Kapitel 40:

Das endokrine System des Menschen Hypothalamus

Zirbeldrüse

Hypophyse

Schilddrüse

Nebenschilddrüsen

Ovar (Frau)

Hoden (Mann)

Pankreas

Nebennieren

Thymus

Der Mensch hat neun endokrine Drüsen

Zielorgane so genannter glandotroper Hormone sind andere endokrine Drüsen (chemische Koordination der Körper-funktionen)

Organe wie Dünndarm und Nieren verfügen über Zellen die Hormone sezernieren

Kapitel 40:

Glukosehomöostase

1.  Die Bauchspeicheldrüse

2.  Hormone Insulin und Glukagon

3.  Wirkungsweise und Zielorgane von Insulin und Glukagon

4. Diabetes

Kapitel 40:

Die Bauchspeicheldrüse (Pankreas)

Hypothalamus

Zirbeldrüse

Hypophyse

Schilddrüse

Nebenschilddrüsen

Pankreas

Nebennieren

Thymus

•  Endokrine und exokrine Funktionen

•  Exokrines Gewebe

produziert Verdauungsenzyme die in den Dünndarm abgegeben werden

•  Endokrine Zellen (1-2%)

auch Langerhansschen Inseln genannt, sezernieren Hormone direkt ins Blut

Kapitel 40:

Die Langerhansschen Inseln

Vier Zelltypen:

Alpha-Zellen: Glukagon

Beta-Zellen: Insulin

Delta-Zellen: Somastostatin

Pankreatische Polypetide-Zelle: Pankreatisches Polypetide

Kapitel 40:

Die Langerhansschen Inseln

Kapitel 40:

Insulin und Glukagon: antagonistische Hormonpaare wichtig für die Regulation der Gukosehomöostase

•  Somatostatin inhibiert Insulin und Glukagon Sekretion

Kapitel 40:

Insulin und Zielorgane

Kapitel 40:

Humanes Insulinmolekül

•  kleines Protein von 51 Aminosäuren

•  zusammengesetzt aus zwei Aminosäurenketten (verbunden durch Disulfidbrücken)

Kapitel 40:

Humanes Insulinmolekül

•  synthetisiert als Preprohormon, gespalten zum Prohormon im ER und aktivem Insulin im Golgi Apparat, sekretiert in Vesikel

•  Prohormon hat keine Insulinwirkung

•  Einziges verfügbares zuckersenkendes Hormon

•  6 Minuten Halbwertszeit (ausser wenn gebunden zum Rezeptor)

Kapitel 40:

Sekretion von Insulin durch Beta-Zellen (Sekretorische Vesikel)

Kapitel 40:

Glukagon

•  kleines Protein von 29 Aminosäuren

•  wird von Alpha-Zellen sezerniert

•  Gegenspieler von Insulin

Kapitel 40:

Mechanismus der Glukose-stimulierten Insulinsekretion in Beta-Zellen

Kapitel 40:

Insulin beeinflusst:

•  Kohlenhydratmetabolismus

•  Fettmetabolismus

•  Proteinmetabolismus

Kapitel 40:

Insulin und Kohlenhydratmetabolismus

•  Insulin fördert die Aufnahme von Glukose in Muskelzellen (Glykogenspeicher) •  Insulin inhibiert die Glukoneogenese •  Insulin fördert die Aufnahme von Glukose in die Leber (Glykogenspeicher) •  Insulin fördert die Umwandlung von Glukose in Fett

Kapitel 40:

Insulin-stimulierte Glukoseaufnahme von Muskelzellen

Kapitel 40:

Aktivierung des Insulinrezeptors durch Insulin

Kapitel 40:

Insulin-induzierte Relokalisierung von Glukosetransporter an die Plasmamembran

Translokation von GLUT4

Kapitel 40:

