Prof. Dr. D. Menche Cyclusvorlesung "Chemie der Aliphaten und Heteroaliphaten " OCI, INF 270, Tel.: 54 6207 I. Methodik 1. Retrosynthetische Analyse - Werkzeug des Organischen Synthetikers 1.1. "Synthesestrategie" - Allgemeine Überlegungen 1.2. Prinzip der retrosynthetischen Analyse (Retrosynthese) 1.3. Polarität von Bindungen, polare Reaktivität 1.4. Nichtpolare Reaktivität (Radikale, Metallorganik, Cycloadditionen,

Spaltungsreaktionen

2. Oxidation und Reduktion 2.1. Einleitung (Allgemeines, Oxidationsstufen, Verweis auf bekannte Verfahren:

Ozonolyse, Baeyer-Villiger Oxidation, ) 2.2. Ausgewählte Oxidationsmethoden 2.2.1. Oxygenierung von Alkenen 2.2.1.1. Epoxidierungen (Sharpless, Jacobsen, Substratkontrolle) 2.2.1.2. Dihydroxylierungen (cis-, anti-, Sharpless) 2.2.1.3. Wacker, Saegusa (Tsuji) Oxidation 2.2.1.4. Allylische Oxidation 2.2.2. Oxidationen von Alkoholen (Swern, Dess-Martin, TEMPO-BAIB) 2.2.3. Oxidationen von Aldehyden (Pinnick Oxidation) 2.2.4. Oxidative Spaltungen (u.a. Periodat) 2.3. Ausgewählte Reduktionsmethoden 2.3.1. Übersicht 2.3.2. Reduktion von C-C Mehrfachbindungen 2.3.3. Reduktion von C-Heteroatom-Mehrfachbindungen 2.3.3.1. Reduktion von C=O-Bindungen (CBS, Noyori, Reduktionen von β-

Hydroxyketonen) 2.3.3.2. Reduktion von Iminen, Reduktive Aminierung 2.3.4. Reduktive Spaltungen – Das Entfernen von Funktionalitäten

3. CH-Acidität als Schlüssel zur Knüpfung von CC-Bindungen 3.1. Carbanionen 3.1.1. Enolate 3.1.2. Alkylierung von Enolaten 3.1.3. N-Analoga (Imine, Enamine, Hydrazone) 3.1.3. Aldol-Reaktionen 3.1.3.1. Auxiliarvermittelte Aldol-Reaktionen 3.1.3.2. Substratkontrollierte Aldol-Reaktionen

4. Reaktionen an der Carbonylgruppe 4.1. Metallorganische Reagenzien 4.1.1. Allgemeines 4.1.2. Lithiumorganische Verbindungen 4.1.3. Magnesiumorganische Verbindungen 4.1.4. Zinkorganische Verbindungen 4.1.5. Silicium- und zinnorganische Verbindungen 4.1.6. Bororganische Verbindungen 4.1.7. Kupferorganische Verbindungen 4.2. Wittig-Reaktion und Verwandte (HWE, Tebbe, McMurry, Schwefel-Ylide) 4.3. Organokatalyse

5. Übergangsmetallkatalysierte CC-Bindungsknüpfung 5.1. Grundlagen (Ligandenklassen, Oxidationsstufen, Elektronenzählen, 18-

Elektronenregel) 5.2. Allgemeine Mechanismen (Oxidative Addition, Reduktive Eliminierung,

Transmetallierung, β-Hydrid-Eliminierung) 5.3. Reaktionen 5.3.1. Wacker Oxidation, Saegusa (Tsuji) Oxidation: siehe oben 5.3.2. Kreuzkupplungsreaktionen (Negishi, Stille, Suzuki, Sonogashira, CO-Insertion,

Heck Reaktion), selektive Reaktionen von Dihalogeniden 5.3.3. π-Allylpalladiumspecies 5.3.4. Carbene (Titancarbene, Olefinmetathese, Enin-Metathese) 5.3.5. Cobaltvermittelte Reaktionen (Pauson-Khand-, Nicholas-, Vollhardt-Reaktion) 5.3.6. Chromvermittelte Reaktionen (Nozaki-Hiyama-Kishi, Takai)

6. Pericyclische Reaktionen 6.1. Einführung (Grenzorbitale, Woodward-Hoffmann Regeln) 6.2. Reaktionstypen (Cycloadditionen, Elektrocyclische Reaktionen) 6.3. Sigmatrope Umlagerungen 6.4. En-Reaktionen

