immuntherapie

• Interleukin 2-Capillary leak syndrome,

- makuläres Erythem, Pruritus, Desquamation, Psoriasis Exazerbation

- Stomatitis, Efflufium, Ulzera, Erythema nodosum,

• Interferon- Grippe-ähnliche Symptome, Alopezie, Pruritus, Rash, HSV-Aktivierung, -

Schwellung d. Augenlider

• G-CSF- makulo -papulöse Hautveränderungen

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Spezifische Dermatosen

Raynaud-Syndrom Anfallsweise symmetr. Auftreten weißer, dunkelblauroter, hellroter Färbung der Finger Bleomycin, Vinblastin, Cisplatin. Evtl Absetzen des Zytostatikums, da Gangrän droht

Sklerodermie Bleomycin, Docetaxel

Folliculitis Dactinomycin, liposomal Daunorubicin (Caelyx), 5-FU, MTX

Exfoliative Dermatitis Chlorambucil / Busulfan, Cisplatin, MTX, intravesical Mitomycin C

Atropher Lichen ruber Hydroxyurea

Porphyria cutanea tarda Busulfan, CTX, Diethylstilbestrol, MTX

Porphyrie Cisplatin

Akute intermitt. Porphyrie Chlorambucil, CTX

Fixes AME Dacarbazin, Hydroxyurea, Paclitaxel, Procarbazin

Flush Asparaginase, CTX, Procarbacin, DTIC, CCNU, Carmustin, Carbo-, Cisplatin, Bleo, Doxo, Flutamide, TAM, Vinorelbin, Paclitaxel, TXT, 5-FU, Gemcitabin, Etoposid, Teniposid

Dermatomyositis Hydroxyurea, TAM

Unterschenkel Ulzera Hydroxyurea (HU), MTX

Lichenoide Eruption HU

Lupus erythematosus Aminoglutethimide, Diethylstilbestrol, Hu, Leuprolin

Erythema nodosum Busulfan

Telangiectasien Carmustine, Hydroxyurea

Dermatitis herpetiformis CTX, DOX, Vincristine

Bullöses pemphigoid Dactinomycin, MTX

Hirsutismus Diethylstilbestrol, Fluoxymesterone, TAM

Wechsel der Haarfarbe Bleomycin/ CTX/ Lomustine / DOX, Cisplatin/ 5-FU/ Vincristine, MTX, TAM

Furunculose MTX

Pustulöse psoriasis Aminoglutethimide

Akne Dactinomycin, Fluoxymesteron, Medroxyprogesteron, Vinblastin, EGF-R

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Spezifische („targeted“) Therapien

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(6) MMP-Inhibitoren ( Kombination mit Taxol/ Carboplatin)

- general. Exanthem 50%

(3) monoklon. Antikörper (Campath, Rituximab, Herceptin)

- Flush, Urtikaria, Diarrhoe, Vasculitis, Alopezie, Mukositis

(4) Proteasom-Inhibitoren (Velcade)

- kassenpflichtig Zweitlinientherapie des MM

- APEX-Studie: Krankheitsfreies Uberleben

(Richardson PG, NEJM, 2005)

- Akute febrile neutrophile Dermatose

« Sweetsyndrome »

„Targeted“ Medikamente

BJH, Vol 131, Issue 2, Oct 2005

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„Targeted“ Medikamente"

(5) Survival Pathways (COX-2)- generalisiertes Exanthem

- toxisch-epidermale Nekrolyse

(2) Signal Transduktion ( z.B. Proteinkinase Inhibition)

- gen. Exanthem, Haarverlust, Phototoxizität

(1) Growth Factors (EGF-R)

Extrazelluläre Domaine (Ligand Bindung)

Transmembrane Domaine

Cytoplasmatische Domain (TK Aktivität)

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Iressa /ZD1839

Oraler EGF tyrosine-kinase Inhibitor:

