Monoklonale Antikörper in der Behandlung chronischer Migräne und Cluster Kopfschmerzen

Prim. ao Univ-Prof. Dr. Christian Lampl

Ärztlicher Direktor Ordensklinikum Linz BHS

Direktor Zentrum für integrative Alternsmedizin ZiAM

Leiter Kopfschmerzzentrum

Seilerstätte Linz, Austria

CGRP

CGRP§ Neuropeptid (37 Aminosäuren)

§ Verbreitetes Vorkommen im peripheren und zentralen Nervensystem

§ Potenter Dilatator der peripheren und zentralen Blutgefäße

§ Findet sich häufig in den Nerven des trigeminalen System

§ Freisetzung in kraniale Meningen bei schmerzhaften Stimuli

§ Bedeutung in der Migräne-Pathophysiologie ist gut untersucht

§ Anstieg im Blut während einer Migräneattacke

§ Akute Therapie (Sumatriptan) normalisiert CGRP-Spiegel

§ CGRP-Infusionen können in Studien Migräne-ähnliche Kopfschmerzen auslösen

CGRP-Monoklonale Antikörper (MAbs)

Eptinezumab Erenumab Fremanezumab Galcanezumab

Vertreiber Alder BioPharma Novartis Teva Pharm. Eli Lilly

IgG-Subtyp IgG1 IgG2 IgG2Δa IgG4

Humansequenzen humanisiert(> 90 % human)

human(100 % human)

vollständig humanisiert

(> 95 % human)

humanisiert(> 90 % human)

Anwendung 1g/iv/Q 70 mg/s.c./Mo 225 mg/s.c./Mo675 mg/s.c./Q

120 mg/s.c./Mo

Zielstruktur CGRP-Ligand CGRP-Rezeptor CGRP-Ligand CGRP-Ligand

t ½ ca. 32 Tage 28 Tage 31 Tage ca. 25–30 Tage

Handelsname ? Aimovig® Ajovy® Emgality®

Vergleich der primären Endpunkte

Episodische Migräne Studie Primärer Endpunkt Zeitrahmen

Fremanezumab HALO

Monatliche Migränetage

Monat 1–3

ErenumabARISE Woche 9–12

STRIVE Monat 4–6

GalcanezumabEVOLVE-1 Monat 1–6

EVOLVE-2 Monat 1–6

Eptinezumab PROMISE-1 Monat 1–3

Chronische Migräne Studie Primärer Endpunkt Zeitrahmen

Fremanezumab HALO Tage mit mindestens mittelschwerem Kopfschmerz

Monat 1–3Erenumab Phase II

Monatliche MigränetageGalcanezumab REGAIN

Eptinezumab PROMISE-2

Eptinezumab

for prevention of EM: PROMISE-1

Lipton RB et al., 60th Annual Scientific Meeting of the American Headache Society; June 28 - July 1, 2018; San Francisco, California. Poster PF13.

for prevention of CM: PROMISE-2

for prevention of EM: STRIVE for prevention of EM: ARISE

Dodick DW et al., Cephalalgia, 2018, Vol. 38(6) 1026–1037Goadsby PJ et al., N Engl J Med 2017;377:2123-32.

Erenumab

Erenumab – EM > 1jopen label extension

Erenumab – early onset

Schwedt et al. The Journal of Headache and Pain (2018) 19:92

Erenumab – in CM with MOH

Stewart ST et al. Neurology;2019;92:2309-2320

for prevention of CM - HALO

Silberstein S et al., N Engl J Med 2017;377:2113-22. Bigal ME et al., Lancet Neurol 2015; 14: 1081–90.

for prevention of HFEM

Fremanezumab – phase III

225 mg675 mg

Fremanezumab – HALO-EM-phase III

n = 290; 225mg at baseline, week 4, and week 8); a single higher dose offremanezumab, as intended to support a quarterly dose regimen (n = 291; 675mg offremanezumab at baseline; placebo at weeks 4 and 8 Dodick DW, JAMA, 2018;

Galcanezumab

for prevention of EM EVOLVE-2 for prevention of CM REGAIN

Skljarevski V et al., Cephalalgia 2018;30:2113-22. Data on File. Lilly USA, LLC. DOF-GZ-US-0002.

