Leitlinien der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft ... · Hautveränderungen (z.B. periunguale...

AWMF onlineArbeitsgemeinschaft derWissenschaftlichenMedizinischenFachgesellschaften

Leitlinien der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG)

AWMF-Leitlinien-Register Nr. 013/060 Entwicklungsstufe: 1

Kutaner Lupus Erythematodes

Die Leitlinien des kutanen Lupus erythematodes (CLE) sollen dazu dienen, diese komplexe Erkrankung einheitlich zu klassifizieren unddie diagnostischen Kriterien der verschiedenen Subtypen herauszustellen sowie die therapeutischen Möglichkeiten aufzuzeigen. Inmanchen Aspekten wird jedoch auf den systemischen Lupus erythematodes (SLE) Bezug genommen, da entsprechende Literatur fürden CLE nicht existiert und eine systemische Organbeteiligung sich auch bei den verschiedenen Subtypen des CLE entwickeln kann.

Abkürzungen

ACLE, akut kutaner Lupus erythematodesACR, American College of RheumatologyANA, antinukleäre AntikörperBSG, BlutsenkungsgeschwindigkeitCCLE, chronisch kutaner Lupus erythematodesCHLE, Chilblain Lupus erythematodesCK, KreatininkinaseCLE, kutaner Lupus erythematodesCRP, C-reaktives ProteinDIF, direkte ImmunfluoreszenzDI-CLE, medikamenteninduzierter CLEDILE, medikamenteninduzierter Lupus erythematodesDI-SCLE, medikamenteninduzierter SCLEDLE, diskoider Lupus erythematodesEADV, European Academy of Dermatology and AllergologyENA, extrahierbare nukleäre AntigeneHLA, Human-Leukozyte-AntigenICLE, intermittierend kutaner Lupus erythematodesLBT, LupusbandtestLDH, LactatdehydrogenaseLE, Lupus erythematodesLEP, Lupus erythematodes profundus (Synonym: Lupus erythematodes panniculitis)LET, Lupus erythematodes tumidusNLE, neonataler Lupus erythematodesPLD, polymorphe LichtdermatosePTT, partielle ThromboplastinzeitSCLE, subakut kutaner Lupus erythematodesSLE, systemischer Lupus erythematodesTNF, TumornekrosefaktorUV, ultraviolett

Definition

Der CLE ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung, die sich durch eine klinische Heterogenität und variable Verläufeauszeichnet. Der Begriff des "CLE" wird in der Literatur auch für Hautmanifestationen in Assoziation mit einem SLE verwendet,sollte aber als eigenes Krankheitsbild definiert werden und ausschließlich die verschiedenen Subtypen des CLE umfassen(Abbildung 1).

Klassifikation und Klinik

Die Klassifikation der vielfältigen Hautveränderungen beim LE basiert auf der Einteilung nach James N. Gilliam, der aufgrundhistologischer Kriterien LE-spezifische und LE-unspezifische kutane Manifestationen unterschieden hat [81] (Tabelle 1 und 2).Zu den LE-unspezifischen kutanen Manifestationen, die häufiger mit einem SLE assoziiert sind, zählen u.a. vaskuläreHautveränderungen (z.B. periunguale Teleangiektasien, Livedo racemosa, Thrombophlebitis, Raynaud-Syndrom) undVeränderungen an den Akren in Form einer okklusiven Vaskulopathie. Die LE-spezifischen kutanen Manifestationen werdenaufgrund klinischer, histopathologischer, serologischer und genetischer Befunde differenziert und als CLE bezeichnet. Derzeitwerden vier Subtypen des CLE unterschieden:

◦ Akut kutaner LE (ACLE) (Tabelle 3)◦ Subakut kutaner LE (SCLE) (Tabelle 4)◦ Chronisch kutaner LE (CCLE) (Tabelle 5)◦ Intermittierend kutaner LE (ICLE) (Tabelle 6)

Seite 1 von 29AWMF online - Leitlinien Dermatologie: Kutaner Lupus Erythematodes

03.12.2013file:///C:/Daten/www/awmf/ll/013-060.htm

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Der CCLE umfasst die Varianten diskoider LE (DLE), LE profundus (LEP) und Chilblain LE (CHLE), der ICLE den LE tumidus(LET).

ACR-Kriterien

Um Patienten mit CLE zu erfassen, die einen Übergang in einen SLE entwickeln können bzw. zur Abgrenzung eines SLE,werden bisher die Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) herangezogen [233]. Falls 4 oder mehr dieser 11Kriterien (gleichzeitig oder im Verlauf der Erkrankung) positiv sind, gilt die Diagnose eines SLE als bestätigt. Da allein 4 Kriteriendermatologische Symptome (Schmetterlingserythem, diskoide Hautveränderungen, orale oder nasale Schleimhautulzera,Photosensitivität) umfassen oder Kriterien relativ unspezifisch sein können, z.B. Photosensitivität bei gleichzeitiger polymorpherLichtdermatose (PLD), haben die ACR-Kriterien keine hohe Sensitivität, d.h. Patienten mit CLE können formal die ACR-Kriterienerfüllen, ohne an einem manifesten SLE erkrankt zu sein. Ca. 50% der Patienten mit SCLE und ca. 20% der Patienten mit DLEzeigen 4 oder mehr ACR-Kriterien, so dass folglich ein SLE überdiagnostiziert wird [4]. Insbesondere SCLE-Patienten könneneigentlich nicht nach den ACR-Kriterien evaluiert werden, da außer dem Schmetterlingserythem und diskoiden Läsionen keineanderen LE-spezifischen Manifestationen in diesen Kriterien enthalten sind. Aufgrund der Überbewertung und der geringenSpezifität der dermatologischen Kriterien innerhalb der ACR-Kriterien eignen sich daher die ACR-Kriterien nicht für dieAbgrenzung des CLE vom SLE.Die European Academy of Dermatology and Allergology (EADV) hat Kriterien aufgestellt, die zum einen die ACR-Kriterien zurKlassifikation eines SLE einschliessen, zum anderen enthalten sie zusätzliche Parameter, z.B. akrolokalisierte Vaskulitis,Muskelschwäche, Lupusbandtest, Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), anti-Ro/SSA und anti-La/SSB Antikörper. Die Evaluationdieser Kriterien an einem Kollektiv von 207 Patienten mit CLE ergab, dass sie eine hohe Spezifität (93%), aber nur eine geringeSensitivität (64%) haben [181].

Differentialdiagnosen

Je nach Subtyp des CLE werden zahlreiche Differenzialdiagnosen in Betracht gezogen, die in Tabelle 7 zusammengefasst sind.Insbesondere ist eine PLD abzugrenzen, die aber auch im Verlauf bzw. vor oder nach Diagnosestellung in Assoziation häufigmit einem SCLE oder DLE beschrieben wird [165]. Ob die lymphozytäre Infiltration Jessner-Kanof in das Spektrum des CLE,insbesondere des ICLE, eingeordnet werden soll, wird zur Zeit noch kontrovers diskutiert [199].

Epidemiologie

Beim CLE findet sich eine familiäre Häufung, so war die Prävalenz des DLE (3,5%) in einer Studie mit 255 Verwandten erstenGrades im Vergleich zu Kontrollen (0,5%) erhöht [164]. In einer Arbeit aus dem Jahre 2007 wurde die Prävalenz des Ro/SSA-positiven SCLE in Stockholm, Schweden, mit 6,2 bis 14,0 pro 100000 Einwohnern angegeben [192]. Weitere epidemiologischeStudien zur Häufigkeit des CLE existieren nicht. Kürzlich bewertete die Europäische Arzneimittelagentur (European MedicinesAgency, EMEA) den CLE als schwerwiegende und seltene Erkrankung mit einer Prävalenz von <5 pro 10000 Einwohnern inEuropa (Astion Press Release 08/2007). Die Häufigkeit des CLE wird zwei- bis dreimal höher eingeschätzt als diejenige desSLE [237].Die verschiedenen Subtypen des CLE können sich in jedem Alter manifestieren und zeigen eine Prädisposition zwischen dem20. und 40. Lebensjahr. In verschiedenen Studien wurde nachgewiesen, dass der DLE vermehrt bei Afrikanern vorkommt,während der SCLE eher in der kaukasischen Bevölkerung anzutreffen ist [226]. Der CHLE und der LET manifestieren sich nachAngaben der Literatur häufiger in Europa und seltener in den USA [47]. Im Gegensatz zum LET, der bei Frauen und Männernetwa gleich häufig auftritt, überwiegt bei den anderen Subtypen das weibliche Geschlecht mit einem Verhältnis von 1:3 bis 1:6[135, 237].

Ätiologie und Triggerfaktoren

Die Ätiologie des CLE ist noch weitgehend ungeklärt, neben Umweltfaktoren, z.B. ultraviolette (UV)-Strahlung), irritativen Stimuliund Medikamenten spielen genetische Faktoren eine Rolle. In mehreren Studien wurde eine Assoziation zwischen dem"Human-Leukozyte-Antigen" (HLA) und CLE berichtet, insbesondere der Ro/SSA-positive SCLE ist durch ein besonderesimmungenetisches Profil gekennzeichnet [226]. Kürzlich wurde erstmals ein "familiärer Chilblain Lupus" als monogen vererbbareForm des CLE beschrieben [145]. Weiterhin ist eine angeborene homozygote Defizienz von C1q ein prädisponierender Faktorbei photosensitivem SCLE [144, 194], zusätzlich kann eine Defizienz von C2 und C4 mit einem CLE assoziiert sein [17].

Ultraviolettes (UV) LichtSeit vielen Jahrzehnten wird UV-Strahlung als einer der wichtigsten Triggerfaktoren des LE genannt [130]. InPhotoprovokationstestungen bei mehr als 400 Patienten mit CLE wurden LE-spezifische Hautläsionen durch UVA- und UVB-Strahlung induziert [137]. In dieser retrospektiven Studie wurden am häufigsten (53%) LE-spezifische Läsionen durch einekombinierte UVA/UVB-Bestrahlung provoziert, gefolgt von 42% nach alleiniger UVB- bzw. 34% nach UVA-Bestrahlung. Inweiteren Studien wurde bestätigt, dass sich die einzelnen Subtypen des CLE in unterschiedlicher Häufigkeit photoprovozierenlassen. Die anamnestische Angabe der Photosensitivität wurde in die ACR-Kriterien zur Klassifikation des SLE aufgenommen,auch wenn diese nicht ausreichend definiert ist und ein relativ unspezifisches Kriterium darstellt (siehe Kapitel ACR-Kriterien).Empfehlung:Patienten mit CLE sollten darauf hingewiesen werden, dass Sonnenexposition und künstliche Lichtquellen (z.B. inSonnenstudios) zu einer Exazerbation bzw. Induktion von Hautveränderungen und in seltenen Fällen auch zum Auftreten einersystemischen Organmanifestation wie z.B. einer Lupusnephritis führen können.

RauchenRauchen wird als Risikofaktor für den CLE angesehen. In zwei Fall-Kontroll-Studien wurde der Einfluss des Rauchens auf denDLE untersucht, Patienten mit DLE rauchten häufiger und mehr Zigaretten als die Kontrollen und hatten bereits früh (im Mittel im14. Lebensjahr) und lange vor Beginn der Erkrankung mit dem Rauchen begonnen [76, 167]. Die Hautbeteiligung bei Rauchernwar ausgedehnter als bei Nicht-Rauchern, ein disseminierter DLE zeigte sich nur bei Rauchern (43,8%). In einer retrospektivenStudie konnte gezeigt werden, dass die Kombination von Komplement-Defizienz und Zigarettenrauchen einen Risiko-Faktor fürdas Auftreten eines CLE bei Männern darstellt [17].Mehrere pharmakokinetische und pharmakodynamische Mechanismen werden als Ursache für eine geringere Effektivität derAntimalariamittel bei Rauchern diskutiert. Zum Beispiel hemmt Nikotin die Akkumulation der Antimalariamittel in Lysosomen, so



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dass keine effektiven Wirkspiegel erreicht werden [191]. In einer retrospektiven Studie wurde gezeigt, dass nach 6-monatigerTherapie mit Antimalariamitteln der CLE (verschiedene Subtypen) bereits bei 9 von 17 Nichtrauchern abgeheilt war, gegenübernur 3 von 17 Rauchern nach 6 bzw. erst nach 12 Monaten [195]. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten mit DLE und SCLEgezeigt, nach durchschnittlich 10 Wochen sprachen 19 von 21 Patienten (90%) in der Nichtraucher-Gruppe auf die Therapie mitAntimalariamitteln an, gegenüber nur 16 von 40 Rauchern (40%) [112]. Von 17 Patienten mit disseminiertem DLE waren 12Patienten Raucher. Die niedrigste Ansprechrate wiesen Patienten auf, die die höchste Zahl an Zigarettenpackungen täglichkonsumierten, Raucher mit DLE zeigten auch nach prolongierter Therapie keine bessere Ansprechrate. Bei therapierefraktäremCLE auf Antimalariamittel kann ohne Änderung der Therapie durch Stopp des Nikotinkonsums eine dramatische Besserungbzw. Abheilung des CLE erfolgen [47, 106].Empfehlung:Patienten mit CLE und auch ihren Lebenspartnern sollte ausdrücklich vom Nikotinkonsum durch Rauchen abgeraten werden(Meiden des aktiven und passiven Rauchens).

Köbner-PhänomenBereits 1926 berichteten King-Smith [120] und 1957 Kern [118] über unspezifische Reize und Traumata alsProvokationsfaktoren eines DLE. Auch in der Folgezeit wurde das Köbner-Phänomen (isomorpher Reizeffekt) bevorzugt beimDLE beschrieben, wobei verschiedene exogene Faktoren die krankheitsspezifischen Hauteffloreszenzen des DLE auslösenkönnen (Tabelle 9).Empfehlung:Patienten mit CLE sollten über die Möglichkeit eines Köbner-Phänomens aufgeklärt werden, eventuell können Antimalariamitteldiese Reaktion verhindern.