7. Reaktive Intermediate 7.1. Carbenium-Ionen (Polyen-Cyclisierungen, Epoxid-Umlagerungen, Wagner-

Meerwein) 7.2. Carbene (Cyclopropanierungen, Rh-Carbenoide) 7.3. Radikale (Baldwin-Regeln, Tandem-Radikalcyclisierungen 7.4. Photochemische Reaktionen ([2+2], Paternò-Büchi)

II Anwendung: Totalsynthese 8.1. Allgemeine Einführung

(Allgemeine Prinzipien, Komplexität der Planung, Sinnvolle Ansätze 8.2. Ringschlussreaktionen

(Diels-Alder: Indanomycin, RCM: Ircinal, Suzuki-Miyaura: Phomactin D, Heck: Galanthamine)

8.3. Symmetrie-basierte Ansätze (Carpanon, Griseofulvin)

8.4. Versteckte und maskierte Funktionalitäten (Einführung, Lycopodin, allgemeine Tipps)

8.5. Intramolekularisierung, Verbrückung (Si-Brücken, B-Brücke, [2+2]-Reaktion: Precapnelladien)

8.6. Tandemprozesse (Modifizierte Aldol Reaktion, Tandem Michael-Aldol Reaktion, Modifizierte Wittig/Claisen Tandem Reaktion, Routiennocin)

8.7. Multicomponenten-Reaktionen (Strecker Reaktion, Hantzsch Dihydropyridin Synthese, Passerini-Reaktion, Ugi-Reaktion, Grieco Dreikomponenten-Kupplung, Domino Michael/Aldol Reaktionen, Crixivan, Hydrastatin)

8.8. Iterative Reaktionsansätze (Polyfuransynthese, Molekulare Leiter, Brevetoxin, Collarene, Dendrimere, Peptide, Polyketide)

8.9. Biologische Methoden in der Synthese (Syntheseprobleme und deren Lösung, Syntheseplanung)

8.10. Biomimetische Synthese (Einleitung, Protodaphniphyllin)

Lehrbuchempfehlungen: 1) F. A. Carey, R. J. Sundberg, Organische Chemie – Ein weiterführendes Lehrbuch,

VCH Weinheim 1995.

2) R. Brückner, Reaktionsmechanismen, Spektrum, 2003 (2. Aufl.).

3) M. B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, J. Wiley & Sons New York 2001. (eher Nachschlagewerk, kein Lehrbuch)

4) S. Warren, Organische Retrosynthese, Teubner, 1997.

5) S. Warren, Organic Synthesis – The Disconnection Approach, Wiley, 1982.

6) S. Warren, Workbook for Organic Synthesis – The Disconnection Approach, Wiley, 1982.

7) T. Wirth, Syntheseplanung – aber wie?, Spektrum, 1998.

8) C. L. Willis, M. Wills, Syntheseplanung in der Organischen Chemie, VCH, 1997.

9) J. Fuhrhop, G. Li, Organic Synthesis, VCH, 2003.

10) K. C. Nicolaou, E. J. Sorensen, Classics in Total Synthesis, VCH, 1995 11) K. C. Nicolaou, S. Snyder, Classics in Total Synthesis II, VCH, 2002 12) Jie Jack Li, Name Reactions, Springer, 2004

13) Bradford P. Mundy et al., Name Reactions & Reagents in Org. Synthesis, Wiley, 2005.

14) T. Hudlicky, J. W. Reed, The Way of Synthesis: Evolution of Design and Methods for Natural Products, 2007

15-17) Organic Synthesis Workbook I, II and III (2000-2006)

Chemie der Aliphaten und Heteroaliphaten

- Cyclusvorlesung -

Sommersemester 2008

Professor D. MencheOCI, INF 270, Tel.: 54 6207, email: dirk.menche@oci.uni-heidelberg.de

Universität Heidelberg

Organisatorisches:

Zeiten: Di: 11:15 bis 12:00, Do: 8:15 bis 9:00

Kontakt: OCI, Tel.: 54 6207, email: dirk.menche@oci.uni-heidelberg.de

Folien: können von mir erhalten werden, bitte email an mich; bzw überhomepage (in Vorbereitung)

Skript: wird am Ende per email verteilt bzw. über homepage (in Vorbereitung)

Übungen: Pro Vorlesung jeweils 1 Übung; wird am Anfang derFolgestunde besprochen

Inhalt:

I. Methodik: Wichtige Reaktionen

II. Anwendung: Totalsynthese

Motivation: Naturstofftotalsynthese

OO

O

O

OH

OH

S

NH3C

Epothilon

B

A

O

OO

HO

OMe

OO

O

OH

Cl

AcO

O

O

AcO

HO

HO

OHOH

OHH

OF

C

D

E

Spongistatin 1 (Altohyrtin A)

