IMUNOLOŠKI SISTEM

doc dr sci Milan Ubavić

Vrste imuniteta- podsećanje iz fiziologije

UROĐENI IMUNITET

FAGOCITNI SISTEM

Deluje samo protiv INFEKTIVNIH agenasa i ne prepoznaje neinfektivne supstance.

Specifičnost urođenog imuniteta je daleko manja od stečenog.

Sistem komplementa kao komponenta urođenog imuniteta ima važnu ulogu u odbrani od mikroorganizama.

Sistem komplementa se aktivira na tri načina:

1.) alternativni put, kada se aktivira sistem komplementa na površini mikroorganizmima

2.) klasični put se aktivira reakcijom Ag-At

3.) lektinski put kada se lektin veže za površinu mikroorganizma i bez At aktivira sistem

Stečeni imunitet

Ima daleko veću specifičnost nego urođeni imunitet

Stečeni imunitet ima sposobnost:

razlikovanja velikog broja različitih antigena ili delova antigena kao i

pamćenja prethodnih kontakta sa određenim antigenima.

STEČENI IMUNITET

Ostvaruje se mehanizmima ćelijskog i humoralnog imuniteta.

Ćelijski čine T-Limfociti

Humoralni čine B- limfociti.

Uloga B-limfocita je da neutrališu i eliminišu mikroorganizme i njihove toksine koji su u krvi i na površini sluznica (ali istovremeno ne mogu da prodiru u ćelije i da u njima ubiju mikroorganizme koji se nalaze u njoj)

B-limfociti su antitela ( At) koji prepoznaju strane antigene (Ag) ekstracelularnih mikroorganizama

B-limfociti prepoznaju proteinske antigene ali mogu prepoznavati i ugljene hidrate, lipide, nukleinske kiseline… i to samo i isključivo na površini ćelije

Patogeneza humoralnog:

Humoralni imunološki odgovor počinje: B- limfociti prepoznaju Ag sa kojima su već bili u

kontaktu

Aktiviraju se B-limfociti i stvaraju se Antitela koji prelaze u krv i

dospevaju do svih tkiva i ulaze u sekrete sluznice gde

eliminišu ekstracelularne mikroorganizme koji prodiru kroz epitel

Ćelijski imunitet čine T limfociti koji prepoznaju samo proteinske antigene

T limfociti su antitela koja prepozanju antigene intracelularnih mikroorganizama: virusi, gljivice, protozoe, intraćelijske bakterije.

ćelijski imunitet ima sposobnost razlikovanja ogromnog broja različitih antigena, postojanjem velikog broja različitih klonova limfocita.

u početku su naivni limfociti a nakon kontakta sa antigenom postaju memorijski limfociti.

pri sledećem kontaktu sa antigenom, razvija se sekundarni imuni odgovor koji je znatno brži i efikasniji u eliminaciji antigena.

Deficit Imuniteta Imunodeficijencije

Patofiziologija.

Osnovni zadatak imunološkog sistema je

odbrana organizma od infekcije tako da je

očuvan funkcionalni integritet imunološkog sistema, osnov za efikasnu odbranu organizma.

Poremećaji STEČENOG imuniteta nastaju

zbog poremećaja:

sazrevanja

aktivacije ili

funkcije

specifičnih T ili B ili

i T i B limfocita.

Poremećaj UROĐENOG imuniteta nastaje

kao posledica poremećaja u:

fagocitnom sistemu ili

defektnosti sistema komplementa ili

izostanaka ili defekta jedne ili više

komponenti sistema

U osnovi svih ovih imnunoloških poremećaja postoji

povećana sklonost ka infekcijama u zavisnosti da li je oslabljen humoralni ili celularni ili oba sistema.