MedikamenteDer klassische medikamenteninduzierte LE (Drug-Induced LE, DILE) entspricht in seinem Erscheinungsbild einem mildenausgeprägten idiopathischen SLE mit Arthralgien, Myalgien, Serositis (vor allem Pleuritis) und Fieber; eine Hautbeteiligung wieauch eine viszerale Beteiligung ist selten [100, 169]. Typisch für einen DILE sind ANA mit homogenem Muster korrespondierendzu anti-Histon Antikörpern (bis 95%), jedoch in der Regel ohne Antikörper gegen dsDNS und ENA (<5%) [252]. Hingegen weistder Drug-Induced CLE immer die typischen Hautveränderungen des jeweiligen Subtyps auf. Die Berücksichtigung und Wertungder Literatur bezüglich DILE und DI-CLE ist durch ungenaue klinische Einordnung der Hautveränderungen und derhistopathologischen Befunde limitiert.

◦ Drug-Induced DLE, CHLE und LETDer DLE wird in der Regel nicht durch Medikamente induziert, am häufigsten wird als Auslöser Fluorouracil angegeben.Hierbei handelt es sich vor allem um Berichte aus Japan, bei denen es nach Einnahme eines Fluorouracil-Präparates(Uracil-Tegafur, UFT) zu DLE-artigen Hautveränderungen in licht-exponierten Arealen kam. Diese umfassen 10% allerArzneimittelreaktionen an der Haut, die unter einer Therapie mit Fluorouracil-Präparaten auftreten [269]. Einmedikamenten-induzierter CHLE oder LET wurde bisher extrem selten beschrieben (Tabelle 10a).

◦ Drug-Induced SCLEIm Vergleich zu den anderen CLE-Subtypen wird der SCLE am häufigsten durch Medikamente ausgelöst. NachCharakterisierung des SCLE 1979 wurde 1985 erstmalig der medikamenteninduzierte SCLE (Drug-Induced SCLE) nacheiner Hydrochlorothiazid-Therapie bei 5 Patienten beschrieben [198]. Der Drug-Induced -SCLE entspricht klinisch demidiopathischen SCLE vom anulären oder papulosquamösem Typ in vergleichbarer lichtbetonter Verteilung, dieHautveränderungen können jedoch generalisierter sein und auch die unteren Extremitäten befallen [23]. Es findet sichdas typische Antikörper-Profil mit Nachweis von antinukleären Antikörpern (ANA), anti-Ro/SSA und anti-La/SSBAntikörpern. Anti-Histon Antikörper, die typisch für den klassischen DILE sind, werden nur teilweise beim Drug-InducedSCLE nachgewiesen, wurden aber nicht immer untersucht. Nach Absetzen des auslösenden Medikamentes kommt estypischerweise zur Abheilung der Hautveränderungen. Im Allgemeinen fallen auch die ANA-Titer ab, und anti-HistonAntikörper werden negativ, während anti-Ro/SSA Antikörper in der Regel persistieren. Bei diesbezüglich untersuchtenPatienten wurde - wie beim idiopathischen SCLE - eine Assoziation mit HLA-B8, -DR3 und/oder -DR2 festgestellt [23].Die Medikamente, die einen Drug-Induced SCLE triggern können, unterscheiden sich von denen, die den klassischenDILE auslösen (Tabelle 10b) (siehe Übersichtsarbeiten: [7, 173, 198, 228]). Am häufigsten werden Hydrochlorothiazidund Terbinafin als Auslöser beschrieben.Neben dem Auftreten eines DILE unter Therapie mit Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha Antagonisten existierenFallberichte über die Induktion verschiedener CLE-Subtypen (DLE, CHLE, LET). Einerseits wird über die Induktion einesSCLE durch Etanercept berichtet (Tabelle 10b) [16], andererseits wird aber auch die Rückbildung eines SCLE unterTherapie mit Etanercept bei einem Patienten mit rheumatoider Arthritis beschrieben [70]. In kürzlich publiziertenÜbersichtsarbeiten über den durch TNF-alpha Antagonisten induzierten DILE werden auch Hautveränderungen einesDLE oder SCLE aufgelistet [44, 196]. Weiterhin wurde auch über einen Leflunomid-induzierten SCLE berichtet, obwohldieses Medikament auch zur Therapie eines CLE eingesetzt wird [231].Empfehlung:Der Subtyp des CLE, der am häufigsten durch Medikamente ausgelöst wird, ist der SCLE. Die Entwicklung eines Drug-induced SCLE ist insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Vorerkrankungen wie z.B. einem Sjögren-Syndrom,entsprechender genetischer Veranlagung (z.B. HLA-B8, -DR3) und/oder Vorhandensein von anti-Ro/SSA Antikörpernmöglich. Bei Auftreten eines Drug-Induced SCLE oder bei Verschlechterung eines vorbestehenden SCLE sollte dahergeprüft werden, ob eines der Medikamente aus Tabelle 10b eingenommen wurde. Dieses entsprechende Medikamentsollte dann möglichst abgesetzt werden. Falls ein Patient mit SCLE jedoch bereits seit vielen Jahren eines der in derTabelle 10b genannten Medikamente erhält, der SCLE unter Therapie mit z.B. Antimalariamitteln vollständig abheilt undauch nach deren Absetzen nicht rezidiviert, kann das entsprechende Medikament weiter verabreicht werden. Daher solltedie Medikation des Patienten initial bei Diagnosestellung und insbesondere bei Therapieresistenz überprüft werden. Dieam häufigsten beschriebenen Medikamente, die einen Drug-Induced SCLE auslösen können, sind Terbinafin undHydrochlorothiazid; bei bekanntem SCLE sollte nach Möglichkeit auf diese Medikamente verzichtet werden.

Hormone

◦ SchwangerschaftNur eine Arbeit beschäftigt mit den Auswirkungen hormoneller Veränderungen bei DLE (31 Patienten) und SCLE (2Patienten), bei 21% der Patienten mit DLE verschlechterte sich der Hautbefund in der Schwangerschaft und zweiPatienten mit DLE stellten sich erstmals in der Schwangerschaft vor [267]. In der Schwangerschaft ist insbesondere zubeachten, dass es bei Müttern mit anti-Ro/SSA Antikörpern in ca. 2% zum Auftreten eines neonatalen Lupuserythematodes (NLE) kommt (Tabelle 8). Aborte in der Anamnese, eine falsch reaktive Syphilisserologie (VDRL) und eine



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verlängerte partielle Thromboplastinzeit (PTT) können hinweisend auf das Vorhandensein von anti-PhospholipidAntikörpern beim CLE sein [126].Empfehlung:Beim CLE ist das Risiko einer Exazerbation in der Schwangerschaft geringer als beim SLE. Patienten mit CLE undKinderwunsch sollten auf Antikörper gegen Ro/SSA sowie gegen Cardiolipin, Beta-2-Glykoprotein und auf ein Lupus-Antikoagulanz untersucht und entsprechend beraten werden (Tabelle 8).

◦ Kontrazeption und HormonersatztherapieBei 41 SLE- und 34 DLE-Patienten im Vergleich zu 295 entsprechenden gesunden Kontrollen konnte gezeigt werden,dass eine Hormonersatztherapie (> 2 Jahre) nicht nur das Risiko eines SLE, sondern auch das Risiko der Entwicklungeines DLE erhöht [161]. Für reine Östrogen-Präparate war das Risiko am höchsten, kombinierte Präparate mitGestagenen scheinen aber eher einen protektiven Effekt zu haben. Weitere Studien zur Kontrazeption undHormonersatztherapie beim CLE existieren in der Literatur nicht.Beim SLE wurde aufgrund der in der Vergangenheit höher dosierten Östrogen-Präparate strikt von einer oralenKontrazeption abgeraten. Zwei Studien aus dem Jahre 2005 bei SLE kommen jedoch zu dem Ergebnis, dass dieEinnahme oraler Kontrazeptiva nicht zu einer Aktivierung der Erkrankung oder einem vermehrten Auftreten vonThrombosen führt [185, 213]. Aus beiden Studien resultiert, dass eine orale Kontrazeption nur bei inaktivem oder stabilemKrankheitsverlauf (keine ZNS- oder Nierenbeteiligung), negativen anti-Phospholipid-Antikörpern und negativem Lupus-Antikoagulanz erfolgen sollte. Ausschluss-Kriterien sind weiterhin eine Thrombose in der Vorgeschichte oder einbekanntes Thrombophilie-Risiko anderer Genese (z.B. Faktor V Leiden-Mutation, Prothrombinmutation).Empfehlung:Für den CLE gelten auch die o.g. Ausschlusskriterien einer Hormontherapie wie beim SLE; neben nicht-hormonellerKontrazeption (vorrangig) sollten möglichst niedrig dosierte Gestagene (oral, subkutan, Spirale) oder allenfallsöstrogenarme Kombinationspräparate bevorzugt werden.

Impfungen und InfektionDie Literatur beschäftigt sich hauptsächlich mit der Sicherheit und Effizienz (ausreichender Impfschutz) von Impfungen beiPatienten mit SLE unter Immunsuppression, entsprechende Empfehlungen gelten jedoch auch für Patienten mit ausgeprägtemCLE unter vergleichbarer immunsuppressiver Medikation. Vom Einsatz von Lebendimpfstoffen (Masern, Mumps, Röteln,Gelbfieber) wird abgeraten. Bei vorhandener Immunsuppression ist eine BCG-Impfung immer kontraindiziert [260]. Hingegensollten Impfungen mit Pneumokokken- und Influenza-Vakzine bei allen Patienten mit immunsupprimierenden Medikamentenjährlich durchgeführt werden, vorausgesetzt die Krankheitsaktivität ist niedrig [57, 104, 260]. Obwohl einige Fallberichte eineAssoziation zwischen Impfung und Induktion oder Exazerbation eines SLE nahe legen, konnte dieses nicht in größerenprospektiven oder in sorgfältigen Fall-Kontroll-Studien bestätigt werden [82]. Es existieren keine Berichte über die Induktioneines CLE nach Grippe- oder Pneumokokken-Impfung, die Triggerung eines CLE nach einer Hepatitis-B-Impfung ist jedoch inEinzelfallberichten beschrieben worden [90].Empfehlung:Die Empfehlung gilt nur für CLE Patienten unter immunsuppressiver Therapie: Impfungen mit Lebendimpfstoffen solltenvermieden werden, im Einzelfall müssen Risiko und Nutzen gegeneinander abgewogen werden. Eine BCG-Impfung ist immerkontraindiziert. Impfungen mit Pneumokokken- und Influenza-Vakzine sollten jährlich erfolgen. Eine Hepatitis B-Impfung solltenicht in aktiven Krankheitsphasen und unter hohen Glukokortikosteroid-Dosen durchgeführt werden, die Immunantwort nacheiner Hepatitis-B-Impfung serologisch überprüft und die Impfung ggf. wiederholt werden [141, 157, 162, 178].

ParaneoplasieSelten wird der CLE als paraneoplastische Dermatose beschrieben (assoziierte Tumoren siehe Tabelle 11), fast immer handeltes sich um einen SCLE.Empfehlung:Insbesondere bei therapierefraktärem SCLE und eventuellen Symptomen, die auf ein Karzinom hinweisen, sollte eineTumorsuche durchgeführt werden.

Prognose

Die einzelnen Subtypen des CLE können im Verlauf in unterschiedlicher Häufigkeit systemische Organmanifestationenentwickeln und somit in einen SLE übergehen [238]. In einer Studie mit 28 männlichen und 111 weiblichen Patienten wurdedeutlich, dass disseminierte Hautveränderungen beim DLE signifikant häufiger bei Männern als bei Frauen vorkommen [117].Während Übergänge in einen SLE beim DLE als häufigstem Subtyp des chronisch kutanen LE (CCLE) in <5% beobachtetwerden, kommt es beim SCLE in ca. 10% bis 15% zum Auftreten von systemischen Organmanifestationen mit meistens ehermilden Verläufen. Falls auch Minimalsymptome der Erkrankung erfasst werden, beträgt der Anteil von Patienten mitextrakutanen Manifestationen beim DLE 14% bis 27% und beim SCLE 60% bis 70%; am häufigsten bestehenArthralgien/Arthritiden und eine Proteinurie [238]. Beim SCLE ist das Vorhandensein einer akrolokalisierten Vaskulitis häufig miteiner Gelenkbeteiligung assoziiert [234]. Patienten mit disseminiertem DLE entwickeln eher extrakutane Manifestationen undhaben somit ein höheres Risiko, einen SLE zu entwickeln als Patienten mit lokalisiertem DLE des Gesichts und Kapillitiums[236]. In einer prospektiven multizentrischen Studie wurden diese Ergebnisse bei 296 LE-Patienten (245 DLE/SCLE, 51 SLE)bestätigt [237].Empfehlung:Eine ausgedehnte Hautbeteiligung eines CLE kann als prognostischer Marker zur Vorhersage für den Krankheitsverlaufgesehen werden; ein disseminierter DLE (Tabelle 5) besitzt ein höheres Risiko für einen SLE als ein lokalisierter DLE. Eindeutlich erhöhter ANA-Titer, Antikörper gegen extrahierbare nukleäre Antigene (ENA), z.B. anti-Sm Antikörper, neu auftretendeanti-dsDNS Antikörper, eine erhöhte BSG, Proteinurie, Hämaturie sowie eine Arthritis gelten als Indikatoren für einen Übergangin einen SLE, insbesondere wenn sie gemeinsam auftreten.

