Grundlagen der Toxikologie

Studienfach Molekulare Medizin (B.Sc.) Universität Göttingen

Modul „Allgemeine Aspekte der Molekularen Medizin“Teilmodul „Pharmakologie“

12. Dezember 2008Herbert Desel

Andreas Schaper

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Inhalte Grundlagen der Toxikologie

Definitionen. Teildisziplinen, KlinTox (Therapie, Vigilanz), Umwelttox (chronische Verg., Schwelle, stochastik, Expositions-/Risikobewertung, Reprotox, Cancerogenese, Ökotox.

Konzepte: Kinetik, Giftung, Genpolymorphismus, Enzyminduktion, Rezeptoren

Tests: Akuttox., Gentox., REACH Spezielle Beispiele: Tabakrauch, Ethanol

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Toxikologie - Die Wurzeln

toxicon / toxicum Pfeilgift

(chemischer Kampfstoff, Herodot: seit 3. Jt. vor Chr. bei den Skythen)

Was ist ein „Gift“? engl.: Gabe, Geschenk (!)

Substanz, die unerwünschte Wirkung (Schädigung, Funktionsstörung) im Körper hervorruft

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Gegenstand der Toxikologie:

Vergiftung (Roche Lexikon Medizin):

1. schädliche (toxische) Einwirkung von Stoffen auf den Organismus

2. zugehöriges Krankheitsbild

Stoff (Noxe, Gift) Schaden Symptome

Kausalität

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Toxikologische Grundbegriffe

chemischer Stoff

(Xenobioticum)

Lebewesen MenschKontakt:

Exposition(exposure)

1. Welcher Schaden ist möglich?

Toxizität (hazard) !

2. Wie groß oder wie wahrscheinlichist ein zu erwartender Schaden?

Vergiftungs-Risiko (risk) !

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Paracelsus (1493-1541)

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Paracelsus 1493 - 1541“Wenn Ihr jedes Gift richtig erklären wollet, was ist dann kein Gift?

Alle Dinge sind Gift, nichts ist ohne Gift,

allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist.”

Definition Gift: Chemische Substanz, die bereits nach Aufnahme in geringer Dosis unerwünschte Wirkungen hervorruft.

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Toxikologie - Definition

Beschreibung von toxischen Wirkungen auf molekularer, zellulärer und klinischer Ebene (qualitative Toxizität als Stoffeigenschaft)

Berechnung der Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Gesundheitsschäden bei bestimmten Expositionen (quantitative Risikobewertung)

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Toxikologische Risikobewertung

Toxizität niedrig

Toxizität hoch

Exposition gering

geringes / kein Risiko

?

Exposition hoch

? hohes Risiko

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Toxikologie - Wissenschaft Pharmakologie als medizinische

„Mutterwissenschaft“ (Fremdstoffwirkungen auf Organismus)

heuteMediziner und NaturwissenschaftlerFokus auf Nicht-ArzneimittelFokus auf unerwünschte Wirkungeneigene Methodikzunehmende gesellschaftliche Bedeutung

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Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen:

Gewerbetoxikologie sehr frühe Teildisziplin

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Gewerbetoxikologie (occupational toxicology)

akute VergiftungExposition gegenüber organischen Lösemitteln :

unspezifische Membranwirkung Störung der Nervenreizweiterleitung im ZNSKopfschmerzen, Benommenheit Koma

chronische Vergiftung(niedrigere Dosis, dauerhaft)

Lösemittel-Exposition: AxondegenerationPolyneuropathie, Enzephalopathie (Malerkrankheit)Teer-Exposition (polyzyklische aromatische

Kohlenwasserstoffe): Cancerogene Wirkung: Hodenkrebs bei Schornsteinfegern (Pott)

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Beispiel Benzol

akute WirkungKopfschmerzen

chronische WirkungKnochenmarksdepression

Anämie

KnochenmarksproliferationLeukämien

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Percivall Pott (1714-1788)

Erkannte 1775 ZusammenhangTeerexposition

und Hodenkrebs

‚chimney sweep‘

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Chemische Cancerogenesewichtigstes toxikologisches Forschungsgebiet

Gentoxische Wirkungen (Initiation)DNA-Addukte durch reaktive Chemikalien

(Cancerogene)ggf. durch reaktive Metabolite (z.B. Epoxide)DNA-Replikationsfehler: MutationAktivierung von Onkogenenungesteuerte Zellteilung / invasives Wachstum

Epigenetische Wirkungen (Promotion)Förderung der Zellproliferation

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Chemische Cancerogenese Epigenetische Wirkungen (Promotion):

z. B. TetrachlordibenzodioxinSchwellendosis messbarsicherer Grenzwert ableitbar (z.B. MAK)