- 10% Rash und Diarrhoe

- Mechanismus unbekannt

Necrolytic migratory

erythema (Glucagenoma) –

like skin lesions

(Trojan et al., SMW, 2003)

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EGFR Inhibitor-induzierte Hautveränderungen

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Description

of severe cases

Post-inflammatory effectsAcne-like rash

Paronychia

Dry skin

Pruritus

Fissura

Hydroclloid

dressing

or

Propylene

glycol +/-

salicylic acid

Soaks

Silver nitrate

(pyogenic

granuloma)

THERAPY SUGGESTIONS

Topical anti-Acne

creams (drying

effect)

+/- tetracyclines

+/- antihistamines

Emollients

Segaert u. Van Cutsem (Leuven, Belgium)).

Study: Van Cutsem Xiong (2004) b Bonner (2006) c Clark (2003) d

(2004)a

CRCa

Pancreaticb

SCCHNc

NSCLCd

No reaction Grade 2Grade 1 Grade 3

Su

rviv

al

(mo

nth

s)

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Korrelation: Rash und OS nach EGFR-Inhibitor

a ERBITUX (Cetuximab) mono

b ERBITUX + cisplatin

c ERBITUX + gemcitabine

d TARCEVA monotherapy

adapted: Segaert&Van Cutsem

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Therapie der Erlotinib (Tarceva) Akne

Dosisreduktion ?

Medikament absetzen ?

Minocin-Akne

Antibiotika

Make-up

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Sunitinib ---Desatinib - Sorafenib

Faivre, JCO, Januar 2006

Montemurro, CHUV, `06

Oraler Tyrosinkinase Inhibitor

mit anti-angiogenetischer

und anti-proliferativer Wirkung

Bei Patienten/-innen mit

- Nierenzell-Karinom

- Neuroendokrinem Tumor,

- Adeno-Karzinom

- GIST (Gastrointestinaler Stromatumor)

50

Sorafenib

Oraler Tyrosinkinase Inhibitor

mit anti-angiogenetischer

und anti-proliferativer Wirkung

Sorafenib /Nexavar bei einem Patienten mit

Meningeom

Trojan 7.3.2007

Vaginale Trockenheit

Die Inzidenz der vaginalen Trockenheit wurde

in zwei Studien bei menopausalen Frauen

mit 36% -70% angegeben

Therapeutische Möglichkeiten:

- nicht-oestrogenhaltige Lubricants

- Vaginales Oestrogen

- Pilocarpin (Parasympatikomimetikum)steigert die Sekretion exogener Drüsen (Schweiss, Speichel, Tränen, Magen,

Bauchspeichel- Darmdrüsen) sowie Schleimproduktion in Atemwegen.

Pilocarpin Filmtabletten: Salagen®

- Phase III Studie bei Patienten mit Sjörgren –Syndrom

> Vermindert Trockenheit in Augen, Mund

> Signifikanter Abnahme vaginalen Symptome

(p=0.02; 25% vs 14%)

> Vaginale Xerosis (Pilocarpin 5mg/d) für prämeno-

pausale Frauen die vaginale Trockenheit nach

Endoxan haltiger Chemotherapie erfuhren

Libido

Transdermales Testosteron (10mg/d) bei Frauen

nach Beendigung der Therapie

Veränderung der Libido vom Ausgangswert

Transdermales Testosteron

- soweit aus dieser Studie beurteilbar, hat transdermales

Testosteron keinen weitreichenden Einfluss auf die

sexuelle Erregung / Funktion

- andere Mechanismen und …

>> … psychologische Signalwege müssen erforscht werden

Müdigkeit =

gröβtes klinische Problem für Menschen mit Krebs

- zweithäufigstes Problem auch

1 Jahr nach Krebsdiagnose

- Bis zu 91% der Menschen mit Krebs/ Therapie

leiden unter Müdigkeit

Maßnahmen gegen Müdigkeit

unbekannt

Concerta®

Burgerstein

Alzheimer

Wurzel

Maßnahmen gegen Müdigkeit

= am besten körperliche Aktivität

Müdigkeit: Amerikanischer Ginseng

- es scheint eine Aktivität von Wisconsin Ginseng bei den

höherer Dosierung (1-2g/Tag) zu bestehen

- Ginseng hat geringe Toxizität

(Gefässneubildung ?)