CLASI (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index)

Zahlreiche "Disease Activity Scores" (z.B. SLEDAI, ECLAM, BILAG) zur Beurteilung des SLE beinhalten zwar dermatologischeKriterien, sind aber für die Beurteilung der Aktivität der verschiedenen Subtypen des CLE nicht geeignet und damit nichtBestandteil dieser Leitlinie [180]. Zur Beurteilung der Effektivität einer Therapie bei Patienten mit CLE wurde kürzlich einPunktwertesytem (CLASI) entwickelt, das sowohl die anatomische Region als auch die Morphe (Erythem, Schuppung,Dyspigmentierung, Vernarbung) der einzelnen Hautläsionen berücksichtigt [5, 22]. Weiterhin wird zwischen Aktivität ("activity")und Schädigung ("damage") der Erkrankung unterschieden, und Punktwerte von 0 bis max. 3 können den einzelnen



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Effloreszenzen zugeteilt werden. Die nicht vernarbende, diffuse Alopezie (Punktwerte von 0 bis 3) und die vernarbende Alopezie(Punktwerte von 0 bis 6) werden separat bewertet.Empfehlung:Der CLASI ist derzeit für Studien das am besten geeignete und validierte Bewertungssystem zur Einordnung klinischer Befundeund Verläufe sowie therapeutischer Effekte.

Diagnostik

Die Anamnese sowie die dermatologische und allgemeine klinische Untersuchung ermöglichen ggf. bereits die Zuordnung zueinem spezifischen Subtyp des CLE. Die Diagnostik wird ergänzt durch die dermatohistologische Untersuchung, direkteImmunfluoreszenz (DIF), ggf. Photoprovokationstestung, serologische und symptomabhängig apparative Diagnostik.

HistologieDa die Dermatohistopathologie nicht immer ein für die Subtypen des CLE typisches Bild zeigt und Überschneidungen auftretenkönnen, müssen zur endgültigen Einordnung der Erkrankung klinische und dermatohistopathologische Befunde korreliertwerden [110].

Akut kutaner Lupus erythematodes (ACLE)Im Gegensatz zum klinisch oft eindrucksvollen Gesamtbild des ACLE ist der histologische Befund eher geringausgeprägt. Es zeigt sich eine zellarme "Interfacedermatitis" und ein eher spärliches perivaskuläres lymphozytäresInfiltrat mit Muzinablagerungen. Einige neutrophile Granulozyten, auch mit Kerntrümmerbildung, können beigemischtsein. Der Periadnexbereich ist meist ausgespart [50, 110]. Differenzialdiagnostisch sind "unspezifische" Läsionen imRahmen des SLE abzugrenzen, die u.a. auch mit einer deutlich vaskulitischen Komponente einhergehen können.

Subakut kutaner Lupus erythematodes (SCLE)Der SCLE weist nur eine geringe Hyperkeratose bei schmaler bis atropher Epidermis auf und ist durch eine"Interfacedermatitis" mit basal hydropischer Degeneration sowie Kolloidkörperchen und eher geringerer Verbreiterung derPAS-positiven Basalmembran charakterisiert [11, 110]. Wie beim DLE zeigt sich ein lymphozytär dominiertes Infiltrat, dasaber geringer ausgeprägt ist und sich auf die obere Dermis konzentriert. Die Haarfollikelbeteiligung fehlt weitgehend.

Diskoider Lupus erythematodes (DLE)Der DLE zeigt eine mäßige Ortho- und Parahyperkeratose sowie eine follikuläre Hyperkeratose. Eine Akanthose, aberauch Atrophie der Epidermis ist möglich. Lymphoyzten dringen basal unter hydropischer Auflockerung ins Epithel ein.Anschnitte nekrotischer/apoptotischer Keratinozyten in der basalen Epidermis (Kolloidkörperchen) kommen zurDarstellung ("Interfacedermatitis"). Es zeigt sich eine verbreiterte, verschmierte bzw. "aufgesplitterte" PAS-positiveBasalmembran, im Korium findet sich ein dichteres periadnexielles und perivaskuläres lymphozytär dominiertes Infiltrat[50, 110]. Lymphozyten dringen insbesondere auch basal in Follikelepithelien ein, die destruiert werden. Oft ist interstitiellMuzin deutlich nachweisbar, v.a. in der retikulären Dermis älterer Läsionen.

Lupus erythematodes profundus (LEP) Der LEP ist durch eine lobuläre Pannikulitis mit dichtem lymphoidzelligem Infiltratund Muzinablagerungen charakterisiert. Fettgewebsnekrosen sowie Histiozyten mit phagozytiertem nukleärem Debriskönnen zur Darstellung kommen [156]. In über der Hälfte der Fälle findet man in den oberen Anschnitten zusätzlichweitere histologische Zeichen anderer Subtypen des CLE ("Interfacedermatitis", koriale perivaskuläre/ periadnexiellelymphozytäre Infiltration, Muzinablagerungen). Eine wichtige Differenzialdiagnose ist das subkutane zytotoxische T-ZellLymphom [85].

Chilblain Lupus erythematodes (CHLE)Beim CHLE finden sich dichte, perivaskuläre lymphozytäre, dermale Infitrate, begleitend sind Fibrinablagerungen imLumen und der Wand von Gefäßen in der retikulären Dermis nachweisbar [51, 163]. Junktional zeigt sich häufig das Bildeiner vakuolisierenden "Interfacedermatitis" mit variabler Epidermisatrophie, ähnlich dem Bild beim DLE. Diehistologische Abgrenzung eines CHLE von Perniones ist häufig schwierig.

Lupus erythematodes tumidus (LET)Beim LET stehen dichte dermale "fleckförmige" lymphozytäre Infiltrate im Vordergrund, die sich v.a. perivaskulär, aberauch periadnexiell finden. Die epidermale Komponente des DLE/ SCLE fehlt, fokal kann eine vakuolige Degeneration derBasalmembranzone auftreten [138]. Ein charakteristisches Zeichen des LET sind kräftige interstitielle dermaleMuzinablagerungen.

Empfehlung:Die klinische Diagnose eines CLE sollte immer per Hautbiopsie gesichert werden. In der Regel reicht für die histologischeSicherung eine 4 mm Stanzbiopsie aus, die aus einem nicht vorbehandelten Areal, am besten aus einem aktiven Zentrumoder aktiven Randbereich der Hautläsion, entnommen wird. Bei Verdacht auf einen LEP ist eine tiefe Probeentnahmemittels Skalpell zu empfehlen, die eine ausreichende Übersicht über das Fettgewebe bietet.

Direkte Immunfluoreszenz (DIF)Für die DIF werden Immunglobulinablagerungen (IgG, IgA, IgM) sowie Komplementfaktoren (z.B. C3) mit Hilfe vonfluoreszenskonjugierten anti-human Antikörpern an Kryoschnitten untersucht. Typischerweise finden sich beim LE feingranuläreAblagerungen in bandförmiger Anordnung entlang der Basalmembran. Der Begriff des "Lupusbandtests" (LBT) wirduneinheitlich verwendet. Im eigentlichen Sinne wird der Nachweis bandförmiger IgG-Ablagerungen in unbefallenerlichtgeschützter Haut beim SLE als LBT bezeichnet. Die Probe sollte unmittelbar nach Entnahme in flüssigem Stickstoff oder-80°C gekühltem Alkohol (Pentane) schockgefroren und bis zur Bearbeitung bei -80°C gelagert werden. Eine Alternative bietetder Versand in Michel´s Fixier- und Transportpuffer. Das Gewebe kann bei Umgebungstemperatur verschickt werden und wirdbis zur Weiterverarbeitung bei 4°C gelagert (maximal 5 Tage).

Läsionale Haut (Läsionaler LBT)Die Häufigkeit des läsionalen LBT variiert in Abhängigkeit von Bestandsdauer der Läsion (>4 Wochen), CLE-Subtyp undLokalisation (Tabelle 12). Beim SCLE wurde ein besonders spezifisches Fluoreszenzmuster mit granulären Ablagerungenin Zytoplasma und Kernen der basalen und mittleren Epidermis beschrieben, das sich in Folgearbeiten jedoch nichtdurchgehend bestätigen ließ [52]. Die Beurteilung der DIF aus läsionaler, lichtexponierter Haut kann problematisch sein,da auch bei anderen Dermatosen (z.B. Rosacea) und in lichtexponierter Normalhaut (20%) ein "falsch-positives"Lupusband gefunden werden kann [47].



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Nicht-belichtete, nicht-läsionale Haut (Nicht-läsionaler LBT)Die empfohlenen Lokalisationen für die Probeentnahme sind der Gesäß-Bereich bzw. die lichtgeschützten Innenseitender Oberarme bei Benutzern eines Solariums. Durch die Verbesserung der serologischen diagnostischen Methoden hatder nicht-läsionale LBT in der Diagnostik des SLE an Bedeutung verloren. In der Differenzialdiagnostik des CLE hat derläsionale LBT weiterhin seinen Stellenwert.

Empfehlung:Zur Unterstützung der Diagnose eines CLE kann im Einzelfall eine DIF hilfreich sein; dafür sollte eine Stanzbiopsie auseinem befallenen, aber möglichst nicht lichtexponiertem Hautareal entnommen werden, da sonst falsch-positiveErgebnisse erzielt werden können.

PhotoprovokationstestungDie Indikation zur Durchführung einer Photoprovokationstestung dient einer Objektivierung der individuellen Photosensitivitäteines Patienten und ist insbesondere dann gegeben, wenn (i) Zweifel an der Diagnose eines CLE bestehen und dasVorhandensein anderer Photodermatosen ausgeschlossen werden soll oder (ii) die Anamnese bezüglich derLichtempfindlichkeit des betreffenden Patienten nicht einwandfrei erhoben werden kann (Tabelle 13). Für den CLE ist einezeitverzögerte Manifestation kutaner Läsionen nach Photoprovokation (8,0+/-4,6 Tage) und eine längere Persistenz derpositiven Testreaktionen im Vergleich zu anderen Photodermatosen charakteristisch. Bei Patienten mit PLD treten z.B. dieTestreaktionen signifikant früher auf und klingen schneller ab [137]. Aufgrund der zeitlichen Latenz zwischen UV-Exposition unddes Auftretens eines CLE korrelieren die Angaben zur anamnestischen Photosensitivität bei den verschiedenen Subtypen desCLE nicht immer mit den Ergebnissen der Photoprovokation.Empfehlung:Im Einzelfall soll die Photoprovokationstestung den Patienten für die Notwendigkeit konsequenter Lichtschutzmaßnahmensensibilisieren. Vorher muss eine Aufklärung über Nutzen und Risiken erfolgen, die u.a. eine Erörterung potentiellerNebenwirkungen, wie z.B. Dermatitis solaris, persistierende Hyperpigmentierung, beinhalten sollte. Photoprovozierte Läsionensollten jedoch nicht nur klinisch bis zu 4 Wochen nach UV-Exposition analysiert werden, sondern auch histologisch aufgearbeitetwerden.

LabordiagnostikArt und Umfang der Laboruntersuchungen müssen individuell den anamnestischen und klinischen Angaben des CLE-Patientenangepasst werden, da sie für das Monitoring des Krankheitsverlaufes und potentieller Nebenwirkungen der Therapie wichtigsind. Bei den Laboruntersuchungen werden Basislabor und spezielles Labor unterschieden (Tabelle 14).

BasislaborDie BSG und das C-reaktive Protein (CRP) ermöglichen die wichtige Abgrenzung infektiöser von entzündlichenProzessen. Beim SLE und CLE ist das CRP nicht oder nur geringgradig erhöht, ein erhöhtes CRP spricht in der Regel füreine Infektion oder das Vorliegen einer Arthritis und Serositis. Dagegen ist die BSG beim SLE regelhaft erhöht, beim CLEin deutlich geringerem Prozentsatz.Patienten mit CLE haben je nach Studie in 0% bis 27 % eine Anämie, in 0% bis 30% eine Leukozytopenie und sehrselten (2% bis 4%) eine Thrombozytopenie [222]. Bei einer Therapie mit Immunsuppressiva (z.B. Methotrexat undAzathioprin) muss eine medikamentenbedingte Zytopenie abgegrenzt werden.Neben dem Blutbild sollte die Bestimmung der Transaminasen (GOT, GPT), der Cholestaseparameter (γGT und AP) sowie ergänzend der Lactatdehydrogenase (LDH) und Kreatininkinase (CK), insbesondere bei Verdacht auf einebegleitende Myositis, erfolgen. Nierenfunktionsparameter umfassen zunächst das Serum-Kreatinin und das Sediment desMorgenurins. Beim Nachweis einer Mikrohämaturie muss zum Ausschluss eines glomerulären Ursprungs derErythrozyturie eine mikroskopische Urin-Analyse durchgeführt werden. Hier erfolgt die Suche nach dysmorphenErythrozyten, Akanthozyten und Erythrozytenzylindern im Sinne einer glomerulären Erkrankung. Finden sichErythrozytenzylinder und dysmorphe Erythrozyten und/oder eine Proteinurie, ist zum Ausschluss einer Lupusnephritiseine weitere nephrologische Abklärung indiziert. Bei erhöhtem Serum-Kreatinin sollte die Kreatinin-Clearance im 24-h-Sammelurin durchgeführt werden und ggf. durch die Berechnung der glomerulären Filtrationsrate nach der MDRD(Modification of Diet in Renal Disease)-Formel sowie durch die Bestimmung des Cystatin C ergänzt werden.Als Screening sollte auch der Nachweis von ANA mittels indirekter Immunfluoresenztechnik (HEp-2-Zellen) erfolgen, jenach Laborstandard werden Titer ab 1:40 bis 1:160 als positiv angesehen, wobei höhere Titer (>1:160) von deutlichgrößerer Bedeutung sind [65].