Deficit humoralnog dovodi do češćih infekcija piogenim

bakterijama Deficit celularnog sistema do češćih virusnih infekcija ili

infekcija drugim intracelularnim mikroorganizmima Kombinovani deficiti dovode do osetljivosti prema svim

klasama mikroorganizama. Nastaju IMUNODEFICIJENCIJE

IMUNODEFICIJENCIJE :

I. PRIMARNE (KONGENITALNE) su posledica genskog poremećaja i manifestuju se u najranijem detinjstvu.

II. SEKUNDARNE (STEČENE) nastaju u kasnijim periodima života obično na podlozi oslabljenog imuniteta zbog:

- malnutricije (neuravnotežen unos energije) - gubitka belančevina - malignih bolesti, - terapije imunosupresivnim lekovima ili - smanjenog imunološkog odgovora zbog

dejstva virusa (HIV)

I. PID Primarne Imuno Deficijencije

I. uzrokovane poremećajem B-limfocita

II. uzrokovane poremećajem T-limfocita

III. kombinovane (T i B)

PID - karakteristike

Glavno obeležje svih PID su infekcije sa komplikacijama

Povećanje osetljivosti na razne infekcije može se javiti na rođenju i ako se poremećaj ne koriguje može biti fatalan

Mogu da se poremećaji pojave tek u odraslom dobu kada daju blaže oblike infekcija

I. PID - PRIMARNE IMUNODEFICIJENCIJE

uzrokovane poremećajem B –limfocita

je deficit produkcije At i oštećenje humoralnog imuniteta.

ponovljene infekcije pre svega inkapsulisanim piogenim bakterijama (Hemofilus influence, Streptococcus pneumoae i Staphylococcus) i

zapaljenska oboljenja: otitis (uha), sinuzitis (sinusa), pneumonija (pluća), meningitis (mozga), osteomijelitis (kostiju) i dr.

povećana je osetljivost organizma i na neke viruse: EHO, enterovirus kao i na crevne parazite.

1.Dečija agamaglobulinemija vezana za X hromozom (Brutonov sindrom)

Uzrok: genetska mutacija ćelijske tirozin kinaze u dužoj ručici X hromozoma

Lab: smanjeno ili nema B limfocita u perifernoj krvi i limfnom tkivu a plazmocita u kostnoj srži.

Dg: obolevaju isključivo muška deca od 4 mes. do 2 godine, u krvi nema gamaglobulina.

Klinički: česte bakterijske inf.posle 6 meseca zbog At dobijenih od majke

2.Selektivna imunodeficijencija IgA

Lab: niske vrednosti u krvi i sekretima IgA, a normalne vrednosti IgM i IgG.

Uloga IgA je u zaštiti mukoznih površina: nosa, grla, usta, uši, respiratorni putevi (bez pluća), gastro trakt, genitalije

Klinički: često je BEZ simptoma ali može i kompleksna slika

Karakteristično oboljenje stanovnika Kavkaza

3.Hiper IgM sindrom

Lab: visok IgM i snižen IgG i IgA. KKS: teška neutropenija

Klinički: ponavljanje upale sinusa i pluća u prvim godinama života

Žive obično do puberteta

4.Selektivna imunodeficijencija subklasa IgG 5.Prolazna dečija hopogamaglobulinemija

II. PID - uzrokovane poremećajem T limfocita

Uzrokovano je poremećajima: diferencijacije, aktivacije ili funkcije T-limfocita.

Osobe su podložnije infekcijama intracelularnih mikroorganizama odnosno virusima, gljivicama, intraćelijskim bakterijama i protozoama.

1. Di Džordžov sindrom (Di Georgeov sindrom) Simpt: Česte infekcije! Klinički: Tipičan izgled lica sa malom i

uvučenom donjom vilicom, široko razmaknute oči i nisko položene ušne školjke i srčane tegobe

Lab: Nemaju paratireoidne žlezde pa ni parathormon i zbog toga imaju hipokalcemiju i česte grčeve.

2.Nezelofov sindrom

Limfopenija

Česte virusne infekcije posle prve godine života

Iako su Ig normalni, ne mogu da stvaraju At.

Postoji deficit ćelijske nukleozid fosforilaze (PNP)

III. KOMBINOVANE IMUNODEFICIJENCIJE uzrokovane poremećajem T i B limfocita

1.Teška kombinovana imunodeficijencija

Najozbiljniji primarni poremećaj imuniteta. Javlja se kod dece koja imaju teške infekcije u prvim mesecima života.

Smanjenje ili odsustvo T i B limfocita, granulocita i monocita i serumskih imunoglobulina.

2.Viscot-Oldričev sindrom (Wiskott – Aldrichov)

Sindrom vezan za X hromozom, obolevaju dečaci

Uzrok: mutacija gena za sitezu proteina koji učestvuje u sazrevanju Tr i Le.