HO

OH

MeO

N

SO

HN

O

O O

Archazolid

• Beeindruckende Totalsynthesen all dieser Verbindungen

• 91% Zuwachs an publizierten Totalsynthesen innerhalb der letzten 10 Jahre

Strukturelle Komplexität von Aliphaten

Amycolatopsis sp.

x-ray

Staph. aureus

WirkmechanismusScreening

Natur- und Wirkstoffe

- Natural products exhibithigher chemical diversitythan combinatorial libraries

J. Chem. Inf. Comp. Sci. 2003, 43, 218.

- During last two decades: more than 60% of new drugs are derived from natural products

J. Nat. Prod. 2003, 66, 1022

Kombinatorische Chemie

Naturstoffe

Pharmazeutika

OO

O

O

OH

OH

S

NH3C

OO

HN

O

OH

OH

S

NH3C

Kultivierung

Pharmazeutische Industrie:22.10.07: Zulassung in den USA

als Mittel gegen BrustkrebsProduktion

MedizinischeChemie

IsolierungStruktur

IXEMPRA® (Antikrebsmittel)

Wirkmechanismus

Target-Bindung

Screening

Bodenbakterium:Sorangium Cellulosum

x-ray

Epothilon B

Motivation: Natur- und Wirkstoffe

3 Stufen

G. Höfle, H. Reichenbach, in: Anticancer Agents from Natural Products, 2005, 413.K. H. Altmann, J. Gertsch, Nat. Prod. Rep. 2007, 24, 327.

http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01732.html

Motivation: Synthese eines Derivates (Schering)

OO

O

O

OH

OH

S

NH3C

36 g !!!22 Stufen

0.9 % Ausbeute

Epothilon B

x-ray

=

U. Klar, B. Buchmann, W. Schwede, W. Skuballa, J. Hoffmann, R.B. Lichtner, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7942.

Vorgeschlagene Route sollte konvergent, flexibel und leicht modifizierbar sein

• Diversifikation in später Stufe für modularen Zugang zu Analoga

• Identifizierung einer vielversprechenden und flexiblen finalen Strategie

HO

OH

MeO

N

SO

HN

O

O O

?

Lehrinhalt: Synthese

HO

OH

MeO

N

SO

HN

O

O O

?

Lehrinhalt: Synthese

Vorgeschlagene Route sollte konvergent, flexibel und leicht modifizierbar sein

• Diversifikation in später Stufe für modularen Zugang zu Analoga

• Identifizierung einer vielversprechenden und flexiblen finalen Strategie

HO

OH

MeO

N

SO

HN

O

O O

?

Lehrinhalt: Synthese

Vorgeschlagene Route sollte konvergent, flexibel und leicht modifizierbar sein

• Diversifikation in später Stufe für modularen Zugang zu Analoga

• Identifizierung einer vielversprechenden und flexiblen finalen Strategie

HWE

Heck

HWE-Reaktion

Veresterung / Macrolactonisierung

asymmetrische C=O-Addition / Epoxid Öffnung (Sharpless)

Kreuzkupplung cis-selektive Wittig-Rkt(Still-Gennari, Ando)anti-Aldol

anti-Aldol

syn-Aldol

anti-Aldol

chiral pool

HO

OH

MeO

N

SO

HN

O

O O

HWE

O

OPMB

N

SO

HN

O

OH

TBS

OP(OMe)2

O O

MeO

I

Heck

HWE-Macrocyclisierung

HOP(OEt)2

O O

Vorgeschlagene Route sollte konvergent, flexibel und leicht modifizierbar sein

• Diversifikation in später Stufe für modularen Zugang zu Analoga

• Identifizierung einer vielversprechenden und flexiblen finalen Strategie

Lehrinhalt: Synthese

OPMBO

4 steps

OBzO Cy2BCl

85-99% ds > 20:1

OH OPMBOBzO

AKHMDS, 18-c-6

+ 1. TBSOTf2. LiBH43. NaIO4

85%(3 steps)

OTBS OPMBO

87% ds > 20:1

OTBS OPMBMeO

P(OCH2CF3)2

O O

MeO O

OTBS OPMB

O

1. DiBAl-H2. MnO2

86%(2 steps)

86% (2 steps)

OTBS OPMB1. A, KHMDS, 18-c-62. DiBAl-H OH

HWE

54% (9 steps)

? ??

?

?

?

?

