Müdigkeit, Abgeschlagenheitständig erkältet Hautveränderungen“schäumender” HarnKnochenschmerzenSchmerzhafte Armbewegung

HausarztHausarzt

„Sturzsenkung“KreatininerhöhungHyperkalzämieNormochrome AnämieHautveränderungen („Ausschlag“)Krepitation Oberarm + SchmerzenPathologische Eiweisselektrophorese

M-Gradient (Paraprotein)M-Gradient (Paraprotein)

Multiples Myelom(Plasmozytom, M. Kahler)

Multiples Myelom(Plasmozytom, M. Kahler)

Sarah Sarah NewburyNewburyMed ChirMed Chir TransTrans LondLond, , 18441844

Multiples MyelomDefinition

Multiples MyelomDefinition

B-NHL

- klonale Expansion von Plasmazellen im KM (>10%)

- M-Gradient (monoklonales Immunglobulin; Paraprotein) im Serum und / oder Urin

- eine oder mehrere osteolytische Knochenläsionen und / oder generalisierte Osteoporose

M-GradientM-Gradient

IMMUNGLOBULINEIMMUNGLOBULINE

IgGIgG, , IgAIgA, , IgMIgM, , IgDIgD, , IgEIgE

Leichtketten Leichtketten (Bence(Bence--JonesJones--

ProteinProtein))

Multiples MyelomM-Gradient

Multiples MyelomM-Gradient

Multiples MyelomImmunfixationselektrophorese

Multiples MyelomImmunfixationselektrophorese

polyklonale Gammopathie

versus

monoklonale Gammopathie

IgG-kappa

Multiples MyelomBence-Jones Protein

Multiples MyelomBence-Jones Protein

Inkomplette monoklonale Ig oder Leichtketten

hauptsächlich im Harn nachweisbar (bei 70% der MM-Patienten)

Ablagerung in der Niere → Niereninsuffizienz

Multiples MyelomÄtiologie

Multiples MyelomÄtiologie

Genetische Prädisposition ?

RisikofaktorenIonisierende Strahlung z.B. Atombombenüberlebende,Arbeiter aus Atomanlagen, RadiologenExposition mit Schadstoffen ? Herbizide ? Pestizide ?z.B. Arbeit in der Landwirtschaft, PetroleumindustrieChronisch-entzündliche Prozesse ?Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) ?

Multiples MyelomEpidemiologie

Multiples MyelomEpidemiologie

10% aller lymphatischen Neoplasien

Inzidenz 3-5 / 100.000 / pro Jahr

Häufigkeitsgipfel im 6. - 7. Lebensjahrzehnt

3% der Patienten jünger als 40 Jahre

Multiples MyelomDiagnose I

Multiples MyelomDiagnose I

Blutbild inklusive DifferentialblutbildRoutinelabor incl Serumelektrolyte, HarnsäureKreatinin im Serum, KreatininclearanceGesamtprotein im Serum und SerumeiweisselektrophoreseImmunfixationselektropherese aus Serum / HarnImmunglobulinquantifizierungUrinstatus, Proteinurie quantitativ (24h-Harn)

Multiples MyelomDiagnose II

Multiples MyelomDiagnose II

Bence-Jones Protein Bestimmung (24h-Harn)ß2-Mikroglobulin, CRP, LDH, BSGSerumviskositätKM-Zytologie und eventuell -Biopsie

MorphologieImmunophänotyp (CD38, CD56)Zytogenetik, Molekularbiologie

radiologischer SkelettstatusRöntgenzielaufnahme je nach klinischem Verdacht

Multiples MyelomDiagnose III

Multiples MyelomDiagnose III

Kernspintomographie und / oder CT von Wirbelsäule und Spinalkanal bei neurologischer Symptomatik

Bei Verdacht auf Amyloidose Rectum-, Mund-schleimhaut oder Nierenbiopsie mit Spezialfärbung