Gentoxische Wirkungen (Initiation):z. B. Benzpyrenkeine Schwellendosis (ein Molekül für Initiation

ausreichend - prinzipiell)kein sicherer Grenzwert ableitbarakzeptables Risiko (politisch) festlegen

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Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen:

Gewerbetoxikologie (z. B. Malerkrankheit, Hodenkrebs bei Schornsteinfegern)

Umwelttoxikologie größtes Problem: Tabakrauchexposition (Nikotinsucht)

140.000 Tote pro Jahr in Deutschland Unterschiede in der Empfindlichkeit zwischen

Bevölkerungsgruppen berücksichtigen(YOPI = Young, Old, Pregnant, Immune deficient)

„verborgene“ Vergiftungsrisiken: schwer erkennbare chronische Wirkungen bei Niedrigdosis-Exposition

z. B. endocrine disruptors Vergiftungsängste

z. B. Amalgam-Exposition

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Stochastische und nicht-stochastische Wirkungen

Wirkungsart Häufigkeit des Wirkungseintrittsbei Exposition

Beispiel

nicht-stochastisch

regelhaftes Auftreten (bei ausreichend hoher

Dosis bei allen Exponierten)

akute Ethanol-Intoxikation,

Atemwegs-Reizung durch SO2

stochastisch mit gewisserWahrscheinlichkeit

Lungenkrebs durch Tabakrauch, viele „umwelttoxischen“

Wirkungen

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Ursachen für unterschiedliche Empfindlichkeiten

Toxikokinetik: Genpolymorphismus an Enzymen des

Fremdstoff-Metabolismus Induktion von Enzymen des Fremdstoff-

Metabolismus (EtOH, Rauchen)Toxikodynamik: Expression von RezeptorenVorerkrankungen

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weitere wichtige Grundbegriffe

Toxikokinetik Aufnahme (Resorption), Verteilung,

Umwandlung und Ausscheidung von Stoffen (Giftung = metabolische Aktivierung)

Toxikodynamik Beschreibung der Wirkungen (molekular,

zellulär, organbezogen, klinisch)

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Methanol

Toxikokinetik: Metabolisierung zu Formaldehyd*, Ameisensäure** und weiter

zu Kohlendioxid / Wasser

OHH3C OH2CO

HC

OHCO O

Methanol Formaldehyd Ameisensäure Kohlendioxid

Rausch reaktive Verb. Azidose, ungiftig(kurzlebig) Erblindung

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Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen:

Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant,

Immunedeficient)

Immuntoxikologie / Allergologie meist fehlgeleitete Aktivierung des

Immunsystems (z. B. Degranulation von Mastzellen mit Histaminausschüttung auf inadäquaten Reiz)

Hautveränderungen, Heuschnupfen, Asthma, anaphylaktischer Kreislauf-Schock

Voraussetzung: Sensibilisierung (Fehlprägung durch Erstkontakt)

Individuelle Disposition (30 % d. Bevölkerung!)

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Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen:

Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant,

Immunedeficient) Immuntoxikologie / Allergologie

Ökotoxikologie Fokus auf andere Lebewesen (Nicht-

Säugetiere) Persistenz von Stoffen in der Umwelt: POP = Persistent Organic Pollutants (dirty

dozen)

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Ökologische Bedeutung von Chlorkohlenwasserstoffen

aus: X. R

eichl: Taschenatlas der T

oxikologie

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Persistente Organische Schadstoffe (POPs „the dirty dozen“)

WHO: world's most dangerous chemicals 9 Insektizide: ALDRIN, CHLORDANE, DDT, DIELDRIN, ENDRIN,

HEPTACHLOR, HEXACHLORBENZOL (HCB), MIREX, TOXAPHENE

Wärmeaustauscher-Flüssigkeit, Isoliermassen POLYCHLORIERTE BIPHENYLE (PCBs)2 Produkte unvollständiger Verbrennung chlorhaltiger Produkte: hochchlorierte Dibenzo-DIOXINE (z. B. TCDD) und -FURANE

Neuere persistente Stoffgruppen: bromierte Diphenylether (Flammschutzmittel) perfluorierte Tenside (Textil-/Papierausrüstung) polyzyklische Moschusersatzstoffe (Duftstoffe)

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Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen:

Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant,

Immunedeficient) Immuntoxikologie / Allergologie Ökotoxikologie

Klinische Toxikologie Erkennung und Behandlung von Vergiftungen Ethanol, Arzneimittel chemische Produkte, Pestizide Pflanzen, Tiere

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Klinische Toxikologie

Es gibt keine toxikologischen Kliniken oder Stationen

es gibt viele verschiedene Vergiftungen Giftinformationszentren helfen bei der

Bewertung Toxikologische Laboratorien helfen bei

der Diagnostik

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Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen:

Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant,

Immunedeficient) Immuntoxikologie / Allergologie Ökotoxikologie Klinische Toxikologie

Reproduktionstoxikologie Untersuchung von Wirkungen auf sich

entwickelndes menschliches Leben Fruchtbarkeit, Teratogenität, Fetotoxizität,

Entwicklungsstörungen nach Geburt

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„Reprotox“

Fruchtbarkeit: Ethylenglycolether Teratogenität: Thalidomid (Contergan) Fetotoxität: Ethanol Postnatale Entwicklungsstörungen: Blei

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Alkohol-Embryo-pathie

fetales Alkohol-syndrom

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Bedeutung der Toxikologie

Toxikologische Untersuchungen sind vorgeschrieben vor der Vermarktung von

Arzneimitteln, Tierarzneimittel Nahrungsmittelzusätzen Pflanzenschutzmittel, Bioziden Kosmetika Chemikalien (bisher v. a. „Neustoffe“)

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wichtige toxikologische Untersuchungsmethoden akut-toxische Wirkung: „LD50“ Chronisch-toxische Wirkung: „NOAEL“

no observed adverse effect level Cancerogenität Mutagenität Reproduktionstoxikologische Wirkungen Hautverträglichkeit Sensibilisierungspotential Toxikokinetik Abbaubarkeit (Ökotoxikologie)

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Vergiftungen - heute

... viele Expositionen gegenüber ca. 30.000 - 100.000 synthetischen Stoffen in 1 Million Zubereitungen

Daten zur Toxizität nur zu wenigen Stoffen Tierversuchsdaten sind zur Risikobewertung

von großer Bedeutung Ersatzmethoden werden zunehmend wichtiger Tierversuchsdaten sind nur bedingt für

Beurteilung bei Humanexpositionsfällen geeignet

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Vergiftungsrisiken heute (Todesfälle pro Jahr in Deutschland, gerundete Zahlen)

140.000: Tabakrauch (Lungenkrebs, Herzinfarkt u.a.) 55.000: Arzneimittel-Therapie, Komplikationen 40.000: chronischer Alkoholkonsum 8.000: Dieselruß (Lungenkrebs, koronare Herzkr.) 4.000: Ozon (Atemwege, Herz-Kreislauf) 2.000: Östrogen-Ersatztherapie (Brustkrebs) 1.500: Asbest (Brustfellkrebs u.a.) 1.400: illegaler Drogenkonsum ca. 500: Brandgase (Lungenödem, zentrales Atemversagen)

ca. 100: Chemikalien, Pestizide, Kosmetika

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2007: Modernised EU Legislation on Chemicals

REACH (Registration, Evaluation and Authorisation of CHemicals):

enterprises that manufacture or import more than one tonne of a chemical substance per year would be required to register it in a central database.

Generierung von Toxizitätsdaten für alle vermarktete Stoffe NEU: auch sog. Altstoffe Konzentration auf CMR, Persistenz größere Bedeutung der Exposition für Umfang der Untersuchungen Aufwertung der Human-Erfahrungen Paradigmenwechsel: Verantwortung bei der Industrie Aufbruchstimmung, großer Kraftakt in den nächsten Jahren viele ToxikologInnen werden gebraucht

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Toxikologische Ausbildung in Deutschland

Zur Zeit kein Primärstudium (Dipl., B.Sc.) Masterstudiengänge in Potsdam, Kaiserslautern Grundkenntnisse in Studium der

Naturwissenschaften, Medizin, Pharmazie Weiterbildungen:

lokale GraduiertenkollegsFachtoxikologe/in („Eurotoxikologe/in“) DGPT Forensische/r Toxikologe/in GTFChKlinische/r Toxikologe/in GTFChFachapotheker für ToxikologieFach(tier)arzt/ärztIn für Toxikologie

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Arbeitsgebiete für ToxikologInnen

Experimentelle ToxikologieMechanismenneue Stoffe

Klinische ToxikologieDiagnose und Therapie von Vergiftungen

Regulatorische ToxikologieRisikobewertungGrenzwerte ableiten

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Wichtige Begriffe

Exposition Risiko / Risiken

Dosis gentoxische W.

Grenzwert stochastische W.

Allergie Persistenz

Untersuchungmethoden REACH

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VeranstaltungshinweiseWS 2008/2009

„Toxikologie für Chemiker“ dienstags 14:00 - 15:30 Uhr PC-Hörsaal, Tammannstr. 6 umfassendere Darstellung, spezielle Toxikologie

„Klinische Toxikologie“ mittwochs 16:00-17:30 Uhr im Giftinformationszentrum-Nord (Klinikum) Vorstellung akuter Vergiftungen (Toxikologie,

Diagnostik, Therapie)