Galcanezumab –open label extansion

Camporeale A et al. BMC Neurologyhttps://doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2

Erenumab2,3 Galcanezumab4,5

Mittlere Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Zahl der Migränetage gegenüber Baseline vs. Placebo

-1,0-1,4

-1,9

-3

-2

-1

0

70 mgARISE

70 mgSTRIVE

140 mgSTRIVE

-1,9 -2,0 -1,8 -1,9

-3

-2

-1

0120 m

g…

120 mg…

240 mg…

240 mg…

Erhobene Daten(Monate): 1–3 1–3 3 4–6 4–6 1–6 1–6 1–6 1–6 1–3 1–3

Mittelwert Placebo(Δ Tage): -2,7 -2,7 -1,8 -1,8 -1,8 -2,8 -2,3 -2,8 -2,3 -3,2 -3,2

-1,3 -1,5

-3

-2

-1

0

Fremanezumab1

KQM

(SE)

der

Ver

ände

rung

der

m

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liche

n Za

hl d

er M

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ge

gege

nübe

r B

asel

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vs. P

lace

bo

Eptinezumab6*

-0,7-1,1

-3

-2

-1

010

0 mg…

300 m

g…vierteljährlich monatlich

AE-related drop-outs much lower withmAbs compared to oral migraine prophylactics

Jackson JL, et al. PLOS ONE 2015 | DOI:10.1371

Unerwünschte Ereignisse, die während der Phase der Doppelblindbehandlung berichtet wurdenEreignis Placebo

(N = 319)Erenumab 70 mg (N = 314)

Erenumab 140mg (N = 319)

Patientenzahl (Prozent)Unerwünschtes Ereignis (AE) 201 (63,0) 180 (57,3) 177 (55,5)

Unerwünschte Ereignisse, die von ≥ 2 der Patienten in jeder Studiengruppe berichtet wurden

Nasopharyngitis 32 (10,0) 31 (9,9) 35 (11,0)

Infektionen der oberen Atemwege 18 (5,6) 21 (6,7) 15 (4,7)

Nasennebenhöhlenentzündung 7 (2,2) 7 (2,2) 11 (3,4)

Konstipation 4 (1,3) 5 (1,6) 11 (3,4)

Arthralgie 6 (1,9) 7 (2,2) 7 (2,2)

Fatigue 8 (2,5) 6 (1,9) 7 (2,2)

Übelkeit 6 (1,9) 7 (2,2) 6 (1,9)

Influenza 6 (1,9) 4 (1,3) 8 (2,5)

Harnwegsinfektion 7 (2,2) 5 (1,6) 7 (2,2)

Rückenschmerzen 7 (2,2) 6 (1,9) 6 (1,9)

Schmerzen an der Einstichstelle 1 (0,3) 10 (3,2) 1 (0,3)

Migräne 10 (3,1) 4 (1,3) 3 (0,9)

Bluthochdruck 8 (2,5) 5 (1,6) 0

Unerwünschtes Ereignis, das zum Abbruch des Studienregimes führte 8 (2,5) 7 (2,2) 7 (2,2)

Ernsthaftes unerwünschtes Ereignis (SAE) 7 (2,2) 8 (2,5) 6 (1,9)

STRIVE: Erenumab – Nebenwirkungsprofil

Galcanezumab – side effects

Data on File. Lilly USA, LLC. DOF-GZ-US-0002.

HALO-EM-Phase III-trial

Dodick DW, JAMA, 2018;

HALO-CM- Phase III-trial

Silberstein SD et al., N Engl J Med 2017;377; 2113-2122;

Wirksamkeit im Vergleich

Vo P et al., Cephalalgia 2018.

Mabs in cluster headache.....