Klinički: - ekcem na koži,

- niski trombociti-česta krvarenja

- osetljivost na infekcije piogenim bakterijama

Wiskott-Aldrich-Syndrome

Ekcemi na koži deteta:

3.Ataxia - teleangiektazija

Lab: snižen ili nema T ly, B-ly,

IgA, IgG i IgE sniženi u različitoj meri.

Klin:- cerebralna ataksija (nekordinisani pokreti) kada dete nauči da hoda jer je poremećen razvoj malog mozga koji “upravlja”pokretima i

- teleangiektazije promene na krvnim sudovima pa su “naglašeni” kapilari oko očiju ili u očima

- imunodeficijencija česte infekcije respiratornih organa

II. SEKUNDARNE - STEČENE IMUNODEFICIJENCIJE

Smanjena otpornost na infekcije koja se javlja u kasnijim fazama života kod osoba koje su imale potpuno normalan imunološki odgovor.

Nastaju zbog smanjenog stvaranja ili pojačane razgradnje ili gubitka pojedinih komponenti sistema. Javljaju se u stanjima:

- malnutricije (u nerazvijenim zemljama), - gubitka belančevina, - malignim procesima, - kod primene imunosupresivnih lekova, - kod infekcija HIV, CMV, Rubelom i dr.

Sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS-SIDA)

Hiv je retrovirus koji inficira ćelije imunološkog

sistema i to posebno CD4+ i T-limfocite i dovodi do njihovog progresivnog propadanja. HIV virus deluje dvojako:

- smanjuje broj limfocita, - inhibiše njihovo sazrevanje. Osobe sa HIV-om imaju česte infekcije koje su

vezane za ćelijski imuni odgovor i zbog toga oboljevaju od B-ćelijskog limfoma i Kapošijevog sarkoma.

AUTOIMUNE BOLESTI

Imunološki sistem ima sposobnost razlikovanja sopstvenih od stranih antigena i to stanje se zove

imunološka tolerancija ili autotolerancija.

Autotolerancija nije nasledna već stečena osobina svakog imunološkog sistema.

Kada se ona poremeti, nastaju autoimune bolesti

Patogeneza autoimunih bolesti

Ne zna se sa sigurnošću patogeneza i zbog toga postoje brojne hipoteze.

U patogenezi važnu ulogu igraju genetski faktori i sama infekcija.

Mehanizmi tkivnog oštećenja mogu se

podeliti na:

- procese posredovane At

- procese posredovane ćelijama

Autoimune bolesti, prema obimu koji zahvataju se dele na:

- organ-specifične

- sistemske

Organ specifične autoimune bolesti karakteriše postojanje autoantitela ili T- Ly koji su specifični samo za antigene određenog tkiva ili organa.

Primer je Hašimotov autoimuni tireoiditis gde postoje specifična antitela na tireoidnu peroksidazu i tireoglobulin izazivajući specifična oštećenja štitaste žlezde.

U sistemskim autoimunim bolestima, usled gubitka autotolerancije na iste i/ili različite antigene, koji se nalaze u različitim tkivima, nastaju oštećenja različitih organa i organskih sistema.

Primer je Sistemski Lupus Eritematozus (SLE). Kod njega postoje oštećenja brojnih organa: bubrega, zglobova, kože, krvnih sudova, seroznih površina i CNS-a. Posledica je humoralnog imuniteta (što ima za posledicu produkciju velikog broja različitih autoantitela: ANA, anti DNA, Anti Sm i druga) ali i B-limfocita

REAKCIJA PREOSETLJIVOSTI

Nastaje kada je imunološka reakcija usmerena prema sopstvenim ćelijama ili tkivima i dovodi do oštećenja organizma.

Postoje 4 tipa preosetljivost, prema vremenu nastanka:

Reakcije RANE preosetljivosti Tip I ,II i III, posredovane antitelima

Reakcije KASNE preosetljivosti Tip IV, posredovane T ćelijama

Tip I ANAFILAKTIČNA REAKCIJA

je oštećenje tkiva i nastaje kao posledica medijatora anafilakse, koji se oslobađaju nakon vezivanja alergena sa IgE antitelima iz mastocita i bazofilnih granulocita.

Češće se javlja kod osoba sa atopijskom konsitucijom= skolonost ka razvoju alergijskih reakcija.

genetski je uslovljena.

nakon prvog kontakta sa alergenom dolazi do stavaranja specifičnih IgE antitela.

kod ponovnog kontakta sa istim alergenom dolazi do oslobođanja medijatora i manifestacije alergijske bolesti.