Spezielle LaboruntersuchungenNach histologischer Sicherung der Diagnose eines CLE kann das Basislabor durch weitere Laboruntersuchungen ergänztwerden (Tabelle 14). Aufgrund des charakteristischen Musters der ANA (z.B. homogen bei anti-dsDNS oder anti-HistonAntikörpern, gesprenkelt bei anti-Ro/SSA und anti-La/SSB Antikörpern) in der indirekten Immunfluoreszenz oder in derweiteren Differenzierung im ELISA/Western Blot lassen sich die Antikörper spezifisch analysieren. Hinsichtlich derHäufigkeit der ANA bzw. anti-ENA Antikörper bei den verschiedenen Subtypen des CLE verweisen wir auf die Tabellen3-6 und 15.Ein Komplementverbrauch von C3 und C4 findet sich beim CLE in der Regel nicht, jedoch kann ein genetisch fixierterMangel von C2 und C4 in Assoziation mit einem CLE auftreten [17]. Die funktionelle Bestimmung der hämolytischenKomplementaktivität (CH50) ist aufwendig und lediglich Einzelfällen eines CLE mit hochgradigem Verdacht auf eineSystemerkrankung vorbehalten oder bei assoziierter hypokomplementämischer urtikarieller Vaskulitis indiziert. In diesenFällen sollten dann auch C1q und anti-C1q Antikörper bestimmt werden. Die Inzidenz von anti-Phospholipid Antikörpern(Cardiolipin, beta 2-Glykoprotein, Lupus-Antikoagulanz) beim CLE ist niedrig und eher mit einer Systemmanifestationassoziiert.Empfehlung:Bei Verdacht auf einen CLE wird ein Basislabor empfohlen, nach histologischer Sicherung der Diagnose werdenentsprechend Anamnese, klinischer Untersuchung und Ergebnissen des Basislabors weitere spezielleLaboruntersuchungen durchgeführt (Tabelle 14). Neben BSG, Blutbild und Urin-Status ist bei Patienten mit klinischaktivem CLE ohne Hinweis auf Systembeteiligung eine jährliche Bestimmung der ANA ausreichend. Hohe ANA-Titer(>1:320) und insbesondere der Nachweis von anti-dsDNS Antikörpern sind verdächtig auf einen initialen SLE. Weiterhinmüssen auch Nebenwirkungen durch die Medikation des CLE bedacht und entsprechende Kontrollen durchgeführtwerden.

Apparative DiagnostikApparative Untersuchungen beim CLE sind initial nicht indiziert und sollten symptom- und verlaufsorientiert sowie inAbhängigkeit von der eingeleiteten Therapie durchgeführt werden (Tabelle 16). Eine laborchemische Verschlechterung der



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Nierenfunktion, ein kontinuierlicher Blutdruckanstieg oder die Entwicklung von Beinödemen sollten neben einer Duplex-Sonographie der Niere ggf. eine Nierenbiopsie nach sich ziehen, um eine behandlungsbedürftige Glomerulonephritis alsManifestation eines SLE nicht zu übersehen. Bei Kopfschmerzen verschiedenster Art, Wesensveränderungen, motorischen undsensorischen Ausfälle als Zeichen einer neurologischen Manifestation sollte auch beim CLE eine neurologische/psychiatrischeUntersuchung mit Kernspintomographie des Gehirns durchgeführt werden. In Abhängigkeit von der klinischen Symptomatiksollte ggf. eine Elektroenzaphalopathie, ein Elektromyogramm, Nervenleitgeschwindigkeit oder eine Liquorpunktionangeschlossen werden.Empfehlung:Die routinemäßige apparative Diagnostik ist beim CLE symptom- und verlaufsorientiert durchzuführen sowie in Abhängigkeit dereingeleiteten systemischen Therapie.

Therapie

Der CLE sollte nach Ausschluss einer systemischen Organbeteiligung entsprechend der Aktivität und Ausprägung der kutanenManifestationen behandelt werden. Ein therapeutisches Vorgehen durch topische Medikamente ist nur bei Befall einzelnerHautareale indiziert; Therapieresistenz, ausgedehnte Beteiligung und Risiko einer Vernarbung bzw. Dyspigmentierung macheneine systemische Therapie notwendig. Das Ziel der Behandlung des CLE ist die Prophylaxe hinsichtlich der Entstehung neuerHautläsionen durch Lichtschutz und die Therapie bereits vorhandener kutaner Manifestationen. Jedoch gibt es laut "CochraneDatabase of Systemic Reviews" [111] nur zwei evidenzbasierte Studien zur Therapie des CLE, die die Einschlusskriterien dieserDatenbank erfüllen. 2007 wurde eine randomisierte, doppelblinde, intraindividuelle Vergleichsstudie mit 0,1% Tacrolimus-Salbeund 0,05% Clobetasol-Propionat bei einer allerdings kleinen Fallzahl von Patienten mit CLE und Schmetterlingserythem bei SLEdurchgeführt [244]. Aufgrund der geringen Anzahl randomisierter, doppelblinder Studien basieren die Leitlinien zur Therapie desCLE daher auf Fallserien und Empfehlungen von Experten mit langjähriger Erfahrung.

Lichtschutzmaßnahmen

In zahlreichen Studien wurde eine hohe Photosensitivität bei Patienten mit CLE nachgewiesen, die mit einer UV-Induktion bzw.-Exazerbation der Erkrankung assoziiert ist; daher sind konsequente Lichtschutzmaßnahmen wichtig [130, 137]. EineSonnenexposition sollte insbesondere in den Mittagsstunden (11-15 Uhr) vermieden werden, auch von künstlicher UV-Strahlung(z.B. in Sonnenstudios) wird abgeraten. Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass Fensterglas (auchAutoscheiben) für UVA-Strahlung durchlässig ist [96, 113].Neben dem textilen Lichtschutz (Tragen von lichtundurchlässiger Kleidung, breitkrempigen Hüten) ist die Anwendung vonmodernen Sonnenschutzpräparaten mit hochpotenten chemischen und/oder physikalischen UVA- und UVB-Lichtschutzfilternerforderlich (Tabelle 17). Diese sollten in ausreichender Menge (ca. 2 mg/cm²) mindestens 20-30 Minuten vor derSonnenexposition aufgetragen werden [69, 107]. In einer doppelblinden, intraindividuellen Vergleichsstudie konnte eines derdrei getesteten Lichtschutzpräparate, das u.a. Mexoryl SX/XL enthielt, in 100% die Induktion von Hautläsionen bei 11 Patientenmit CLE verhindern, die in der Photoprovokation spezifische Läsionen entwickelt hatten [229]. In einer retrospektiven Analysekonnten diese Ergebnisse bei 96% der Patienten (47 CLE, 4 SLE) nach Applikation des gleichen Lichtschutzpräparates bestätigtwerden [99]. Kürzlich hat eine weitere prospektive randomisierte, doppelblinde, intraindividuelle Vehikel-kontrollierte Studiegezeigt, dass durch die Anwendung eines breiten chemischen und physikalischen UVA- und UVB-Lichtfilters mit Vitamin E alsAntioxidanz die Induktion eines CLE in der Photoprovokationstestung bei 16 Patienten verhindert werden konnte [79]. In allengenannten Studien enthielten die Sonnenschutzpräparate als physikalischen Filter zusätzlich Titandioxid. Zur Zeit werdenLichtschutzpräparate beim CLE wie auch bei anderen schweren Lichtdermatosen von den Krankenkassen leider nicht erstattet,obwohl durch diese präventive Maßnahme topische und systemische Medikamente eingespart werden können.Empfehlung:Neben textilem Lichtschutz wird die konsequente Anwendung von Lichtschutzpräparaten an sonnenexponierten Stellen in jedemStadium der Erkrankung empfohlen, unabhängig von der Ausdehnung und durchgeführten topischen oder systemischenTherapie.

Lokale Therapiemaßnahmen

Die Auswahl der geeigneten Lokalbehandlung hängt von der klinischen Diagnose des CLE-Subtyps ab. Generell sind topischePräparate umso wirksamer, je oberflächlicher der Entzündungsprozess liegt (Tabelle 18).

Topische Therapien

Topische GlukokortikosteroideZur Indikation von topischen Glukokortikosteroiden als lokales Therapeutikum der ersten Wahl besteht beim CLE zwarein breiter Konsens, der sich jedoch laut "Cochrane Database of Systemic Reviews" [111] nur auf eine randomisierteStudie stützt [204]. Bei 78 erwachsenen Patienten mit DLE wurde Fluocinonid 0,05% mit Hydrokortison 1,0% in 12-wöchiger "cross-over" Anwendung verglichen. Das höher potente fluorierte Steroid zeigte eine signifikant bessereWirksamkeit gegenüber dem niedriger potenten Hydrokortison.Trotz weiterer fehlender evidenzbasierter Studien besteht Konsens, dass topische Glukokortikosteroide derWirkstoffklassen II und III beim CLE besonders wirksam sind, die längere oder wiederholte Anwendung insbesondere imGesicht und in den Intertrigines muss jedoch kritisch betrachtet werden. Am Kapillitium und an Palmae und Plantae sowiebei hyperkeratotischen Manifestationen bedarf es oft einer Anwendung von Glukokortikosteroiden der Wirkstoffklasse IV,wobei die Effizienz durch Okklusion noch erhöht werden kann. Hierbei haben sich semiokklusive, selbsthaftendeHydrokolloidverbände bewährt. Insbesondere therapierefraktäre Läsionen des DLE können auch mittels intraläsionalerInjektion von Triamcinolonacetonid behandelt werden. Hierbei werden nur geringe Mengen (z.B. 0,1 bis 0,2 ml einerSuspension aus 10 mg/ml) streng intradermal direkt in die Läsion injiziert, eine Widerholung ist nach 4-6 Wochenmöglich. Injektionen in die Subkutis sind wegen des Risikos einer Lipatrophie unbedingt zu vermeiden.

Topische ImmunmodulatorenNeuere Berichte zeigen eine gute Wirksamkeit von topischen Calcineurininhibitoren (Tacrolimus 0,1%-Salbe,Pimecrolimus 1%-Creme) bei Erwachsenen mit CLE (vor allem bei ACLE, SCLE und LET sowie frühen Läsionen einesDLE). Da das Risiko einer Atrophie im Vergleich zu topischen Glukokortikosteroiden fehlt, sind diese besonders zurTherapie des CLE im Gesicht geeignet, ggf. auch okklusiv. Neben zahlreichen Fallberichten mit insgesamt 66 Patienten(52 CLE, 14 SLE) [215] - davon 3 Fallberichte mit 10 oder mehr Patienten - existiert nur eine randomisierte, doppelblinde,



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intraindividuelle Vergleichsstudie mit 18 Patienten [244]. Die Patienten wurden im Gesicht (davon 13 mitSchmetterlingserythem bei SLE, nur 4 DLE und 1 SCLE) mit 0,1% Tacrolimus-Salbe und 0,05% Clobetasol-Propionatbehandelt, die je auf einer Gesichtshälfte 2x täglich für 4 Wochen angewandt wurden. Zusätzlich wurde 1x/Woche eineMicrodermabrasion mit Diamantfräse durchgeführt. Die Evaluation mittels eines klinischen Punktesystems (Erythem,Schuppung, Induration) resultierte nach 4 Wochen in einer vergleichbaren guten Wirksamkeit von 0,1% Tacrolimus-Salbeund 0,05% Clobetasol-Propionat. Im Gegensatz zur Anwendung von Tacrolimus-Salbe entwickelten aber 61% derPatienten auf der mit Clobetasol-behandelten Gesichtshälfte bereits in der 3. Woche Teleangiektasien.

Weitere topische TherapiemaßnahmenIn jeweils einem Fallbericht wurde bei zwei Patienten mit therapierefraktärem hypertrophem CLE die erfolgreiche lokaleAnwendung von topischen Retinoiden (0,05% Tazaroten-Gel bzw. 0,025% und 0,05% Tretinoin-Creme 1x/Tag)beschrieben [63, 220]. In zwei Kasuistiken wurde berichtet, dass 5% Imiquimod-Creme (täglich bzw. 3x/Woche) sowohlbei DLE am Kapillitium als auch bei disseminiertem DLE erfolgreich eingesetzt worden ist, allerdings kam es zu einerstarken Entzündungsreaktion [80, 93]. In einer kürzlich publizierten Studie wurde ein neues topisches Präparat (0,5%R-Salbutamol-Creme) bei 5 DLE und 4 SCLE Patienten in einer offenen prospektiven Studie 2x/Tag angewandt [265].Insgesamt zeigte sich beim SCLE und DLE eine gute Besserung bzw. Abheilung der Hautveränderungen, hypertropheLäsionen sprachen jedoch später und langsamer an.Empfehlung:Topische Glukokortikosteroide der Wirkstoffklasse II und III sind Therapie der ersten Wahl des lokalisierten CLE, dürfenaber aufgrund der Nebenwirkungen (z.B. Atrophie, Teleangiektasien) nicht langfristig, insbesondere im Gesicht,angewandt werden. Aufgrund des fehlenden Risikos einer Atrophie haben topische Calcineurininhibitoren einenStellenwert insbesondere in der Therapie des CLE im Gesicht (initialer DLE, SCLE, LET) und desSchmetterlingserythems erlangt. Imiquimod und topische Retinoide können aufgrund der Datenlage und der eigenenErfahrungen beim CLE nicht empfohlen werden.

Physikalische Therapiemaßnahmen

Mit verschiedenen Lasern können einzelne kutane Komponenten des CLE gezielt behandelt werden, insbesonderevaskuläre Veränderungen (Erythem, Teleangiektasien), postinflammatorische Hyperpigmentierungen undhyperkeratotische Hautveränderungen. Zum Beispiel wurde bei 12 Patienten (10 mit verschiedenen Subtypen des CLE,überwiegend DLE, 2 SLE) eine Abheilung der aktiven entzündlichen Hautläsionen mit dem gepulsten Farbstofflaser in70% erzielt [197]. Der CO2-Laser, der mit seiner Wellenlänge von 10600 nm ablativ wirkt, wurde zur Behandlung desaktiven DLE bzw. zur Korrektur von Narben bei DLE verwendet [98, 257]. Mit Erfolg wird auch der Argon-Laser (514 nm)bei CLE angewandt, der aufgrund seiner Wellenlänge selektiv auf die oberflächlichen Gefäße wirkt [129, 175, 271].Empfehlung:Bei Patienten mit CLE sollte vor einer Laserbehandlung und vor dermatochirurgischen Eingriffen wie z.B. Dermabrasionoder Kryotherapie zunächst nur eine Probetherapie durchgeführt werden [166] und der Verlauf mindestens 6-12 Wochenbeobachtet werden.

