Post on 06-Apr-2016
Die GMDS wird 60
Klinische Studienforschung- Ein persönlicher Ausblick –
Markus Löffler
Köln 28.Oktober 2015
Wie kam ich zur GMDS
Ein kurzer Blick zurück
StudienzeitKöln 1972 - 1980
Medizin als Substrat
Physik als das Paradigma der Naturbeschreibung
Aber wie passt das zusammen ?
4
Kölner Erinnerungen Im Keller des LFI 1977
Erich Wichmann: Modelle !
Kölner Erinnerungen Im Keller des LFI-Gebäudes
1977 - 1984
Mein erster Kongressvortrag war auf der GMDS-Tagung 1978 in KölnChairman: Prof Schneider aus HannoverThema: Modell der Blutbildung
Mit Prof Dr Rudolf Gross1980
Ein visionärer Kliniker, der die Mathematik liebteDiagnosen sind Modelle !Gross, Löffler: Prinzipien der Medizin, Springer 1997
Mit Volker Diehl 1984 – 1994 in Kölnklinische Studien !!!
Biometriker werden
GMDS
War und ist meine wichtigste Fachgesellschaft
• multidisziplinär • fächerverbindend• unterstützend• impulsgebend
Sie ist entscheidend für die Positionierung unserer metrischen Fächer in den Medizinischen Fakultäten
Entwicklung Leipzig
1992 Ausschreibung und Gutachten *1993 Ruf - Rundreise zu 9 Fachkollegen *1994 IMISE gegründet1999 Koordinierungszentrum für Klinische Studien (BMBF)*2000 Zentrum für Bioinformatik (DFG)2006 Jahrestagung der GMDS * 2008 Zentrum für Klinische Studien (BMBF) *2009 LIFE-Zentrum für Zivilisationserkrankungen * und viele Projekt-Begutachtungen (BMBF, DFG)*
Danke an viele GMDS – Kollegen *
Herausforderung 1
Unabhängige Studienforschung
iit-Studien
fördern
iit-Studiengruppen stärkenAkademische Studiengruppen kommen verbreitet in starke Anhängigkeit von der ausländischen Pharma-Industrie. Sie verlieren an Kraft und Gewicht. Grund 1: Die öffentlichen Fördermittel sind nicht im dem Masse mitgewachsen, wie es nötig wäre.
Grund 2: Die Infrastrukturen zur Mitwirkung an Studien mit innovativen Behandlungskonzepten fehlen vielfach (zB omics)
Grund 3: In den Kliniken setzt eine Erosion des EBM-Gedankens ein
Wir brauchen eine Stärkung der unabhängigen Studienforschung
1212
Sepsis ist der systemische Zusammenbruch der Mikrozirkulation und Immunbarriere infolge einer Invasion von Mikroorganismen
Schwere Sepsis ist mit Multiorganversagen und höher Sterblichkeit assoziiert
VISEP-trial: Stablisierung der Mikrozirkulation
PI: Prof Konrad Reinhart (Jena)Studiengruppe: SEPNET
VISEP-Sepsis-Trial
1313
VISEP-Trial design
Severe SepsisSeptic Shock(in last 24 h)
Ringer´s Laktat
HES(Pentastarch)
• Hydroxyethyl starch (HES): Hemohes ® 10%, B. Braun Melsungen, Germany• Ringers` lactate: Sterofundin ® Fa. B. Braun Melsungen, Germany
Ringers´ lactate n=274
p=0.14
100
75
50
25
0
Sur
viva
l rat
e %
HES n=261
0 20 40 60 80 100days
VISEP Trial Interim analysis
15
0.001
<0.0016.09.98.74.07.26.6 Transfusions (no)
0.00131.02618118.627251Renal replacement (RR)
18.335546509.33471321Days with RR
0.525.0262133.627510Bleedings
0.0776.026219968.7275189Transfusions
Acute renal failure 63
n
Ringers´ Laktat
272
N
23.2
%
91
n
HES
261
N
34.9
%
0.003
p
mean median % mean median % p
VISEP Trial - Morbidity -
100
75
50
25
0
Sur
viva
l rat
e %
0 20 40 60 80 100days
HES ≤ 22 ml/kg BW/day n=162
HES > 22 ml/kg BW/day * n=99
* on at least one study day
P < 0.0001
VISEP Trial - Subgroup analysis - Survival HES < 22 ml/kg/BW vs > 22 ml/kg/BW -
DMSC : - Stop trial !- Stop HES !
17
Over 2300 citationsFindings replicated
FDA banned HES in 2014
Infrastruktur für klinische Studien ausbauen
• Sicherung der Unabhängigkeit von Studiengruppen
• Ausbau der Klinischen Studienzentren zu forschungsaktiven Einrichtungen (publikationsorientiert)
• Ausbau von methodischer Infrastruktur an den Standorten – Experimentelle Plattformen (- omics)– Medizinische Bioinformatik
• Ausbau der Fort- und Weiterbildung in der Universitätsmedizin
Klinische Studienforschung ist Forschung !