Echokardiographie

Multiples Myelom: DiagnosekriterienMultiples Myelom: Diagnosekriterien

HAUPTKRITERIENI Histologischer Plasmozytomnachweis in GewebebiopsieII >30% Plasmazellen im KnochenmarkIII M-Gradient

Serum IgG > 3.5g/dl, IgA > 2.0g/dlHarn Bence-Jones-Protein >1g/24h

NEBENKRITERIEN(a) 10 - 30% Plasmazellen im Knochenmark(b) M-Gradient nachweisbar jedoch kleiner als im Hauptkriterium(c) Osteolytische Knochenläsionen(d) sek. Antikörpermangel

Ein Hauptkriterium + ein Nebenkriteriumoder

drei Nebenkriterien (a + b müssen enthalten sein): a+b+c, a+b+d

Multiples MyelomMorphologie von Myelomzellen

Multiples MyelomMorphologie von Myelomzellen

Veränderungen gegenüber normalen Plasmazellen

Anisozytose Anisonukleose, Kernentrundung, MehrkernigkeitVerschiebung des Kern-Zytoplasma-VerhältnissesProminente NukleolenEntwicklung von Plasmoblasten

Multiples MyelomMorphologie

Multiples MyelomMorphologie

Multiples MyelomMorphologie

Multiples MyelomMorphologie

Multiples MyelomMultiples Myelom

Häufig asymptomatisch oder Abklärung massiv erhöhterBSG („Sturzsenkung“)

Knochenschmerzen (Osteolysen)

Anämie

Thrombopenie → Blutungsneigung

Antikörpermangel / Granulopenie → Infektanfälligkeit

Hyperkalzämie → Appetitlosigkeit, Verwirrtheit,

Bei Erstdiagnose klinisch manifeste Sklettbeteiligung:

• Schmerzen 55 %

• Osteolysen 45 %

• Hyperkalziämie 16 %

• pathologische Frakturen 18 %

• diffuse Osteopenie 40 %

Multiples MyelomKnochenveränderungen

Multiples MyelomKnochenveränderungen

Multiples MyelomKnochenveränderungen

Multiples MyelomKnochenveränderungen

Multiples MyelomKnochenveränderungen

Multiples MyelomKnochenveränderungen

Querschnittslähmung droht !

Multiples MyelomKlinik I

Multiples MyelomKlinik I

Häufig asymptomatisch oder Abklärung massiv erhöhterBSG („Sturzsenkung“)

Knochenschmerzen (Osteolysen)

Anämie

Thrombopenie → Blutungsneigung

Antikörpermangel / Granulopenie → Infektanfälligkeit

Hyperkalzämie → Appetitlosigkeit, Verwirrtheit

HYPERCALCÄMIE(normal: 2,1-2,7 mmol/l)

Ursache:Knochenbefall durch Myelom (Osteolysen)

Symptomatik:Müdigkeit- Somnolenz- Koma

Polyurie, Polydipsie

Übelkeit , Erbrechen

Muskelschwäche

EKG- Veränderungen

Multiples MyelomKlinik I

Multiples MyelomKlinik I

Häufig asymptomatisch oder Abklärung massiv erhöhter

BSG („Sturzsenkung“)

Knochenschmerzen (Osteolysen)

Anämie

Thrombopenie → Blutungsneigung

Antikörpermangel / Granulopenie → Infektanfälligkeit

Hyperkalzämie → Appetitlosigkeit, Verwirrtheit,

„AtypischePneumonie“

Häufige Todesursache beim Myelom: Viren, Mycoplasmen …

Zosterinfektion durch Immunglobulinmangel bei Myelom

Herpes zoster & simplexHerpes zoster & simplex

PhlegmonePhlegmone

CandidiasisCandidiasis

BlutungsneigungBlutungsneigung

Multiples MyelomKlinik II

Multiples MyelomKlinik II

Niereninsuffizienz (Myelomniere)

Hyperviskositätssyndrom → Perfusionsstörung,Schwindel,Sehstörung, Herzinsuffizienz

Amyloidose → Kardiomyopathie, Neuropathie, Hautveränderungen

Multiples MyelomAmyloidose

Multiples MyelomAmyloidose

Kongorot-Färbung

Multiples MyelomAmyloidose

Multiples MyelomAmyloidose

Multiples MyelomAmyloidose

Multiples MyelomAmyloidose

Amyloidose

Amyloidablagerung in den Blutgefässen.Folgen?