Phototherapie

Der therapeutische Einsatz von UVA-1 in niedrigen Dosen bei SLE [159] und in einem Einzelfallbericht beim SCLE [224]sowie von UVB im Sinne einer Lichtabhärtung ("UVB-hardening") [214] wird beim CLE und SLE kontrovers diskutiert. DasUVB-hardening wurde von 44 Patienten mit verschiedenen CLE-Subtypen und bei SLE als kontinuierliche UVB-Bestrahlungstherapie mit langsamer Steigerung der Dosis ohne ärztliche Aufsicht durchgeführt. Neben einerverbesserten Toleranz gegenüber dem natürlichen Sonnenlicht wurde bei 5 Patienten eine Besserung derHautveränderungen gezeigt.Empfehlung:Aufgrund der bekannten Photosensitivität bei Patienten mit CLE und der nachgewiesenen Induktion vonHautmanifestationen nach Photoprovokationstestung sind ein unkontrolliertes UVB-hardening und eine UVA-1 Therapienicht zu empfehlen.

Systemische Therapiemaßnahmen

Für die systemische Therapie des CLE sind keine Medikamente explizit zugelassen, wobei es allerdings für mehrere Präparateeine Zulassung für den SLE oder für andere "vermutlich immunpathologisch bedingte Hauterkrankungen" bzw. "bedrohlichverlaufende Autoimmunerkrankungen" gibt (Tabelle 19) [261].

Therapie der 1. Wahl

AntimalariamittelDie erste Behandlung eines DLE mit Chinin erfolgte bereits 1894 durch Payne [60]. 1928 behandelte Martensteinerfolgreich 28 Patienten mit DLE bzw. SLE mit Pamaquin (Plasmochin). Weitere Berichte zur Therapie des DLE folgten1938 mit Chinin und 1940 mit Mepacrin (Synonyme: u.a. Atabrin, Atebrin, Quinacrin; kein kommerzielles Präparat mehrerhältlich). Erst seit 1951 wurde Mepacrin breiter in englischsprachigen Ländern zur Therapie des CLE angewandt. Ingroßen Fallserien aus den Jahren von 1940 bis 1961 mit insgesamt 771 DLE-Patienten wurden Besserungen vondurchschnittlich 73% bis maximal 85% unter Mepacrin beobachtet und somit eindeutig die klinische Wirksamkeitbewiesen [60, 258]. Die Substanz wurde im zweiten Weltkrieg von mehr als 3 Millionen Soldaten bis zu 4 Jahre lang zurMalaria-Prophylaxe eingenommen. Insofern ist diese Substanz eine der am besten untersuchten Medikamente. Damalswaren die Anforderungen an die Studienqualität nicht so hoch wie heute, entsprechend "niedrig" ist der Evidenzgrad nachheutigem Standard. Da die Wirkung/Nebenwirkungsrelation der Nachfolgesubstanzen Chloroquin/Hydroxychloroquinbesser war, verlor Mepacrin seine Bedeutung und verschwand aus wirtschaftlichen Gründen vom Markt. 1953 wurde dieBehandlung mit Chloroquin (ResochinR) und 1956 mit Hydroxychloroquin (QuensylR, PlaquenilR) eingeführt. Eine derwenigen randomisierten, doppelblinden Studien zeigte bei 58 Patienten (39 DLE, 19 SCLE) eine vergleichbareWirksamkeit von Hydroxychloroquin (400 mg/Tag) und Acitretin (50 mg/Tag) [211].

Dosierung von Hydroxychloroquin und ChloroquinDie therapeutischen Äquivalenzdosen liegen bei 250 mg Chloroquin, 400 mg Hydroxychloroquin und 100 mg Mepacrin.Hydroxychloroquin und Chloroquin müssen nach dem Körpergewicht dosiert werden [177]. Da beide Substanzen nicht imFettgewebe gespeichert werden, muss man das Ideal-Körpergewicht zugrunde legen (Berechnung: Männer:



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(Körpergröße - 100) - 10 %; Frauen: (Körpergröße - 100) - 15 %). Die empfohlenen maximalen Tagesdosen liegen bei 3,5- 4,0 mg/kg Ideal-KG für Chloroquin und 6,0 - 6,5 mg/kg Ideal-KG für Hydroxychloroquin. Falls das aktuelle Gewicht unterdem Idealkörpergewicht liegt, wird dieses zur Berechnung verwendet.Berechnungsbeispiele:Beispiel 1: Patient 164 cm, 80 kg; Ideal-Körpergewicht: 57,6 kg; Dosierung nach dem Ideal-Körpergewicht; Tagesdosis:201 - 230 mg/Tag; Verordnung: ½ Tabl. Chloroquin plus 1 Tabl. Chloroquin junior (226 mg).Beispiel 2: Patientin: 164 cm, 48 kg; Ideal-Körpergewicht: 54,4 kg; Dosierung nach dem tatsächlichen Gewicht!; 168 - 192mg Chloroquin/Tag; Verordnung: 2 Tabletten Chloroquin junior =162 mg oder ¾ Tabl. Chloroquin =187,5 mgUm rascher therapeutisch wirksame Plasmaspiegel zu erreichen, könnte man anfangs höher dosieren (z.B. 10 Tage 3 x200 mg Hydroxychloroquin), jedoch muss der Patient darüber eine genaue schriftliche Anleitung erhalten, so dass keineMissverständnisse entstehen. Bei Nebenwirkungen, wie z.B. Kopfschmerzen, Schwindel oder Diarrhoen, sollte die Dosissofort reduziert werden.Nach 1 bis 2 Wochen einer Therapie mit Antimalariamitteln kann ein leichtes Abblassen der Hautrötung auftreten, dervolle Therapieeffekt wird aber erst nach 4 bis 6 Wochen gesehen. Wenn nach 3 Monaten keine Besserung eingetretenist, sollte eine Kombination mit Mepacrin verwendet oder die Therapie beendet werden.

Dosierung von MepacrinEine Möglichkeit der Verordnung von Mepacrin besteht im Bezug der Reinsubstanz und dann Herstellung von 100 mgTabletten durch eine Apotheke. In Deutschland ist die Reinsubstanz bei der Firma Sigma erhältlich (Atebrindihydrochloride = Mepacrine dihydrochloride; CAS Number 69-05-6; Beilstein Registry Number 4834013; EG/EC Number2007008; MDL number MFCD00012659). In den USA geschieht dies durch Panorama Pharmacy (8215 Van Nuys Blvd.,Panorama City, CA 91402; Phone: 800-247-9767, Fax: 818-787-7256). Weiterhin können aus England 100 mg TablettenMepacrin international über die Apotheke bestellt werden.Eine Mepacrin-Tagesdosis von 100 mg/Tag sollte möglichst nicht überschritten werden, allenfalls kann eine Tagesdosisvon 200 mg/Tag über kurze Zeit gegeben werden. Damit bessert sich der Befund nach 3 bis 4 Wochen, die maximaleWirkung wird nach 6 bis 8 Wochen erreicht. Wenn nach 3 Monaten kein Effekt zu sehen ist, kann die Behandlung alsunwirksam beendet werden. Falls Durchfälle oder andere unerwünschte Wirkungen auftreten, kann die Tagesdosis auf25 bis 50 mg/Tag vermindert werden. Bei diesen niedrigen Dosen dauert es länger, bis das Medikament wirkt. Bei einemguten Therapie-Ergebnis wird die Dosis nach 3 bis 6 Monaten langsam reduziert (1 Tablette weniger pro Woche alle 2Monate) bis man eine Erhaltungsdosis von 1 bis 3 Tabletten pro Woche erreicht hat [258].

Kombinationen: Hydroxychloroquin/Chloroquin mit MepacrinHydroxychloroquin ist ein Derivat des Chloroquins, eine Kombination beider Wirkstoffe muss aufgrund der additivenToxizität vermieden werden. Beim Versagen einer Monotherapie kann jedoch durch die Kombination vonHydroxychloroquin oder Chloroquin mit Mepacrin die Wirksamkeit gesteigert werden. Mepacrin wirkt synergistisch mit denbeiden genannten Substanzen und erhöht vor allem nicht das Risiko einer Retinopathie. Bei 5 von 9 Patienten mit DLEund 5 von 5 Patienten mit SCLE, deren Befunde sich unter einer Chloroquin-Monotherapie nicht besserten, heilten dieHautläsionen ab oder besserten sich signifikant unter der Kombination mit Mepacrin [71]. Es sind weitere Fälle (auchLEP) mit ähnlicher Erfahrung veröffentlicht worden [38, 256]. Antimalariamittel können auch mit anderen Medikamentenkombiniert werden (z.B. Dapson, Methotrexat), spezielle Angaben bei CLE finden sich jedoch nicht [147].

Nebenwirkungen von Hydroxychloroquin/ChloroquinDie am meisten gefürchtete Nebenwirkung von Hydroxychloroquin und Chloroquin ist die Retinopathie mit irreversiblemVerlust der Sehfähigkeit, die durch Beachtung einer am Ideal-Körpergewicht orientierten maximalen Tagesdosisverhindert werden kann [177, 251]. Die kumulative Gesamtdosis von Chloroquin und Hydroxychloroquin ist nicht mit einerRetinopathie assoziiert [251]. Die Medikamente können sich auch in die Hornhaut einlagern, diese Ablagerungenverursachen aber meist keine Symptome und sind nach Absetzen reversibel.Gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen) sind die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen derMedikamente führen. Diese Reaktionen können verringert werden, wenn man die Medikamente abends vor demSchlafengehen einnimmt oder die Behandlung langsam einschleicht (nur ½ Tablette täglich oder sogar alle 2 Tage). DieDosis kann dann langsam alle 1 bis 2 Wochen gesteigert werden. Hautveränderungen können bei bis zu 10 % derPatienten unter Hydroxychloroquin und Chloroquin auftreten, die makulopapulöse Arzneimittelexantheme, Hyper- undHypopigmentierungen sowie selten phototoxisch/allergische Reaktionen umfassen können [176]. Falls einArzneimittelexanthem auf Hydroxychloroquin auftritt, muss dieses bei anschließender Gabe von Chloroquin nichtzwingend wieder auftreten [183]. Wir empfehlen jedoch, die Therapie dann vorsichtig mit langsamer Steigerung der Dosiszu beginnen (z.B. mit Chloroquin 81 mg Resochin® junior: ½ Tablette). Kopfschmerzen in den ersten Wochenverschwinden meistens, gelegentlich ist eine initiale Dosisreduktion erforderlich. Schlaflosigkeit, Nervosität, Krampfanfälleoder Psychosen sowie toxische Neuropathien, Myopathien und Kardiomyopathien sind sehr seltene Ereignisse (~1 in 100Patientenjahren). In der Literatur wird zuweilen angegeben, dass Hydroxychloroquin besser toleriert würde alsChloroquin; vergleichende Studien hierzu fehlen.

Nebenwirkungen von MepacrinDie Nebenwirkungen von Mepacrin, wie z.B. Kopfschmerzen, gastrointestinale Symptome (Diarrhoe, Anorexie, Nausea,Bauchkrämpfe) betreffen etwa jeden dritten Patienten, sind mild und verschwinden meist spontan oder nach einerDosisreduktion. Bei ca. 20 % der behandelten Patienten wird die Therapie wegen dieser Nebenwirkungen beendet [258].Falls Bauchkrämpfe oder eine Diarrhoe im Vordergrund stehen, können versuchsweise Spasmolytika eingesetzt werden.Mepacrin führt dosisabhängig zu einer reversiblen Gelbverfärbung der Haut und kann Hyperpigmentierungen an Haut,Schleimhaut und Nägeln hervorrufen, die sich bei Dosisreduktion unter 50 mg/Tag zurückbilden oder deutlich nachlassen.Die wichtigste Nebenwirkung ist eine aplastische Anämie (bei Beachtung der genannten Empfehlung in ca. 1:500000),die ebenfalls von Dosis und Dauer der Therapie abhängig ist [258]. In den meisten Fällen geht der aplastischen Anämieein Lichen planus-Exanthem voraus, als seltene Nebenwirkung wurde auch ein Fall einer Rhabdomyolyse berichtet [48].

Intoxikationen durch Antimalariamittel

Schon eine Einzeldosis von 750 mg Chloroquin, das sind z.B. lediglich 3 Tabletten ResochinR, kann bei Kleinkindern (1-4Jahre) tödlich sein [109]. Dosen von 1g (Kinder) und von 4g (Erwachsene) führen zu Herzrhythmusstörungen,Herzstillstand und Exitus. Die Therapie der akuten Chloroquin-Intoxikation beinhaltet eine Magenspülung, anschließendeGabe von Aktivkohle zur Resorptionsverhinderung, frühzeitige Beatmung und intravenöse Gabe von Diazepam undAdrenalin [40].

Empfehlung:Antimalariamittel sind die systemische Therapie der 1. Wahl bei allen Subtypen des CLE. Dieser Vorschlag beruht auf



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großen Fallserien und auf der jahrzehntelangen Erfahrung von Experten.Die maximale Tagesdosis von Hydroxychloroquin und Chloroquin sollte nach dem Ideal-Körpergewicht berechnetwerden; bei Unterschreiten des Idealkörpergewichts wird das aktuelle Gewicht zur Berechnung herangezogen. EineTagesdosis von 100 mg/Tag Mepacrin sollte möglichst nicht überschritten werden. Hydroxychloroquin und Chloroquindürfen nicht kombiniert werden, beim Versagen einer Monotherapie kann jedoch durch die Kombination vonHydroxychloroquin oder Chloroquin mit Mepacrin die Wirksamkeit gesteigert werden.Im Gegensatz zu Hydroxychloroquin und Chloroquin besitzt Mepacrin kein okulotoxisches Potential. Beim Auftreten eineslichenoiden Exanthems muss Mepacrin abgesetzt werden. Antimalariamittel müssen kindersicher aufbewahrt werden.

Kontraindikationen der Antimalariamittel: siehe Tabelle 20

Wechselwirkungen der Antimalariamitteln: siehe Fachinformation von Hydroxychloroquin und Chloroquin.