CGRP – Cluster Kopfschmerz

Anstieg von CGRP Blutspiegel während spontaner Cluster gemessen in der ipsilateralen

V jugularis

Behandlung mit O2 und sc sumatriptan reduzierten den CGRP Blutspiegel auf normal

durch NO-induzierte Cluster Attacken stieg der Plasmaspiegel von CGRP und wurde

durch sc sumatriptan wieder normalisiert

NO und CGRP interagieren bidirektional:

NO führt zur einem Anstieg von CGRP; CGRP unterstütz den vasodil. Effekt von NO

Goadsby PJ, Edvinsson L Brain (1994); 117(Pt 3): 427–434; Fanciullacci M, et al., (1995) Pain 60:119–123;Fanciullacci M, et al., (1997) Brain 120(Pt 2):283–288

CGRP – Cluster Kopfschmerz

Gabe von Kortikosteroide führen zu einem sign. Abfall von CGRP Blutspiegel währendspontaner Cluster Attacke

In einer RDP-Studie konnte gezeigt werden, dass durch iv CGRP während einer Cluster-Episode Cluster Attacken provoziert werden konnte

Vollesen ALH, et al., JAMA Neurol (2018); 75:1187–1197

Post-Treatment Follow-up (Investigational Drug Washout)

First Diary Entry

V96m

V84m

V30m

V6V4V2 V51m

Screening 8-week- Double-Blind Treatment

Galcanezumab 300mg

or

Placebo

Prospective Baseline Diary

10-15 days

Electronic Diary recording (daily)

V72m

Participants randomized 1:1 to galcanezumab or placebo

X XX – injection of investigational drug blinded

Martinez JM et al., presented at AHS Juli 2018, San Francisco.

A Placebo-Controlled Study of Galcanezumab in Episodic Cluster Headache (CGAL):

Mean change from Baseline in weeklyCluster headache attacks frequency

Martinez JM et al., presented at AHS Juli 2018, San Francisco.

Martinez JM et al., presented at AHS Juli 2018, San Francisco.

Mean change from Baseline in weeklyCluster headache attacks frequency

Mean Percentage Achieving a Response (≥50% reduction) at Week 3

Martinez JM et al., presented at AHS Juli 2018, San Francisco.

P la c e b o

( N = 5 3 )

G a lc a n e z u m a b 3 0 0 m g

( N = 4 6 )

0

2 0

4 0

6 0

8 0

% a

ch

iev

ing

re

sp

on

se

†

p = 0 . 0 4 *

5 7 %

7 6 %

Proportion very much/much better based onPatient Global Impression of Improvement (PGI-I)

Martinez JM et al., presented at AHS Juli 2018, San Francisco.W e e k 4 W e e k 8

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

% v

ery

mu

ch

or

mu

ch

be

tte

r,

PG

I-I

(SE

)

P l a c e b o ( N = 4 9 )

G a l c a n e z u m a b 3 0 0 m g ( N = 4 5 )

p = 0 . 0 1 6 p = 0 . 5 8

CGAL - study Conclusions

In individuals with episodic cluster headache, galcanezumab 300 mg SC:

- significantly reduced weekly cluster headache attack frequency across w1 to w3 - resulted in a significantly greater percentage achieving a ≥50% reduction in the weekly

cluster headache attack frequency at w3- resulted in a significant improvement on the PGI-I at w4, but not w8

Low incidence of discontinuation due to adverse events, with no clinically meaningful differences between galcanezumab and placebo for safety parameters except for a higher incidence of injection site pain with galcanezumab

CGAM - Chronic Cluster Headache Study Findings

- Phase 3 study of galcanezumab was conducted in patients with chronic cluster headache

- 3-month double-blind placebo-controlled period followed by an optional 12-month

open-label extension for completers of the double-blind period.

- In the placebo-controlled period, participants were randomized to galcanezumab 300 mg

(N=117) or placebo (N=120) subcutaneously once monthly for 3 months.

Primary endpoint not met - the mean change in weekly cluster headache attack frequency

across the 3-month double-blind placebo-controlled period was -5.4 for galcanezumab

vs -4.6 for placebo (p=0.33)

Zusammenfassung

• Humane, monoklonale Antikörper wurden speziell für die Migräne-Prophylaxe

entwickelt - Schneller Wirkeintritt und anhaltende Wirkung

• Signifikante Reduktion der Migränetage bei chronischer und episodischer Migräne

• Verträglichkeit auf Placebo-Niveau

• Einfache Injektion mittels Fertigpen, einfache Infusionslösung

• Geringes Potential für Immunogenität und neutralisierende Antikörper (vollständig

humaner monoklonaler Antikörper)

• Möglicher positiver Effekt beim episodischen Cluster-Kopfschmerz