- Wisconsin Ginseng

… wird weiterhin untersucht

Taxol - bedingtes akutes Schmerzsyndrom

= > Arthralgien / Myalgien

Loprinzi et al; The Cancer Journal 2007

Chemotherapie bedingte Nervenschädigung

-- kein signifikanter Effekt durch Gabapentin

(Neurontin® 9 Tabletten/Tag = 2.7 Gramm)

Loprinzi et al; Cancer 2007

Vitamin E bei Nervenschädigung

= periphere Neuropathie und Ototoxizität

Loprinzi et al; SABCS 2007

Vitamin E bei Nervenschädigung

- Patienten mit Cisplatin-Therapie erhielten entwederVitE (α-Tocopherol, 400mg/Tag) oder Placebo

- 81 Patienten in der Studie eingeschlossen

- Analyse der ersten 50 Patienten mit Cisplatin >300mg/m2

> > Weniger Neuropathie in der Vitamin E Gruppe (p< 0.05)

Loprinzi et al; SABCS 2007

Peripheres Nervensystem

- neuromuskulären Wirkungen häufig in bestimmter Reihenfolge:

- Sensibilität Parästhesien, neuritisartige Schmerzen, motorische Ausfälle

- Kinder: komatös, Verlust Sehnenreflexe, Ataxie

- Hirnnervenlähmungen (extraokuläre, laryngeal)

- Schmerzen in Mundhöhle, Pharynx, Parotis /Kiefer, Myalgien

- partielle - vollständiger Taubheit vorübergehend /permanent

- vorbestehende Neurologie oft verschlechtert

Magen-Darm-Trakt

- Obstipation, Koliken (Rektum), Erbrechen, Durchfälle, Perforationen

- Kinder und Ältere: paralytischen Ileus, akut. Abdomen

- Therapie: Einläufe, Abführmittel, regredient nach Absetzen

Oncovin®- Neurotoxizität

• kumulative Dosis entscheidend

• in der Regel reversibel (6 Wo) nach Sistieren der Therapie

• ABER: Verschlechterung wenn Wochendosis in mehreren Teilportionen verabreicht wird

• Folsäure , Vitamin E ?

• Amifostine ??

• Neurontin, Lyrika

• Morphin

• Antidepressiva

• Spezifischere Behandlung der Beschwerden bisher nicht bekannt

• Cave: eröhte Serum Alk Phos vermindert die Exkretion Dosisanpassung!

Oncovin®- Neurotoxizität

Hitzewallungen

Loprinzi et al; SABCS 2007

Neuere Antidepressiva gegen Hitzewallungen

Loprinzi et al; SABCS 2007

Efexor®

Fluctine®

Deroxat®

Zoloft®

Efexor/ Venlafaxin gegen Hitzewallungen

Lancet 2000

Efexor/ Venlafaxin gegen Hitzewallungen

- Efexor/ Venlafaxin 75mg/ Tag ist eine effektive Behandlung

für postmenopausale Hitzewallungen

- Signifikanter Rückgang der Hitze-Skala bereits am ersten

Behandlungstag (nach Baseline Woche)

Loprinzi et al; SABCS 2007

Keine Wechselwirkungen der Antidepressiva

mit Hormontherapie (Tamoxifen) !