ParaproteinämieDifferentialdiagnose

ParaproteinämieDifferentialdiagnose

Paraprotein (Serum/Harn)

KM-Zytologie/Biopsie

< 5 % Plasmazellen > 10% Plasmazellen

MGUS Multiples Myelom(solitäres MYELOM) NHL (M. Waldenström)AmyloidoseKälteagglutinine, Kryoglobuline

*Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, M-Gradient und Hautveränderungen

MGUS(MONOKLONALE GAMMOPATHIE UNKLARER SIGNIFIKANZ)

MGUS(MONOKLONALE GAMMOPATHIE UNKLARER SIGNIFIKANZ)

3% der über 70jährigen; innerhalb von 10 Jahren Übergang in MM in 20% der MGUS

Niedriger M-Gradient Serum IgG< 3.5g/dl ; IgA < 2.0g/dlHarn Bence-Jones-Protein <1g/24h Harn

Knochenmarksplasmazytose <10%Fehlende osteolytische KnochenveränderungenFehlende Anämie, Thrombopenie, HyperkalzämieNormale Serumkonzentration der anderen ImmunglobulineTherapie? WATCH AND WAIT !

Stadieneinteilung(Durie & Salmon)

Stadieneinteilung(Durie & Salmon)

Stadium I (Myelomzellmasse < 0.6 x 1012/m2)Hb > 10g/100mlKeine röntgenologisch nachweisbare Knochendestruktion

oder maximal ein HerdIgG < 5g/100ml oder IgA < 3g/100mlBence-Jones Proteinausscheidung im Urin < 4g/24hMEDIANES ÜBERLEBEN 72 MONATE

Stadium II (Myelomzellmasse < 0.6 - 1.2 x 1012/m2)Weder im Stadium I noch im Stadium IIIMEDIANES ÜBERLEBEN 31 MONATE

Stadieneinteilung II(Durie & Salmon)

Stadieneinteilung II(Durie & Salmon)

Stadium III (Myelomzellmasse > 1.2 x 1012/m2)Hb < 8.5g/100mlSerumkalzium > 12mg/100mlfortgeschrittene KnochendestruktionIgG > 7g/100ml oder IgA > 5g/100mlBence-Jones Proteinausscheidung im Urin > 12g/24hMEDIANES ÜBERLEBEN 7 MONATE

Zusatzbezeichnung A bei Kreatinin <2mg/100mlB bei Kreatinin >2mg/100ml

Multiples Myelom Therapieindikationen

Multiples Myelom Therapieindikationen

Smouldering MyelomaSmouldering Myelomakeine Therapieindikationkeine Therapieindikation

Stadium IStadium Ibei bei asymptomatischenasymptomatischen Patienten mit stabilem Patienten mit stabilem

Krankheitsbild keine TherapieindikationKrankheitsbild keine TherapieindikationTherapie beiTherapie bei Progress bzwProgress bzw. beim Auftreten. beim Auftreten

krankheitsbedingterkrankheitsbedingter SymptomeSymptome

Stadium II & IIIStadium II & IIIChemotherapie Chemotherapie

Multiples MyelomPrognose

Multiples MyelomPrognose

Überleben: median 36 MoRisikofaktoren

Stadium (Durie-Salmon IA 5Jahre, IIIB 7 Monate)Erhöhtes Serum Beta-2-MikroglobulinProliferationsaktivitätErhöhter Serum IL-6 SpiegelSchlechter Allgemeinzustand (WHO Grad >1)Zytogenetische Aberrationen (13, 11q, del17p13)