Klinische Forschung ist das Alleinstellungsmerkmal der Universitätsmedizin
und
Klinische Studien sind die zentrale Methode
MFT-Sicht, DFG-Sicht
20© KKSN 2015 – Pharmadialog – Impulsvortrag „Klinische Forschung“20
KKS-Netzwerk: 1998 - 2015 Anzahl Mitglieder:
19 Mitglieder an universitären Standorten sowie das CHIR-Net
Anzahl Mitarbeiter: Rund 600 Mitarbeiter
Anzahl Fachgruppen:10 Fachgruppen
Prozesse optimieren Innovative Themen aufgreifen
Studienzentrale für IIT-
StudiengruppenBiometrieDatenbank
DatenmanangementProjektmanagement
Monitoring/QM Publikation
Studienbetreuung
in den KlinikenStudienassistenz
PrüfärzteProzesskoordination
VertragsmanagementStudienakquise
QM
Zentrum für Klinische Studien LeipzigGeschäftsführender Direktor
Unterstützung durch IMISE: Biometrie, IT-Tools, Systemadministration, Lehre
SMOKKS
Kursangebote
MSC-Studiengang
Akademie
Master of Science Klinische Forschung und Translationale MedizinBiowissenschaften und Medizin
Biometrie und Statistik Management, Ökonomie und Recht
-Molekularbiologie-Arzneimitteltherapie-Regenerative Medizin-Translationale Medizin-Präklinische Entwickung-Entstehung und Therapie von Krankheiten
-Medizinische Statistik-Biometrische Modellierung-Clinical Trial Design-Genetische Epidemiologie-Funktionelle Genom- analyse
-GCP, Ethik und Recht-Clinical Trial Conduct-Arzneimittelzulassung-Personalmanagement-Gesundheitsökonomie-Grundlagen des Management
120 ECTS – berufsbegleitend – 3.Matrikel
Klinische Studienforschung ist Forschung
Herausforderung 2
Innovative Studienmitgestalten
interdisziplinär
Präzisionsmedizin
Studienbedarf für die Etablierung von Biomarker basierten
klinischen Therapieentscheidungen
Siehe auch:
Leopoldina - Stellungnahme 2014zur Individualisierten Medizin
Melanoma mutational profile (WES)Cell 2015
Kernfrage: Was ist eine Krankheitsentität ?
Betroffene Signalwege(und weitgehend unverstandene Kausalität ! )
Was soll man tun ?Wie soll man wählen ?„Actionable targets“
Es ist erforderlich zügig intelligente Studien durchzuführen, um eine („beste“) Therapieentscheidungs-Strategie zu finden
Slide 3
Presented By Sumithra Mandrekar at 2015 ASCO Annual Meeting
Umbrella trial design for many targetable subgroups in one disease
Phase 2 – Selection designs (eg many drugs for one target)
Select a promissing experimental therapy from a list of candidates for one phase 3 RCT
Ran
dom
isat
ion ExpTh 2
ExpTh 1
ExpTh 3
ExpTh 4
ExpTh 5
1.Stage
Meets specifiedminimumsuccess
rate
2.Stage
Meetsspecified success
rate
STOP
STOP
STOP
Selectbest
Phase 3RCT
STOP
Frühe Endpunkte
Herausforderung 3
Wir sollten uns um quantitative Modelle
zur Integration von Wissen und Daten kümmernund so
einen Beitrag zur Planung von Studien leisten
Modelle
• Risikomodelle• Pathway- Modelle• Organfunktionsmodelle• Krankheitsmodelle• Klinische Entscheidungsmodelle
Erfordert den Aufbau von FachkompetenzzB mit Medizinischer Bioinformatik
Herausforderung 4
Verbesserung klinischer Studienforschung durch
bessere Datenbereitstellung
Lancet series: Avoidable waste in clinical research
Editorial: MacLeod et al 2014
Faktoren, die zu vermeidbarer Verschwendung von Ressourcen führen• mehr als 50% aller RCT werden ohne Bezug zu vorhandenen
systematischen Reviews geplant ( oft unnötige Studien)• Mehr als 50% aller Studien werden nie vollständig publiziert
und mehr als 50% der geplanten Endpunkte werden nie berichtet ( oft unnötige Studien)
• die meisten Studien gehen von viel zu optimistischen Effekten aus ( inkonklusive Studien wegen fehlender Power)
Konsequenzen
1. Systematische Reviews nutzen
2. Konklusive Studien planen
3. Alle Studienergebnisse berichten
4. Data sharing
Data Sharing – erste Schritte
zB BMBF-Fördermaßnahme im Rahmen von e:MED„Integrative Datensemantik in der Systemmedizin“
Leipzig Health Atlas (I:DSEM)- Metadaten (zB annotierte Case Report Forms)- Phänotyp-Ontologien- Daten aus klinischen und epidemiologischen Studien - Auswerte-Werkzeuge- Simulationsmodellebereit stellen
Integration von Versorgungsdaten und Forschungsdaten(zb Nationale Initiative Medizinische Informatik)
Herausforderung 5Integration unserer Disziplinen
Biometrie
MedBioinformatik
Med Informatik
DokumentationOntologie
Modellierung
Epidemiologie
Klinische Studien
Herausforderung 5Integration der Disziplinen (Ziel)
MedBioinformatik
DokumentationOntologie
Biometrie
Med Informatik
Modellierung
Epidemiologie
Klinische Studien
Wir können viel mehr bewegen, wenn wir Verbünde miteinander bilden und wir müssen eng mit klinischen Studiengruppen interagieren
und uns auf die Medizin einlassen (Wissen & Skills)
Integration
ist eine zentrale Aufgabe für die GMDS und die Fachinstitute
Alles messen, was messbar istAlles messbar machen, was es noch nicht ist , Galieo Galilei