Lehrinhalt: Synthese

OPMBO

4 steps

OBzO Cy2BCl

85-99% ds > 20:1

OH OPMBOBzO

AKHMDS, 18-c-6

+ 1. TBSOTf2. LiBH43. NaIO4

85%(3 steps)

OTBS OPMBO

87% ds > 20:1

OTBS OPMBMeO

P(OCH2CF3)2

O O

MeO O

OTBS OPMB

O

1. DiBAl-H2. MnO2

86%(2 steps)

86% (2 steps)

OTBS OPMB1. A, KHMDS, 18-c-62. DiBAl-H OH

HWE

54% (9 steps)

Lehrinhalt: Synthese

I O

1. NaH, CHI3, Et2O, 50 °C2. KOH, EtOH/H2O (3/1), 100 °C MnO2, Et2O

c-Hex2BOTf,Et3N

Ag2O, MeI

96 %

ONBn SO2Mes

MePh O

O

I

HO

ON

Bn SO2Mes

PhMe

O

I

MeO

ON

Bn SO2Mes

PhMe

Me CO2Et

CO2Et

CO2HI

Me

77 %I OH

LiAlH4, Et2O

80 %

96 %

91%

MeP(OEt)2

OBuLi,

P(OEt)2

O O

MeO

I

42%(4 steps)

(ds > 20:1)

40 g

1. LiAlH42. DMP3.

4. DMP

?

?? ? ?

?

?

Lehrinhalt: Synthese

I O

1. NaH, CHI3, Et2O, 50 °C2. KOH, EtOH/H2O (3/1), 100 °C MnO2, Et2O

c-Hex2BOTf,Et3N

Ag2O, MeI

96 %

ONBn SO2Mes

MePh O

O

I

HO

ON

Bn SO2Mes

PhMe

O

I

MeO

ON

Bn SO2Mes

PhMe

Me CO2Et

CO2Et

CO2HI

Me

77 %I OH

LiAlH4, Et2O

80 %

96 %

91%

MeP(OEt)2

OBuLi,

P(OEt)2

O O

MeO

I

42%(4 steps)

(ds > 20:1)

40 g

1. LiAlH42. DMP3.

4. DMP

Lehrinhalt: Synthese

CO2Et

OBr

N

STBSO

OH

OH2N

OH

OHO

68%

NH2

OTBSO

1. SOCl2, MeOH2. NH3 / MeOH3. TBSClHNO2

Laweson-Reagenz

NH2

STBSO

CO2Et

1. TBAF2. Carbonyl- diimidazol 3. NH2Me4. DiBAl-H

B(Ipc)21.2. TESCl N

SO

HN

O

ON

SO

HN

O

OTES

64% 97%

79%

57%56%(ds > 20:1)

? ?

?

Lehrinhalt: Synthese

CO2Et

OBr

N

STBSO

OH

OH2N

OH

OHO

68%

NH2

OTBSO

1. SOCl2, MeOH2. NH3 / MeOH3. TBSClHNO2

Laweson-Reagenz

NH2

STBSO

CO2Et

1. TBAF2. Carbonyl- diimidazol 3. NH2Me4. DiBAl-H

B(Ipc)21.2. TESCl N

SO

HN

O

ON

SO

HN

O

OTES

64% 97%

79%

57%56%(ds > 20:1)

Lehrinhalt: Synthese

OTBS

O

I

MeO

PMBO

N

SO

HN

O

OH

O

PMBO

O

MeO

N

SO

HN

O

OH

TBS

O

O

MeO

N

SO

HN

O

O

TBS

P(OEt)2O

O

DCC, DMAP

HOP(OEt)2

O O

(95%)2. DDQ, ph7-Puffer (82%)3. Swern (67%)

Heck

56%+

1.

O H

O

PMBO

TBS

O

H+

aldol-condensation

O

MeO

I

HO

OH

MeO

N

SO

HN

O

O O

Archazolid A

1. NaH2. (S)-CBS, BH33. HF/pyridin

Menche, D.; Hassfeld, J.; Li, J.; Rudolph, S. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6100-6101.

?

?

??

Lehrinhalt: Synthese

OTBS

O

I

MeO

PMBO

N

SO

HN

O

OH

O

PMBO

O

MeO

N

SO

HN

O

OH

TBS

O

O

MeO

N

SO

HN

O

O

TBS

P(OEt)2O

O

DCC, DMAP

HOP(OEt)2

O O

(95%)2. DDQ, ph7-Puffer (82%)3. Swern (67%)

Heck

56%+

1.

O H

O

PMBO

TBS

O

H+

aldol-condensation

O

MeO

I

HO

OH

MeO

N

SO

HN

O

O O

Archazolid A

1. NaH2. (S)-CBS, BH33. HF/pyridin

Menche, D.; Hassfeld, J.; Li, J.; Rudolph, S. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6100-6101.