Laboruntersuchungen bei AntimalariamittelnGlukose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD)In der deutschen Fachinformation zu Resochin® und Quensyl® wird ein Mangel der G6PD als absolute Kontraindikationaufgeführt. Da das Risiko einer hämolytischen Anämie gering ist, verzichten amerikanische Richtlinien auf die vorherigeBestimmung der G6PD-Aktivität [1, 225]. Deshalb wird die routinemäßige Bestimmung der G6PD-Aktivität nicht von allenMitgliedern der Leitlinienkommission durchgeführt. Im Einzelfall kann insbesondere bei Patienten aus Asien, Afrika undden Mittelmeerländern (Sardinien: Prävalenz des G6PD-Mangels 10% bis 15%) die Bestimmung der G6PD-Aktivitätsinnvoll sein. Es sollte auch bedacht werden, dass in Mittel- und Nordeuropa, z.B. in Deutschland (Aachen-, Iserlohn-,Regensburg-Varianten), Genmutationen von G6PD nachgewiesen wurden [25].Empfehlung:Es obliegt der Entscheidung des verschreibenden Arztes, die Bestimmung der G6PD-Aktivität vor Beginn der Therapiemit Antimalariamitteln zu veranlassen. In jedem Fall sind, wenn die G6PD-Aktivität nicht bestimmt wird, klinischeKontrollen hinsichtlich der Symptome einer potentiellen hämolytischen Anämie erforderlich.

Blutbild und LeberwerteWenn die maximale Tagesdosis der Antimalariamittel beachtet wurde, fanden sich in mehreren Studien keine relevantenhämatologischen oder hepatotoxischen Effekte [73, 74, 135]. Seit 1999 empfiehlt das ACR explizit keineLaboruntersuchungen vor oder während der Therapie [1]. Auch amerikanische Dermatologen sehen keine Indikation fürLaboruntersuchungen; dadurch könnten allein in den USA jährlich mehr als 1 Million US-Dollar eingespart werden [225].Es sei zudem fraglich, ob man durch eine Laboruntersuchung die bisher publizierten beiden Fälle einer akuten tödlichenLeberschädigung bzw. den einen Fall einer nicht-tödlichen toxischen hämatologischen Reaktion hätte verhindern können.Empfehlung:Ausgangswerte von Blutbild und Leberwerten sind vor Beginn einer Therapie mit Antimalariamitteln zu erheben, umvorbestehende pathologische Veränderungen auszuschliessen. Das Blutbild sollte unter Mepacrin (sehr seltenaplastische Anämie) zu Beginn der Therapie, danach alle 3 bis 4 Monate und später alle 6 Monate kontrolliert werden.

Ophthalmologische UntersuchungenIn der ophthalmologischen Literatur gibt es keine definierten Kriterien für das Vorliegen einerChloroquin/Hydroxychloroquin-Retinopathie [266]. Insofern unterscheiden sich die internationalen Empfehlungen. Esexistiert kein einzelner spezifischer Test, der das Vorliegen dieser Schädigung eindeutig erkennen lässt [115, 152, 177].Das Elektro-Okulogram (EOG) ist ein sensitiver Test der Retinafunktion, der auch als Screening-Test für eineChloroquin/Hydroxychloroquin-Retinopathie empfohlen wird. Bei 20% der Patienten mit rheumatoider Arthritis war dasEOG pathologisch, obwohl die Patienten noch nie Antimalariamittel erhalten hatten [188]. Ein computerisierterFarbsehtest erwies sich als empfindlicher als das EOG [170]. Ein pathologischer Amsler-Test mit einem roten Gitter warallein ein unzuverlässiger Indikator einer Retina-Toxizität [190]. Dies ist ein Liniengitter, das der Patient zu Hause selbstverwenden kann. Auftreten von Verwerfungen der Linien, graue oder abgebrochene Linien bei mono-okulärer Fixierungdes zentralen Punktes können auf beginnende Gesichtsfeldausfälle hinweisen.Empfehlung:Vor bzw. innerhalb der ersten 3 Monate einer Behandlung mit Hydroxychloroquin oder Chloroquin sollte eineophthalmologische Ausgangsuntersuchung erfolgen, um vorbestehende pathologische Augenveränderungenauszuschließen. Auch wenn eine Retinaschädigung bei Beachtung der am Körpergewicht orientierten maximalenTagesdosis unwahrscheinlich ist, sind ophthalmologische Kontrollen sinnvoll (Funduskopie, Testung des Gesichtsfelds,Testung des Farbsehens). Jährliche Kontrollen sind ausreichend; bei Patienten > 65 Jahren und/oder Nieren- bzw.Leberinsuffizienz sind halbjährliche Kontrollen zu empfehlen. Bei den klinischen Kontrollen sollte man immer nachSehstörungen fragen (Flimmer-Skotome, eingeschränkte Sehfähigkeit in der Nacht, Übersehen von Wörtern,Schwierigkeiten beim Erkennen von Gesichtern) und/oder eine Amsler-Karte verwenden. Bei Auffälligkeiten ist einesofortige ophthalmologische Untersuchung indiziert.

RauchenDa Rauchen die Wirkung von Antimalariamitteln herabsetzt, sollten Patienten mit CLE motiviert werden, denNikotinkonsum einzustellen (siehe Kapitel Rauchen) [112, 264]

SchwangerschaftNach der "Roten Liste" sind Hydroxychloroquin und Chloroquin in der Schwangerschaft kontraindiziert. Nach Auswertungder internationalen Literatur wird aber empfohlen, Antimalariamittel bei SLE - ähnlich wie bei der Malaria - wegen einermöglichen Verschlechterung der Grunderkrankung nicht abzusetzen [45, 46]. Das gleiche gilt für die Laktationszeit, da dieAntimalariamittel zwar in die Muttermilch übergehen, die Konzentration dort aber sehr gering ist.Empfehlung:Beim CLE wird empfohlen, Hydroxychloroquin und Chloroquin vor der Schwangerschaft abzusetzen, die Entscheidungmuss aber individuell getroffen werden. Aufgrund der begrenzten Datenlage kann Mepacrin in der Schwangerschaft nichtempfohlen werden.

GlukokortikosteroideTrotz der eindeutigen Effektivität nach klinischer Erfahrung ist wie beim SLE die Anwendung von systemischenGlukokortikosteroiden auch beim CLE nicht durch randomisierte Studien belegt. Unter den Dermatologen besteht jedochein Konsens, dass akut entzündliche Hautmanifestationen bei einem ACLE oder SCLE besser ansprechen als ein DLE.Erfahrungsgemäß sind niedrige bis mittlere Dosen von systemischen Glukokortikosteroiden beim DLE oft nicht mehrwirksam [32].



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Empfehlung:Wegen des verzögerten Ansprechens der Antimalariamittel kann initial bei akuten Verläufen und ausgeprägten klinischenManifestationen, z.B. bei großflächigem SCLE, sowie auch bei begleitender leukozytoklastischer Vaskulitis einekurzfristige zusätzliche Therapie mit systemischen Glukokortikosteroiden (1 bis 2 mg/kg KG/Tag) gerechtfertigt sein. EineOsteoporose-Prophylaxe mit Calcium und Vitamin D3 sollte bei mehrwöchiger und langfristiger Therapie erfolgen.


Methotrexat (MTX)Eine Therapie mit MTX beim CLE wird in der Literatur in einer Dosierung von 7,5 bis 25 mg (0,2 mg/kg KG) einmal proWoche entweder oral, intravenös (i.v.) oder subkutan (s.c.) angegeben, der Beginn mit einer Testdosis von 7,5 mg wirdempfohlen. Die orale Applikation unterliegt großen interindividuellen Schwankungen und wird häufig von den Patientennicht gut vertragen. Gastrointestinale Beschwerden können durch eine therapiebegleitende niedrig dosierte Folsäure-Substitution mit 5 mg (nicht am Tag der Methotrexat-Gabe) gemildert werden. Als weitere Nebenwirkungen sindinsbesondere die Nephro- und Hepatotoxizität sowie die knochenmarkstoxische Potenz von MTX zu beachten, eineseltene Komplikation ist die MTX-Pneumonitis, bei deren Auftreten MTX sofort abgesetzt werden muss. WeitereNebenwirkungen, erforderliche Vor- und Kontrolluntersuchungen sind der Fachinformation zu entnehmen.Es liegen zahlreiche Fallberichte zur Effektivität von MTX beim DLE [24, 84, 186] sowie beim SCLE [21, 139, 262] vor. Ineiner retrospektiven Analyse wurde 1998 über eine gute Wirksamkeit von MTX bei 12 therapieresistenten Patienten mitverschiedenen CLE-Subtypen berichtet [19]. Eine MTX-Gabe von 10 bis 25 mg/Woche oral oder i.v. führte zu einervollständigen Abheilung der Hautveränderungen bei 50% sowie einer teilweisen Besserung bei weiteren 33% derPatienten. In der umfangreichsten Arbeit zur Effektivität von MTX bei CLE wurden 43 Patienten mit MTX in einer Dosisvon 15 bis 25 mg 1x/Woche i.v und 5 mg Folsäure am Folgetag behandelt [262]. Im weiteren Verlauf wurde entweder diei.v. MTX-Dosis reduziert oder auf eine orale Gabe von 10 bis 20 mg/Woche umgestellt. Die Behandlungsdauer betrugzwischen 2 und 67 Monaten mit einem mittleren Wirkungseintritt nach 2 bis 8 Wochen. 98% der Patienten zeigten eineBesserung der Hautveränderungen, wobei der SCLE und der lokalisierte DLE besser ansprachen als der disseminierteDLE. In einer weiteren offenen Studie der gleichen Arbeitsgruppe [105] wurden 15 Patienten mit verschiedenen Subtypendes CLE, die gut auf die i.v.-Gabe von MTX angesprochen hatten, nachfolgend mit MTX s.c. sowie zusätzlich mitFolsäure (an den zwei folgenden Tagen) behandelt. Die subkutane Applikation war hinsichtlich der Wirksamkeit von MTXmit der intravenösen Injektion vergleichbar.Empfehlung:Eine Therapie mit MTX sollte bei Nichtansprechen auf Antimalariamittel in einer Dosierung von 15 bis 25 mg/Wochevorzugsweise s.c. durch den Patienten selbst appliziert werden. Insgesamt ist eine Therapie mit MTX insbesondere beimSCLE geeignet, der lokalisierte DLE zeigt eine bessere Ansprechrate als der disseminierte DLE. AuchKombinationstherapien mit Antimalariamitteln oder systemischen Glukokortikosteroiden sind möglich.

RetinoideAcitretin (früher auch Etretinat) und Isotretinoin werden in einer Dosis von 0,2 bis 1,0 mg/kg KG/Tag verabreicht. DerEinsatz ist jedoch bei jungen Frauen angesichts der Teratogenität eingeschränkt, so dass eine sichere und wirksameKontrazeption auch noch nach Ende der Therapie (Isotretinoin: 1 Monat; Acitretin: 2 Jahre) indiziert ist. Diedosisabhängigen Nebenwirkungen wie reversible Haut- und Schleimhauttrockenheit, diffuse Alopezie und Störungen desFett- und Leberstoffwechsels schränken ebenfalls den Einsatz der Retinoide ein. Hinsichtlich der weiterenNebenwirkungen verweisen wir auf die entsprechende Fachinformation.Eine der wenigen randomisierten, doppelblinden Studien zeigte bei 58 Patienten (39 DLE, 19 SCLE) eine vergleichbareWirksamkeit von Acitretin (50 mg/Tag) und Hydroxychloroquin (400 mg/Tag) [211]. Unter einer Therapie mit Acitretin kames insgesamt bei 46% der Patienten zu einer vollständigen Abheilung bzw. einer wesentlichen Besserung und unterHydroxychloroquin bei 50%. Weiterhin wurden Retinoide (Isotretinoin, Acitretin, seltener Etretinat) in offenen Studien undFallberichten bei ca. 85 Patienten insbesondere mit DLE und SCLE eingesetzt, exzellente Behandlungsergebnissewurden bei 60% bis 83% der Patienten beschrieben [75, 200, 209, 210, 223, 253]. Der seltene hyperkeratotisch-verruköse DLE ist auch eine Indikation für die Gabe von systemischen Retinoiden [6].Empfehlung:Bei Unverträglichkeit oder Therapieresistenz gegenüber Antimalariamitteln können Retinoide bei DLE (insbesondere beider hyperkeratotisch-verrukösen Variante) und SCLE eingesetzt werden, bei Frauen unter strenger Kontrazeption.

DapsonDie Dosierung bei Patienten mit CLE beträgt 50 - 200 mg/Tag. Als obligater, dosisabhängiger Induktor vonMethämoglobin und einer hämolytischen Anämie sollten Blutbild und LDH, aber auch die Leberenzyme regelmäßigkontrolliert werden. Vor Therapiebeginn ist die Bestimmung der G6PD-Aktivität obligat. Als Antioxidanzien werdenVitamin C oder E empfohlen. Hinsichtlich der Nebenwirkungen verweisen wir auf die entsprechende Fachinformation,insbesondere auf das selten auftretende Dapson-Hypersensitivitätssyndrom.Insbesondere ist der bullöse SLE eine Indikation für die Therapie mit Dapson [94, 149]. Weiterhin wird diesesMedikament bei mukokutanen Manifestationen eingesetzt, die mit einem LE assoziiert sind, z.B. bei oralen Ulzerationen,sowie bei der urtikariellen Vaskulitis [41, 208]. Jedoch nur bei < 30% der ca. 50 Patienten mit DLE, die insgesamt in derLiteratur beschrieben werden, ist ein exzellentes Ergebnis mit Dapson zu erzielen, insbesondere die generalisierte Formzeigt eine geringe Ansprechrate [147, 208]. Weiterhin gibt es einzelne Fallberichte zur Therapie des SCLE und LEP [20,158] . Auch in Japan wurde über die erfolgreiche Behandlung des LEP mit Dapson bei 10 Patienten berichtet [247] .Empfehlung:Der Einsatz von Dapson ist vor allem bei inflammatorischen, gering hyperkeratotischen Formen des CLE und bei LEP zuerwägen, insbesondere bei Unverträglichkeit gegenüber Antimalariamitteln oder Therapieresistenz.