Primarni medijatori su vazoaktivni amini i proteaze i posebno važan histamin. On izaziva - propustljivost malih krvnih sudova i

- stimuliše prolaznu kontrakciju glatkih mišića i to čini preko H1 receptora. Utiče i na - sekreciju egzokrinih žlezda preko H2 receptora što se prvenstveno ispoljava lučenjem želudačnog soka.

Sekundarni medijator je leukotrijen, koji izaziva produženu kontrakciju glatkih mišića i ima ulogu u bronhijalnoj astmi.

Nakon 4 do 6h od početka anafilaktične reakcije javlja se reakcija kasne faze koja nastaje oslobađanjem TNF alfa i IL-4 iz mastocita i karakteriše je izražena infiltracija eozinofila i neutrofila.

Eozinofili se vezuju za receptore IgE i dolazi do degranulacije uz oslobađanje proteaza koji doprinosi zapaljenskoj reakciji i dodatnom oštećenju okolnog tkiva.

Kliničke manifestacije anafilaktične reakcije

Anafilaktični šok je sistemski i najteži oblik reakcije preosetljivosti tipom I, izazvana je masivnom degranulacijom mastocita u odgovoru na sistemsko prisustvo antigena u senzibilisane osobe i ugrožava život zbog naglo nastale hipotenzije i opstrukcije disajnih puteva.

Anafilaktički šok mogu da izazovu: lekovi, lokalni anestetici, ubodi pčele, ose, hrana...

Lokalna anafilaktična reakcija

Lokalnu anafilaktičnu reakciju mogu da izazovu različiti alergeni uneti putem hrane ili udahnutog vazduha.

- alergijska reakcija na inhalatorne alergene se odvija u gornjim disajnim putevima i klinički se ispoljava kao alergijski rinitis i konjuktivitis, dok u donjim disajnim putevima kao bronhijalna astma.

- nutritivni alergeni mogu uzrokovati povraćanje i prolive a ako se apsorbuju i putem krvi dospeju do kože i izazivaju otok, svrab i lokalno crvenilo (urtikarija).

Generalizovani edem:

Urtikarija

Alergijski rinitis ili polenska kijavica: kijanje, curenje iz nosa, opstrukcija nosa. Javlja se sezonski nakon inhalacije alergena na koji je osoba alergična a može se ispoljiti u toku cele godine kod npr. alergije na grinje i kućnu prašinu.

Bronhijalna astma, inhalatorni alergeni stimulišu

bronhijalne mastocite da oslobađaju različite medijatore uključujući i leukotrijene koji direkno izazivaju opstrukciju disajnih puteva i bronhoopstrukciju uz edem sluznice i hipersekrecije sluzi.

Tip II CITOTOKSIČNA REAKCIJA

Tip II CITOTOKSIČNA REAKCIJA, oštećenje tkiva nastaje kao posledica vezivanja antitela klase IgG i IgM za antigene ćelijske membrane.

Kliničke manifestacije: Posttransfuzijska reakcija zbog transfuzije krvi inkopatibilne

krvne grupe i to najčešće zbog inkopatibilnosti ili nepodudarnosti ABO sistema ili nepodudarnosti drugih eritrocitnih antigena.

Posledica je aglutinacija ili liza eritrocita. Hemolizna bolest fetusa (eritroblastozis fetalis) zbog

nepodudarnosti Rh krvno grupnog sistema (ako je majka Rh- a plod Rh+, pri porođaju može doći do senzibilizacije majke eritrocitima ploda. Nastaju antitela protiv Rh antigena koji su klase IgG, prolaze kroz placentu i pri narednim trudnoćama sa Rh+ plodom može izazvati lizu eritrocita.

Hemolizne anemije i/ili trombocitopenije,antitela koja se

vezuju za antigene eritrocita i trombocita,mogu izazvati lizu vlastitih ćelija i pojavu anemije tj trombocitopenije.