Lehrinhalt: Synthese

Lehrinhalt: 2D-Analytik von Aliphaten

DAD UV-Signal = 280 nm (10 nm)8

Apicularen AApicularen B

Column 125 x 2 mm, Nucleosil 120-5-CSolvent A: WaterSolvent B: Methanol50 % B 65 % B at

1 8

0 - 4 min, to 10 minFlow = 0.3 ml/min, Temp. = 40 °C

DAD UV-Signal = 280 nm (10 nm)8

Apicularen AApicularen B

Column 125 x 2 mm, Nucleosil 120-5-CSolvent A: WaterSolvent B: Methanol50 % B 65 % B at

1 8

0 - 4 min, to 10 minFlow = 0.3 ml/min, Temp. = 40 °C

A production of up to 4 mg/L of each apicularen was observed in shaken cultures

160 140 120 100 80 60 40 20 ppm

1 19 3

23

7

21

5

18

22

2 6

20

4

17 15

9 13

11

1012 14 16

24 25

8

acet

one-

d 6

4.0 3.0 2.0 1.0

9.0 8.0 7.0 6.0

NH 3-OH 22

5

18

21

4

6

23

20

15

17

13 11 911-OH

8a 8b

16

24

10a14a

12a

14b12b

10b

25*

*

*

*

* = acetone-d /H O6 2

~

O

O

OHOMe

OH

CH3CH3HO

CH3 CH3

OH CH3 OH CH3

OH

O

OH???

??

?

? ?

? ? ? ?

212 = 4096 mögliche Diastereomere !

Lehrinhalt: 3D-Analytik von Aliphaten

1.87 1.86 1.85 1.84 1.83 1.82 1.81 1.80 1.79 1.78 1.77 1.76 1.75 1.74 1.73 1.72Chemical Shift (ppm)

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0.07

0.08

Nor

mal

ized

Inte

nsity

5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5F2 Chemical Shift (ppm)

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

F1 C

hem

ical

Shi

ft (p

pm)

13

13158a

10b12b

8a15 14b10b

O

Hb

H

Hb

Ha H

Hb

Ha

HO

Ha

H H

H

HOH

HO

OH

H

H

Hb

a

8

9

10

11

12

13

15

NOE coupling 7.1 - 10.8 Hz

14b

12b

11 9

Lehrinhalt: Chromatographie von Aliphaten, z.B.:

SeperationEtOAc/H2O

H2O

Soil sample Shaking Flask

Fermentation

Filtration of XAD-16

Elution with MeOH Sephadex LH-20

Prep. HPLC Archazolid A, Band further natural products

From the Alpine region: Hochobir,Karawanken (Austria)

Literatur1) F. A. Carey, R. J. Sundberg, Organische Chemie – Ein weiterführendes Lehrbuch, VCH

Weinheim 1995.2) R. Brückner, Reaktionsmechanismen, Spektrum, 2003 (2. Aufl.).3) M. B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, J. Wiley & Sons New York

2001. (eher Nachschlagewerk, kein Lehrbuch)4) S. Warren, Organische Retrosynthese, Teubner, 1997.5) S. Warren, Organic Synthesis – The Disconnection Approach, Wiley, 1982.6) S. Warren, Workbook for Organic Synthesis – The Disconnection Approach, Wiley, 1982.7) T. Wirth, Syntheseplanung – aber wie?, Spektrum, 1998.8) C. L. Willis, M. Wills, Syntheseplanung in der Organischen Chemie, VCH, 1997.9) J. Fuhrhop, G. Li, Organic Synthesis, VCH, 2003.10) K. C. Nicolaou, E. J. Sorensen, Classics in Total Synthesis, VCH, 199511) K. C. Nicolaou, S. Snyder, Classics in Total Synthesis II, VCH, 200212) Jie Jack Li, Name Reactions, Springer, 200413) Bradford P. Mundy et al., Name Reactions & Reagents in Org. Synthesis, Wiley, 2005. 14) T. Hudlicky, J. W. Reed, The Way of Synthesis: Evolution of Design and Methods for

Natural Products, 200715-17) Organic Synthesis Workbook I, II and III (2000-2006)

Empfehlungen

1) Nutzen Sie die Chance, denken und arbeiten sie mit ! 2) Machen Sie die Übungen !3) Erarbeiten Sie sich das Wissen selbstständig, lesen Sie Literatur !!4) Arbeiten Sie mit den Übungsbüchern: Organic Synthesis Workbook 1-3 !!4) Suchen Sie den Kontakt, Fragen Sie mich !5) Bitte um Feedback zur Vorlesung (Neues VL-Konzept, erste Vorlesung etc)