Mycophenlatmofetil (MMF)/Mycophenolatsodium (MP-S)Die bisher bei Patienten mit CLE verwendete Tagesdosis reicht von 1000 bis 3000 mg/Tag MMF (äquivalent 720 bis 2160mg/Tag MP-S). Das Nebenwirkungsspektrum bei 2000 mg/Tag MMF ist im Vergleich zu anderen Immunsuppressivagering; wir verweisen hierbei auf die entsprechende Fachinformation.MMF wird insbesondere sehr erfolgreich bei der Lupusnephritis im Rahmen des SLE eingesetzt [259]. Beim CLEexistieren in der Literatur lediglich Fallberichte und retrospektive Fallsammlungen von MMF sowie eine prospektivePilotstudie zum Einsatz von MP-S. 2001 wurde erstmalig ein nahezu komplettes Abheilen eines CHLE unter MMFberichtet [18], im selben Jahr beschrieb eine andere Gruppe [87] eine deutliche Verbesserung der Hautveränderungenbei zwei Patienten mit DLE. Zwei weitere Patienten mit SCLE zeigten unter MMF eine komplette Abheilung [216]. Ineinem weiteren Artikel von 2002 wurde bei fünf Patienten mit SLE und gleichzeitig bestehender kutaner Beteiligung (2SCLE, 1 DLE, 1 LEP und 1 LET) eine vollständige Abheilung bzw. deutliche Verbesserung ihrer Hautmanifestationen



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unter MMF beschrieben [97]. Im Gegensatz dazu wurde 2005 eine retrospektive Fallsammlung von 7 Patienten mit SLEund therapieresistenter kutaner Beteiligung (ACLE, SCLE, DLE, CHLE, Vaskulitis und "urticaral rash") publiziert [189] ;die Hautveränderungen von 6 Patienten zeigten unter einer Therapie mit MMF kein Ansprechen.In einer prospektiven Pilotstudie wurde der Einsatz von MP-S bei 10 Patienten mit aktiven Hautveränderungen einesSCLE untersucht, die vorab auf topische und systemische Basistherapien nicht angesprochen hatten [125]. Alle Patientenzeigten eine signifikante Reduktion des klinischen Scores (CLASI), der läsionalen Hautdicke (20 MHz) und des Erythems(Colorimetrie), und bei 3 Patienten kam es zu einer vollständigen Abheilung. Insgesamt waren die Nebenwirkungen inallen genannten Berichten gering und reversibel.Empfehlung:Da bisher keine kontrollierten Studien existieren, sollten MMF und MP-S nur als "second-line Substanz" beim CLE(insbesondere SCLE) nach Therapieresistenz auf Antimalariamittel und Methotrexat eingesetzt werden. Für denbevorzugten Einsatz von MP-S spricht die niedrigere Rate an gastrointestinalen Nebenwirkungen.

Weitere Therapiemaßnahmen

Thalidomid Thalidomid wird beim CLE in einer Dosierung zwischen 50 und 200 mg/Tag eingesetzt, bei klinischemAnsprechen und guter Verträglichkeit sollte Thalidomid aber auf die minimale effektive Dosis reduziert werden. Auch eineDosis von 50 mg jeden 2. Tag kann noch wirksam sein [53]. Angesichts des "off-label"- Einsatzes und der ausgeprägtenNebenwirkungen, die sich neben der obligaten Müdigkeit als potentiell irreversible Polyneuropathie äußern, müssen diePatienten sorgfältig aufgeklärt werden und schriftlich ihr Einverständnis geben. Die teratogenen Eigenschaften dieserSubstanz, die insbesondere bei Einnahme zwischen dem 34. und 50. Tag nach Konzeption zu schweren Missbildungendes Fetus führt, erfordern eine strenge Indikationsstellung und sichere und konsequente kontrazeptive Maßnahmen beiFrauen im gebährfähigen Alter (zwei unterschiedliche Methoden: hormonelle Kontrazeption und Barriere-Methode). Inden USA wurde das "System for Thalidomide Education and Prescribing Safety (S.T.E.P.S.)" mit Hilfe der FDAentwickelt, um fetale Schäden durch Thalidomid zu vermeiden. In Deutschland existiert eine Bekanntmachung derArzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zur Verordnung von Thalidomid-haltigen Arzneimitteln, die eineumfangreiche Dokumentation mit Vorgaben zur Sicherheit, Aufklärung und Handhabung bei Frauen im gebärfähigen Alterund bei Männern erfordert [30] . Zur Zeit wird Thalidomid nicht mehr in Deutschland produziert, ist aber über PennPharmaceuticals Services, Tredegar, South Wales, UK, und über Celgene Corporation, Summit, New Jersey, USA, unterdem Präparatnamen "Thalomid" erhältlich.Zahlreiche Studien belegen die rasche und effektive Wirksamkeit von Thalidomid bei Patienten mit CLE [133]. 1983wurde über Erfahrungen bei der bisher größten Anzahl an Patienten mit DLE (n=60) berichtet [123]; bei eineranfänglichen hohen Dosis von 400 mg/Tag konnten in 90% der Fälle einen guten bis sehr guten Behandlungserfolgfeststellen. Nach Absetzen von Thalidomid kam es bei 71% der Patienten zu einer Verschlechterung desKrankheitsbildes. Bei wiederholter Anwendung und einer niedrigen Erhaltungsdosis von Thalidomid zeigten jedoch alleerneut behandelten Patienten wieder ein gutes Ansprechen, auch wenn eine zwischenzeitliche Therapie mitAntimalariamitteln zu keiner Besserung geführt hatte. Auch in jüngeren Studien zeigten sich gute Ergebnisse bei derBehandlung des CLE mit Thalidomid, insbesondere auch beim LEP und SCLE [28, 42, 53, 142].Empfehlung:In Übereinstimmung mit der Literatur [53] kann Thalidomid unter strengster Kontrazeption nur bei therapierefraktäremCLE, insbesondere DLE und LEP, zur Einleitung einer Remission in Einzelfällen für einen kurzen Zeitraum in möglichstniedriger Dosis eingesetzt werden (25-50 mg, nicht mehr als 100 mg/Tag). Nach einer sorgfältigen Abwägung desNutzen-Risiko-Verhältnisses sind eine neurologische Ausgangsuntersuchung und therapiebegleitende Kontrollen (z.B.Messung der Nervenleitgeschwindigkeit, EMG) erforderlich.

Intravenöse Immunglobuline (IVIG)In den bisher erschienenen Arbeiten wurde IVIG beim CLE in einer Dosis von 1 bis 2 g/kg KG alle 4 Wochen verabreichtund orientiert sich somit an der gängigen Standarddosis. Nach Ansprechen kann IVIG auf 0,5g/kg KG reduziert werden.Es wurde über 5 Patienten mit DLE bereits 1995 berichtet, von denen 3 eine komplette Abheilung zeigten [187]. 1999wurde ein Patient mit SCLE berichtet, dessen Hautveränderungen nach 6-monatiger Therapie mit IVIG komplett abheilten[77]; im Gegensatz dazu wurde keine wesentliche Befundbesserung bei 3 Patienten mit SCLE beobachtet [56]. ImRahmen einer Studie mit IVIG bei SLE zeigte sich bei einem Patienten mit zeitgleich bestehenden DLE-Läsionen einedeutliche klinische Besserung [146]. 2004 wurde das bisher größte Patientenkollektiv zu IVIG (5 SCLE, 5 disseminierteDLE, 2 SLE mit LE-spezifischen Hautveränderungen) publiziert [86]; nach mindestens 6-monatiger Therapie zeigten 9Patienten eine komplette Abheilung oder zumindest eine signifikante Verbesserung der Läsionen, während 2 Patientennur geringfügig ansprachen. In zwei weiteren Arbeiten aus den letzten Jahren [124, 143] zeigten 4 Patienten mit SCLEein ähnlich gutes Ansprechen auf IVIG. Zusammenfassend wurde in 6 der bisher 7 Publikationen zur IVIG-Therapie beimCLE ein sehr guter Erfolg mit zum Teil vollständiger Abheilung der Hautveränderungen beschrieben.Empfehlung:IVIG sollte bei therapierefraktärem CLE erst nach Versagen der Standardtherapien bzw. bei therapielimitierendenKontraindikationen in Betracht gezogen werden. Auf eine lange Infusionsdauer (ca. 2 Stunden für 10 g) ist zu achten.Eigene Erfahrungen zeigen einen Therapieerfolg insbesondere bei neu aufgetretenem SCLE, allerdings sind neben derfehlenden Zulassung die hohen Kosten von IVIG zu berücksichtigen.

Clofazimin1974 wurde über die erfolgreiche Behandlung von 26 Patienten mit langbestehendem DLE (3 Monate bis 27 Jahre,Durchschnitt 8,6 Jahre) mit Clofazimin (Lampren) in verschiedener Dosierung berichtet [151]. Siebzehn Patienten (65,4%)zeigten eine Remission des DLE, wobei sich die Dosis von 200 mg/Tag als wirksamer erwies als 100 mg/Tag. ImAnschluss wurde Clofazimin in verschiedenen einzelnen Fallberichten beim CLE (überwiegend DLE) eingesetzt [49, 62,127, 128]. 2005 erschien eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studie zum Vergleich von Clofazimin(100 mg/Tag) mit Chloroquin (250 mg/Tag) über 6 Monate bei 33 Patienten mit SLE und aktiven Hautveränderungen(ACLE, SCLE, lokalisierter und disseminierter DLE) [14]. Eine vollständige Abheilung der Hautveränderungen wurde bei18,8 % (Clofazimin-Gruppe) bzw. bei 41,2% (Chloroquin-Gruppe) der Patienten erreicht, ein gutes Ansprechen bei 75%(Clofazimin-Gruppe) bzw. 82,4% (Chloroquin-Gruppe). Insgesamt wurde Clofazimin und Chloroquin als gleich wirksambetachtet, jedoch mussten fünf Patienten aus der Clofazimin-Gruppe aufgrund eines Schubes im Rahmen des SLE dieStudie abbrechen. Daher vermuteten die Autoren, dass eventuell entweder Clofazimin zu einer Aktivitätssteigerung einesSLE führen könnte oder die Krankheitsaktivität durch Chloroquin unterdrückt wurde. Dosisabhängig kommt es unterClofazimin zu einer rötlich-braunen reversiblen Verfärbung der Haut; das Nebenwirkungsspektrum wird bei zeitlichbegrenzter Therapie als gering angesehen.Empfehlung:Clofazimin sollte nur bei Patienten mit CLE ohne systemische Beteiligung eingesetzt bzw. als ein Medikament der letzten



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Alternative betrachtet werden, da die Anzahl der bisher publizierten Patienten keine eindeutige Aussage zulässt.Erschwerend kommt hinzu, dass das Präparat in Deutschland nicht erhältlich ist, da Clofazimin im Rahmen einesDonation-Programms für die Indikation Lepra von der Firma Novartis an die WHO abgegeben wurde (Information überden Bezug unter www.lamprene.com) [232].

Phenytoin1995 wurden 93 Patienten mit DLE beschrieben, die mit dem Antikonvulsivum Phenytoin in einer Dosis von 3 x 100mg/Tag behandelt worden sind und in 88% eine komplette Abheilung zeigten [203]; vergleichbar gute Ergebnisse wurdenbeim lokalisierten und disseminierten DLE gesehen. Eine langanhaltende Besserung konnte bei 32,9% der Patientenerreicht werden, bei 15,7% der Patienten kam es nach Absetzen zu einem Rezidiv des DLE. Es muss jedoch bedachtwerden, dass in der Literatur Phenytoin auch als Auslöser eines SCLE beschrieben worden ist [205].Empfehlung:Angesichts des Nebenwirkungsspektrums (siehe Fachinformation) und seit 1995 fehlender weiterer Publikationen zurTherapie des CLE kann Phenytoin nur eingeschränkt als eine der letzten Alternativen empfohlen werden.

AzathioprinDie Dosis von Azathioprin liegt beim CLE in der Regel zwischen 1 bis 2 mg/kg KG/Tag, meist wird eine Tagesdosis von100 bis 150 mg verabreicht. Der Wirkungsbeginn ist frühestens 4 bis 6 Wochen nach Therapiebeginn zu erwarten, eineDosisreduktion sollte anschließend abhängig vom Verlauf der Erkrankung erfolgen. Vor Therapiebeginn sollte dieEnzymaktivität der Thiopurinmethlytransferase (TPMT) bestimmt werden [103]. Die bekannten Nebenwirkungen wieLeber- und Knochenmarkstoxizität und die erforderlichen Kontrolluntersuchungen sind der Fachinformation zuentnehmen.Trotz der breiten Anwendung von Azathioprin beim SLE gibt es in der Literatur nur vereinzelte Fallberichte zum Einsatzbeim CLE [2]. Es wurde über den erfolgreichen Einsatz von Azathioprin bei Patienten mit disseminiertem DLE und DLEim Bereich von Palmae und Plantae [9, 221, 243] sowie bei Patienten mit SCLE bzw. Rowell-Syndrom (SCLE mitErythema multiforme-artigen Hautveränderungen) berichtet [33, 206].Empfehlung:Nach eigenen Erfahrungen ist der Therapieerfolg des CLE auf Azathioprin eher gering, insbesondere bei Patienten mitchronischen Herden eines DLE. Daher sollte Azathioprin beim CLE allenfalls erst nach Versagen der Standardtherapiesowie dem Einsatz weiterer Medikamente, z.B. MTX, in Erwägung gezogen werden.