Tip III IMUNOKOPLEKSNI TIP

uzrokovan je stvaranjem rastvorljivih kompleksa Ag-At (klase IgG i IgM) koji se talože u tkivima i krvnim sudovima izazivaju njihovo oštećenje. Ovako nastali imunokompleksi normalno bivaju uklonjeni iz cirkulacije aktivnošću fagocita i eritrocita koji odnose do slezine gde bivaju fagocitovani i na taj način se uspešno eliminišu iz organizma. Međutim, ako se stvara veća količina imunokopleksa i ako se duže zadržavaju u hroničnim infekcijama ili autoimunim bolestima, mogu se taložiti u tkiva i krvne sudove i izazvati oštećenje.

Ova reakcija preosetljivosti se može ispoljiti lokalno ili generalizovano.

Lokalno = farmerska pluća kada postoji senzibilizacija na antigene nekih gljivica sena.

Generalizovano = serumska bolest (retko) koja nastaje kada se u krv prethodno senzibilisane osobe unese velika količina antigena.

Tip IV REAKCIJA KASNE PREOSETLJIVOSTI ZAVISNA OD ĆELIJA I T-LIMFOCITA

oštećenje tkiva nastaje zbog nakupljanja makrofaga i oslobađanja citokina iz limfocita nakon njihovog kontakta sa antigenom.

Zavisna je od T limfocita i od ćelijskog imuniteta,razlikuje se samo po intenzitetu reakcije. Ako je intezitet veliki dovodi do oštećenja tkiva.

Javlja se samo kod osobe koja je prethodno bila u kontaktu sa antigenom, odnosno koja je senzibilisana na taj antigen.

Primer je tuberkulinska proba.

Ukoliko se u kožu senzibilisane

osobe mikobakterijumom tuberkuloze

ubrizga tuberkulin (antigen uzročnika

tuberkuloze), na mestu uboda će se pojaviti crvenilo i otvrdnuće. Nakon nekoliko dana može da se javi i nekroza.

Laboratorijski testovi u imunodeficijencijama

Krvna slika sa 5 diferencijalnom slikom Sedimentacija CRP Ukupni proteini i albumini * Fibrinogen * Elektroforeza serumskih belančevina * IgA, IgM, IgG, IgE * C3 i C4 komponente komplementa RF (reumatski faktor) ANA (antinuklearna antitela) Veliki broj specifičnih Antitela za određene

imunodeficijencije

C3 komponent komplementa

Sastoji se od 15 različitih proteina Učestvuje u reakciji Ag-At Nastaje u jetri, limfnim ćelijama, koži, makrofagima,

fibroblastima Dovodi do citolize, neutralizacije virusa, pospešuje

fagocitozu Sniženje: stečeni poremećaj: bakterijske

infekcije Gram negativnim bakterijama, Reumatoidni artritis, Sepsa

ili je urođeni nedostatak Sniženje vrednosti dovodi do: učestalih infekcija,

usporenog izlečenja, pospešuje se širenje infekcija na udaljena mesta…

C4 komponenta komplementa

Učestvuje u reakciji Ag-At U sadejstvu je sa C3, aktiviraju jedan drugog Dovodi do citolize, neutralizacije virusa,

pospešuje fagocitozu Povišene vrednosti su kod zapaljenja Snižene vrednosti u utrošku za

imunokomplekse ili urođeno! Dg značaj kod SLE, glomerulonefritisa,

hronične bolesti jetre

RF screen (Reumatoidni faktor skrin: IgA, IgM, IgG)ili latex RF (samo IgG)

Normalan nalaz u referentnom intervalu

Patološki nalaz je povećan i ukazuje na postojanje reumatoidnog artritisa a da li je u akutnoj ili hroničnoj fazi određuje se na osnovu pojedinačnog određivanja RF IgA i RF IgM za akutnu i RF IgG za hroničnu fazu kada su povećane vrednosti.

ANA screen (skrining antinuklearnih antitela) i pojedinačna antitela

IgG klase: SS-A/RO, SS-B/La,RNP/70, SmRNP/Sm, Scl-70,Centromera B,Jo-1

Anti RO/SSA At

Anti Sm/At

Anti ds-DNA IgG………….

Normalno su u granicama ref.vrednosti

Patološki: povećane su u raznim imunodeficijencijama

Ig E

marker Tipa 1 preosetljivosti i kod parazitarnih infekcija

Normalan nalaz u ref. Rasponu

Patološki nalaz je povećan i govori za alergiju, stim da nije specifičan jer se može naći i u nekim drugim bolestima:Wiskot-Aldrich sindrom, Hiper Ig E sindrom, paraziti

HVALA NA PAŽNJI!!!