Glukoseaufnahme im Hirn ist insulin-unabhängig

•  Hirnzellen sind durchlässig für Glukose •  Hirnzellen verwenden fast ausschliesslich Glukose zur Energiegewinnung •  wenn Glukosekonzentrations zu niedrig: ‘hypoglykämischer Schock’ (Nervosität, Ohnmacht, Koma)

Kapitel 40:

Insulin und Fettmetabolismus

•  Insulin fördert die Fettsäuresynthese aus überschüssiger Glukose in der Leber; danach Transport von Fettsäure mittels Lipoproteine ins Fettgewebe Verschiedene Faktoren beeinflussen die Fettsäuresynthese: •  Insulin fördert Glukosetransport in Leberzellen; wenn 5-6% erreicht hemmt Glukose die Glykogensynthese; zusätzliche Glukose wird in Fettsäure umgewandelt (über actely-CoA) •  Insulin aktiviert die Lipoproteinlipase; spaltet das Triglycerid in Fettsäuren; Absorption durch Fettzellen und Umwandlung in Triglycerid •  Fördert Glukoseaufnahme in Fettzellen (Produktion von alpha- Glycerolphosphate + Fettsäure=Depotfett) •  Inhibiert Lipase und damit Abbau von gespeicherten Fett (Triglycerid)

Kapitel 40:

Fettmoleküle

Kapitel 40:

Insulinmangel und Fettmetabolismus

•  Insulinmangel fördert Fettabbau durch fehlende Inhibition der hormon- sensitiven Lipase in Fettzellen (Hydrolyse des gespeicherten Triglycerids) •  grosse Mengen an Glycerin und freien Fettsäuren im Blut

•  Fettsäuren werden zur Energieproduktion verwendet •  Fettsäuren im Blut verursachen, dass die Fettsäure in der Leber zu Cholesterin und Phospholipiden umgewandelt wird (Artherosclerosis) •  Erhöhte Fettsäurekonzentration in Leber führt über beta-Oxidation zu Acetyl- CoA dass als Acetacetat in das Blut abgegeben wird •  Insulinmangel verhindert dass Acetacetat von Geweben genutzt werden kann

•  Teil des Acetacetats wird in Hydroxybutryrat und Aceton umgewandelt

•  Acetacetat, Hydroxybutryrat und Aceton: Bildung von Ketonkörper (Koma)

Kapitel 40:

Entfernung der Bauchspeicheldrüse und Metabolismus

Kapitel 40:

Insulin und Proteinmetabolismus

•  Fördert Proteinproduktion -  stimuliert den Transport von Aminosäuren in Zellen -  erhöht mRNA Translation und Transkription -  inhibiert Proteindegradation -  Insulinmangel: Erhöhung der Proteindegradation und Konzentration von Aminosäuren in Plasma erhöht; Aminosäuren werden für Eneregieerzeugung verwendet; erhöhte Harnstoffproduktion

•  Fördert Wachstum in Synergie mit Wachstumshormon

Kapitel 40:

Insulin und Proteinmetabolismus

Kapitel 40:

Glukagon und Kohlenhydratmetabolismus

•  Abbau von Glykogenspeicher in der Leber

•  Erhöhung der Glukoneogenese in der Leber

Kapitel 40:

Glukagon stimuliert PKA Signalweg und die Aktivierung von Phosphoenolpyruvat-

Carboxykinase (PEPCK)

Kapitel 40:

Blutzuckerregulation: Insulin-Glukagon Regulation

Kapitel 40:

Diabetes (Zuckerkrankheit)

•  bekannteste und am besten erforschte endokrine Störung

•  Mangel an Insulin oder fehlende Reaktion von

Zielgeweben auf Insulin

•  Folge: hoher Blutzuckerspiegel, Nieren scheiden

Glukose aus, vorhandensein von Zucker im Urin

•  Diabetes - übermässige Harnbildung, mellitus - Honigsüss

Kapitel 40:

Diabetes Typ 1 (insulinabhängiger Diabetes)