Stearns et akl; JNCI 2003

- Pharmokologische Plasmakonzentration der aktiven TAM

Metaboliten bei gleichzeitiger Gabe von Antidepressivum

(SSRI) Venlafaxin nicht beeinträchtigt

Gabapentin/ Neurontin® gegen Hitzewallungen

Guttuso et al; Obstet Gynekcol 2003

Kardiotoxizität durch Zytostatika

Hepatopathie(Bilirubin >2.5mg/dl)

Mediastinale RT

Hypertension

Hyperthermie

Anthrazyklin- Kardiotoxizität

- Hauptmechanismus: freie Radikale

- Akzeleration des oxidativen Stress: letal für

Kardiomyozyten

- weitere mögliche Mechanismen:

- alterierte Genexpression: NAD(P)H-Oxidase

- Störung der Ca++-Pumpe

- Produktion vasoaktiver Amine

- Alteration der adrenergen Funktion

-Apoptose

> 65J

Alle Patienten

Akute Kardiotoxizität

- ST-Senkung, Sinustachykardie, SVES, VES

- bereits Stunden nach Therapie

- regredient innert Studen/Tagen: kein Therapieabbruch

- ab 60-180mg/m2: Myokarditis-Perikarditis Syndrom

- sehr selten akuter MI

Chronische Toxizität

- am gefährlichsten Kardiomyopathie/Herzinsuffizienz

- 1 -20 Jahre nach Therapiebeendigung

- Degeneration: Fibrillen, Kerne, Mitochondrien, ER

- dosisabhängige kumulative Organschädigung

Doxorubicin- Kardiotoxizität

- Bestimmung der LVEF

Herz-Echo: ≥ 20 % Baseline EF falls verbleibende LVEF normal

oder ≥ 10 % und gleichzeitig unter Normwert

Radionuklid AngioKardiographie (MUGA scan)

- Endomyokard-Biopsie – höchste Sensitivität

Billingham scale: semiquantativer Histologie Score (0-3)

- >> Serum BNP, Troponin-T

- Klinische Symptome

Diagnostik

Management Kardiotoxozität

- Je früher erkannt desto besser (Herzecho 3, 6, 12 Mo, danach q2y)

Radionuklidventrikulographie falls Gesamtdosis > 400mg/m2

- leider keine Garantie für besseren Verlauf

- Analoga in onkologischen „Cocktails“ verwenden

- kontinuierliche Infusion (z.B. 600mg/m2 über 96 h: 50% vs. 10% HI)

- liposomales Doxorubicin

Amifostine (Ethyol®) (Shaw et al; Pediatric Oncology 2000)

- Schwere Hypotension- Schock , SIRS

DEXRAZOXAN (Cardioxane®) (Tebbi et al; J Clin Oncol. 2007)

- Eisenchelator, reduziert Radikale-Bildung, 20:1 mit DOX verabreicht

- Kinder ALL: weniger Troponin-Anstieg 21% vs. 50% (P <.001)

- aber: myelotoxisch, 2x Risiko für AML/MDS nach MoHo Therapie (via Topo II)

Kardioprotektion/ Therapie

ACE-Hemmer Enalapril ( Silber et al; J Clin Oncol 2004)

- länger zurückliegende Exposition, kein eindeutig positiver Einfluss

Beta-Blocker Carvedilol (Santos, Toxicol Appl Pharmacol 2002)

- Fallberichte : günstig für ventrikuläres Remodelling / EF

insbesondere Reduktion des oxidativen Stress u. Apoptose

- Metoprolol bei Kindern sehr günstiger Effekt (EKG, LVEF, Angiographie)

Lipidscreening / Endokrine Abklärung

- Hyperlipidämie u. Chemo mit Anthrazyklinen, 5-FU, Cisplatin, Vinblastin, Vincristin,

Asparaginase sowie RT- Mediastinum (Probucol: Lipidsenker u. Antioxidans)

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Zusammenfassung

• Zytostatika: variables Toxizität-Potential

- harmlos bis bedrohlich, häufig selbstlimitierend

- DD: Medikamente vs. Infektion, Grundkrankheit

• Schleimhäute: Pilocarpin

• Libido: … Psychologie

• Müdigkeit: Aktivität

• Neuropathie: Vit E

• Hitze-Wallungen: Efexor

• Kardiotoxozität: Betablocker

Vielen Dank