MyelomDeletion Chromosom 13

= schlechte Prognose (10m)FISH = fluoroescence in situ hybridization

Ein rotesSignal fehlt

Multiples MyelomSupportive Massnahmen I

Multiples MyelomSupportive Massnahmen I

InfektprophylaxeInfektprophylaxe und und ––therapietherapieFrFrüühzeitiger Einsatz von Antibiotika, hzeitiger Einsatz von Antibiotika, AntimykotikaAntimykotikaImmunglobulinsubstitutionImmunglobulinsubstitution

Schmerztherapie beiSchmerztherapie bei OsteolysenOsteolysen//OsteoporoseOsteoporosemedikamentmedikamentöösese Schmerztherapie, Schmerztherapie, KortikoideKortikoidepalliativepalliative RadiotherapieRadiotherapieOrthopOrthopäädische/dische/Neurochirurgische MassnahmenNeurochirurgische MassnahmenOperative Stabilisierung,Operative Stabilisierung, LaminektomieLaminektomie, St, StüützmiedertzmiederBiphosphonate, Bewegung !Biphosphonate, Bewegung !

Multiples MyelomSupportive Massnahmen II

Multiples MyelomSupportive Massnahmen II

Anämie/Leukopenie: Blutprodukte, Erythropoetin, G-CSF

Hyperkalzämie: Hydratation, Furosemid, Biphosphonat, Kortikoide

Hyperurikämie: Hydratation, Harnalkalisierung, Allopurinol, UricozymeR

Hyperviskositätssyndrom: Plasmapherese

Niereninsuffizienz: Dialyse

Lebensqualität: Psychonkologische Betreuung

Multiples MyelomChemotherapie I

Multiples MyelomChemotherapie I

Kortikoid MonotherapieDexamethason

Alkylantien + Prednisolon (MP)Melphalan 0.25mg/kg p.o. d 1-4Prednisolon 1-2 mg/kg p.o. d 1-4

Wiederholung alle 6 Wochen durch 6-9 MonateBis M-Gradient Plateauphase erreicht hatRESPONSE: ca 50%; CR < 5%

Paraprotein fällt unter Chemotherapie

Multiples MyelomHochdosischemotherapie I

Multiples MyelomHochdosischemotherapie I

Hochdosierte Melphalantherapie

Melphalan 140 mg/m2 KOF

30-40% komplette Remissionen

Problem: persistierende Myelosuppression und Frühmortalität von ca. 15%

Multiples MyelomHochdosischemotherapie II

Multiples MyelomHochdosischemotherapie II

HochdosischemotherapieHochdosischemotherapie mit mit autologerautologerStammzelltransplantationStammzelltransplantation (PBSCT)(PBSCT)

TumorlastreduktionTumorlastreduktion durch VADdurch VADKonditionierungKonditionierung mit Hochdosismit Hochdosis MelphalanMelphalan

200mg/200mg/mm22,, CyclophosphamidCyclophosphamid//BusulfanBusulfanoderoder GanzkGanzköörperbestrahlungrperbestrahlung (TBI)(TBI)

in Studien: Tandem/in Studien: Tandem/TripleTriple--TransplantationTransplantationTRM 5TRM 5--10%10%

Multiples MyelomHochdosischemotherapie III

Multiples MyelomHochdosischemotherapie III

Hochdosischemotherapie in Kombination mit allogener Transplantation (KMT, PBSCT)

jüngere Patienten mit HLA-identem Spender (ca. 5%)CR 33-58%; TRM bis 40%krankheitsfreies Überleben nach 5 Jahren bei 30% Donorlymphozytengabe bei Rezidiv/Progress

Solitäres PlasmazytomSolitäres Plasmazytom

solitärer ossärer oder extraossärer Herd

Therapie besteht meist in der chirurgischenExcision und der Radiotherapie (45 Gy)

Kuration in ca. 50% der Fälle