Autoimmunkrankheit, Immunsystem greift die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse an; Virusinfektionen; Therapie erfolgt durch Insulinabgabe

Typ 2 (nicht-insulinabhängiger Diabetes)

Mangel an Insulin oder (häufiger) verringerte

Fähigkeit der Zielzellen auf Insulin zu reagieren

(Insulinresistenz)

Kapitel 40:

Anzahl von Personen mit Diabetes: 2000 und 2030 (projeziert)

Pathophysiologie von Type 2 Diabetes

Insulinsekretion

activating mutant

wild type

inactivation mutant

230 mutations found: can cause either hypoglycemia (activating Gck mutants) and hyperglycamia (inactivating GK mutants e.g. Mody2 (heterozygous), Permanent neonatal diabetes mellitus homozygous) One gene two promoters: Liver: downstream promoter (hepatic promoter) Other Organs: upstream promoter (neuro-endocrine promoter)

Glucokinase und MODY2 Mutationen

•  Low affinity for Glucose (S0.5= 7.5, active range: 4-10mM); Hexokinase (S0.5= 0.01mM)) •  cooperativity with glucose, lack of product inhibition, •  inhibitors of Gck only known in liver metabolism (GKRP)

Pancreas: glucose utilization sensed by glucose Liver: glucose uptake, glycogen synthesis sensed by insulin and glucose Absense of glucose: Gck transcription decreases Presense of insulin Gck transcription and activity increases Presence of glucagon: Glucokinase transcription/ activity decreases

Glucokinase Aktivität

Kapitel 40:

Diabetische Spätschäden (diabetisches Spätsyndrom)

•  Makroangiopathie (Erkrankungen der grossen arteriellen Blutgefässe). Folge: Herzinfarkt

•  Mikroangiopathie (Erkrankungen der kleinen arteriellen Blutgefässe). Folge: Retinopathie, Nephropathie

•  Polyneuropathie (Schädigung peripherer Nerven)

•  Diabetischer Fuss (arterielle Verschlusskrankheit, Minderdurchblutung)

•  Diabetische Fettleber (durch Insulinmangel Verfettung der Leber)

Kapitel 40:

Einfluss von Veränderung des Lebensstils auf die Entwicklung von Diabetes

Kapitel 40:

Obesity in 2002 and 2010

Table 1 Adult obesity in 2002 and estimated level in 2010, expressed as percent of people 15 years of age with a BMI 30.

2002 2010 Country Males Females Males Females Bangladesh 0.1 0.1 0.2 0.2 Brazil 6.9 15 12.4 24.5 China 1 1.5 4.1 3.6 India 0.9 1.1 1.7 2 Indonesia 0.2 2 0.2 3.9 Japan 1.5 1.5 2.3 1.1 Malaysia 1.6 6.8 1.7 11 Mexico 20.3 31.6 30.1 41 Nigeria 1.6 4.9 3 8.1 Pakistan 0.8 2.9 1.6 5 United States 32 37.8 44.2 48.3 World 5.7 9.4 8.0 12.3 High incomea 18.1 20.4 24.3 25.9 Upper middle income 14.0 21.1 19.7 29.0 Lower middle income 4.1 9.9 6.6 12.6 Low income 1.1 2.8 1.7 4.2

Kapitel 40:

Energiehaushalt

Kapitel 40:

Das metabolische Syndrom (Syndrom X)

Kapitel 40:

Faktoren die von Fettzellen produziert werden

Kapitel 40:

Leptin kontrolliert Appetit

Kapitel 40:

Therapieansatz - Glukoseproduktion in der Leber

Inhibitor

Kapitel 40:

Therapieansatz - Erhöhung der Insulinsensitivität

Kapitel 40:

GLP1 Sekretion und Metabolismus

Kapitel 40:

GLP1 Sekretion und Therapieansatz

Kapitel 40:

Aktuelle Therapien - Typ II Diabetes

Kapitel 40:

Medikamente zur Behandlung von Diabetes