CyclophosphamidAls Standardtherapie des SLE mit schwerer Organmanifestation ist unter Cyclophosphamid allenfalls die Beeinflussungvon Hautveränderungen beschrieben worden, ohne dass diese klar als LE-spezifische Manifestationen differenziertwerden [184]. Die einzige in Pubmed gelistete Arbeit zur erfolgreichen Therapie des CLE mit Cyclophosphamid stammtaus dem Jahre 1971 [219], in der 9 Patienten mit DLE bzw. "subacute LE" oral in einer Dosis von 50 bis 200 mg/Tagbehandelt wurden (exzellente Besserung bei 5 und mäßige Besserung bei 3 Patienten).Empfehlung:Aufgrund des ungünstigen langfristigen Nebenwirkungsprofils (u.a. vorzeitiges Ovarialversagen, Blasenkarzinom undhämatologische Neoplasien) kann Cyclophosphamid nicht zur Therapie des CLE empfohlen werden.

CiclosporinCiclosporin wird in der Behandlung des SLE als effektive und steroidsparende Therapie angesehen, auch wenn keinerandomisierten kontrollierten Studien vorliegen [91]. Zwei Fallberichte existieren zum erfolgreichen Einsatz vonCiclosporin beim SCLE mit koexistierendem Lichen planus [88] sowie bei einem Patienten mit LEP [212]. Bei dreiPatienten mit lange bestehendem, therapieresistentem DLE zeigte Ciclosporin in einer Dosis von 4 bzw. 5,3 mg/kgKG/Tag jedoch keine Wirksamkeit [101, 268], auch wurde über eine ausbleibende Besserung bei 14 Patienten mit DLE ineiner Anfangsdosis von 3 mg/kg KG/Tag berichtet [92]. Weiterhin ist bemerkenswert, dass zwei Patienten mit andererIndikation unter der Behandlung mit Ciclosporin in einer Dosis von 3 mg/kg KG/Tag einen DLE entwickelten [59].Empfehlung:Aufgrund der beschriebenen schlechten Wirksamkeit bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit CLE und der bekanntenNebenwirkungen, insbesondere der Nephrotoxizität und arteriellen Hypertonie sowie des erhöhten Malignomrisikos kannCiclosporin nicht zur Therapie des CLE empfohlen werden.

AntibiotikaNeben einzelnen kasuistischen Beschreibungen [8, 34] existiert nur eine offene Studie, in der 11 DLE-Patienten mitSulfasalazin in einer Dosis von 2 g/Tag behandelt wurden [58]. Nach einer mittleren Behandlungszeit von 7 Wochen kames bei 7 Patienten zu einer vollständigen Abheilung des DLE, ein Patient zeigte eine partielle Besserung und 3 Patientensprachen nicht auf die Therapie an. Aber auch unter Sulfasalazin wurde das Auftreten von ANA sowie eines DILbeschrieben [26] . Der Einsatz von Cefuroximaxetil in einer Dosis von 500 mg/Tag über 30 bis 60 Tage führte bei 3Patienten mit SCLE zu einer vollständigen Abheilung der Hautveränderungen [207]. Allerdings wurde 2007 der erste Falleines "Drug-Induced lupus" (DIL) unter einer Therapie mit Cefuroximaxetil beschrieben [250].Empfehlung:Aufgrund der bestehenden Datenlage ist der Einsatz der genannten Antibiotika beim CLE nicht zu empfehlen.

GoldVor der Einführung von topischen Glukokortikosteroiden und Antimalariamitteln wurde Gold zur Therapie des DLEeingesetzt [148]. 1986 wurden 23 Patienten mit schwerem therapieresistenten DLE erneut mit Gold in einer Dosierungvon 6 bis max. 9 mg/Tag oral in einer offenen Multicenter-Studie behandelt [54]. 15 Patienten zeigte eine klinischeBesserung und 4 Patienten eine vollständige Abheilung, 3 Patienten sprachen nicht auf die Therapie an, und bei einemPatienten kam es zu einer Verschlechterung des DLE.Empfehlung:Die Therapie des CLE mit Gold ist historisch und wird aufgrund der potentiellen schweren Nebenwirkungen heutzutagenicht mehr empfohlen.

CytarabinEs gibt lediglich eine kasuistische Beschreibung von 3 Patienten mit therapierefraktärem LE (1 SCLE, 1 DLE, 1 SLE mitkutanen Manifestationen), die mit Cytarabin 2 mg/kg KG/Tag s.c. über 5 Tage in 3 Zyklen im vierwöchigen Abstandbehandelt wurden [270]. Nach anfänglicher prompter Besserung bei allen 3 Patienten kam es bei 2 Patienten (SCLE,SLE) in der 4. Woche zu einem Rezidiv, eine Erhöhung der Dosis führte nicht zu einer weiteren anhaltenden Besserung.Der DLE rezidivierte 4 Wochen nach dem 3. Zyklus.



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Empfehlung:Angesichts des Nebenwirkungsspektrums des Zytostatikums und der begrenzten Erfahrung ist der Einsatz von Cytarabinbeim CLE nicht zu empfehlen.

DanazolIn der Literatur existieren kasuistische Berichte über Abheilungen eines DLE (bei 2 Patienten mit prämenstruellerExazerbation) ohne und mit gleichzeitig bestehendem hereditärem Angioödem (HAE) unter Danazol [61, 67, 241].Empfehlung:In Ausnahmefällen kann Danazol bei CLE, insbesondere bei assoziiertem HAE, erwogen werden.

Anti-CD4 Antikörper1996 wurden 5 Patienten (2 DLE, 1 SCLE, 2 SLE mit Schmetterlingserythem und anderen Hautmanifestationen) miteinem monoklonalen anti-CD4 Antikörper für 5 bis 8 Wochen behandelt [193]. Die i.v.-Therapie führte zu einer fastkompletten Abheilung der Hautveränderungen und verbesserte auch die Ansprechbarkeit auf vorher nicht mehrausreichend wirksame Medikamente.Empfehlung:Bisher wurden keine weiterführenden Studien zur Etablierung dieser Therapie bei CLE durchgeführt, so dass aufgrundder sehr hohen Kosten eine Behandlung mit anti-CD4 Antikörpern nicht empfohlen wird.

Interferon-alpha1990 wurden 10 Patienten mit therapierefraktärem CLE (4 SCLE, 6 DLE) mit rekombinantem Interferon-alpha 2a s.c. ineiner relativ hohen wöchentlichen Dosis von 80 x 106 I.U (18 bis 120 x 106 I.U.) behandelt [172, 240]. Bei 8 der 10Patienten kam es zu einer Besserung bzw. Abheilung des CLE. Der Behandlungserfolg war jedoch nur vorübergehend,Rezidive traten bei allen Patienten 2 bis 14 Wochen nach Absetzen der Therapie auf. 1992 wurde über die Behandlungeiner 43-jährigen Patientin mit therapierefraktärem SCLE mit rekombinantem Interferon-alpha 2a in einer Dosis von 3 x 9106 I.U./Woche berichtet [235]; nach 10-monatiger Therapie war eine 90%-ge Besserung bei stabilem Hautbefund zuverzeichnen. Es ist jedoch zu beachten, dass die auch Induktion eines CLE durch Interferone möglich ist (siehe KapitelMedikamente).In der Folgezeit wurde über die erfolgreiche intraläsionale Injektion von Interferon-alpha 2b (5-6 x 106 2x/Woche) bei 3Patienten mit therapierefraktärem DLE im Gesicht und am Kapillitium berichtet [153, 154].Empfehlung:Aufgrund der nur kurz anhaltenden Wirkung, der hohen Kosten und des Fehlens weiterer Berichte ist eine Therapie mitInterferon-alpha beim CLE nicht zu empfehlen.

LeflunomidBisher liegen nur einzelne Fallberichte und kleinere Studien zum Einsatz von Leflunomid beim SLE vor, Berichte über denEinsatz dieser Substanz zur Behandlung des CLE existieren nicht. Lediglich ein kürzlich erschienener Fallberichtbeschreibt die Abheilung eines SCLE bei einem Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Leflunomid [231]. In insgesamt7 Publikationen wurde sogar über die Entstehung eines medikamenten-induzierten SCLE bzw. dessen Verschlechterungunter Leflunomid berichtet (siehe Kapitel Medikamente) [36, 66, 78, 83, 119, 155, 231].Empfehlung:Leflunomid kann nicht zur Behandlung des CLE empfohlen werden.

BiologicalsDurch die Einführung der Biologicals wurde zwar das Spektrum der therapeutischen Möglichkeiten beiAutoimmunerkrankungen bereichert, aber bislang gibt es für Patienten mit CLE keine ausreichenden Erfahrungen bzw.kontrollierten randomisierten Studien [89].

EfalizumabEfalizumab ist ein rekombinanter, humaner, monoklonaler IgG1-Antikörper, der sich gegen CD11a richtet, dieUntereinheit von LFA-1 (leukocyte function-associated antigen 1). Aus einer Arbeitsgruppe sind bisher zwei Berichte überdie Behandlung des CLE mit Efalizumab erschienen. Eine Patientin mit therapierefraktärem SCLE wurde mit 1,0 bis 1,25mg/KG Efalizumab s.c. pro Woche (1 mg/kg KG) erfolgreich behandelt [39]. Weiterhin wurde Efalizumab bei 13 Patientenmit schwerem therapieresistenten DLE in einer Dosis von 1mg/kg KG pro Woche (initiale Dosis 0,7 mg/kg KG) eingesetztund retrospektiv der Therapieerfolg evaluiert [248]. Ein sehr guter bis exzellenter Therapieerfolg wurde bei 12 Patienten ineinem Zeitraum von 4 bis 21 Monaten (mittlerer Behandlungszeitraum 14,1 Monate) erreicht, wobei zahlreicheNebenwirkungen, u.a. Arthralgien, leichte Verschlechterung des DLE unter Therapie nach 2 Monaten, beobachtetwurden. Kürzlich ist ein Bericht über die erfolgreiche Behandlung mit Efalizumab bei einer Patientin mit einemtherapieresistenten Schmetterlingserythem publiziert worden, jedoch kam es 6 Wochen nach Beginn der Therapie zueiner Exazerbation der Erkrankung mit hohen anti-dsDNS Antikörpern und Auftreten einer histologisch gesichertenLupusnephritis [95]. Auch über Induktionen eines SCLE durch Efalizumab wurde 2006 berichtet (siehe KapitelMedikamente) [13].

RituximabRituximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der gegen CD20 (Oberflächenmarker von B-Lymphozyten) gerichtetist. Im Gegensatz zum SLE wurden Patienten mit CLE bisher nicht mit Rituximab behandelt. 2006 wurde erstmalserstmals die erfolgreiche Behandlung von 2 Patienten mit therapierefraktärem SLE beschrieben [202], derenHautmanifestationen unter Rituximab (2 x 1000 mg/m² zusammen mit Methylprednisolon 100 mg i.v. in einem Intervallvon 2 Wochen) eine sehr gute und anhaltende Besserung zeigten. Ein 44-jähriger Patient mit SLE undHautmanifestationen eines SCLE, zum Teil bullös, wurde 2008 auch erfolgreich mit Rituximab (2 x 1000 mg/m² miteinwöchigem Intervall) behandelt [249].

TNF-alpha AntagonistenObwohl TNF-α-Antagonisten (Infliximab, Adalimumab, Etanercept) die momentan am häufigsten angewandten Antikörper für die Therapie der Psoriasis/Psoriasisarthritis und entzündlicher Darmerkrankungen darstellen, haben dieseMedikamente in der Therapie des CLE bisher keinen Stellenwert erlangt.

EtanerceptEtanercept ist ein humanes dimäres Fusionsprotein aus dem TNF-Rezeptor-p75-Anteil und dem IgG-Fc-Fragment. 2002wurde die Abheilung eines SCLE bei einer Patientin beschrieben [70], die aufgrund der gleichzeitig bestehendenrheumatoiden Arthritis mit Etanercept behandelt wurde; auch nach 6 Monaten war die Patientin hinsichtlich des SCLE



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erscheinungsfrei. 2006 wurde einen weiteren Fallbericht einer 42-jährigen Patientin mit therapierefraktärem SCLE undassoziierter Polymyositis publiziert [174]. Nach 3-monatiger Therapie mit 2 x 25 mg Etanercept s.c. pro Woche heilten dieHautveränderungen ab, so dass die Begleitmedikation reduziert bzw. abgesetzt werden konnte. Aber auch die Induktioneines SCLE wurde bei einer Patientin mit rheumatoider Arthritis unter Etanercept beschrieben [16].

Infliximab und AdalimumabEs gibt bisher keine Berichte über den therapeutischen Einsatz von Infliximab und Adalimumab beim CLE (hinsichtlichInduktion eines CLE verweisen wir auf das Kapitel Medikamente).

Empfehlung zu Biologicals:Bei den meisten der genannten Biologicals (vor allem TNF-alpha Antagonisten) sind ein DIL (SLE-ähnlich) (siehe KapitelMedikamente) und Induktionen von Einzelfällen verschiedener Subtypen des CLE beschrieben worden. Aufgrund derwenigen Berichte über Abheilung eines CLE kann eine Behandlung mit Biologicals bisher nicht empfohlen werden. Obsich Efalizumab zur Therapie des CLE eignet, muss noch in weiteren Studien überprüft werden.

Zur Zeit durchgeführte Studien (Literatur: ClinicalTrials.gov; Stand Oktober 2008) Topische Therapien:

◾ Efficacy of Topical Tacrolimus in Different Subtypes With Cutaneous Lupus Erythematosus (completed)◾ Comparing the Therapeutic Efficacy of Pimecrolimus Cream With Betamethasone Cream for Discoid Lupus

Erythematosus (completed)◾ Efficacy and Safety of ASF-1096 Cream 0.5% in the Treatment of Discoid Lupus Erythematosus (DLE) Lesions (I

and II completed)◾ A Pilot Trial of Topical Thalidomide for the Management of Chronic Discoid Lupus Erythematosus (completed)◾ Cutaneous Lupus Erythematosus and Elidel (recruiting)◾ Treatment of Cutaneous Lupus Erythematosus With the 595 nm Flashlamp Pulsed Dye Laser (recruiting)

Systemische Therapien:

◾ Discoid Lupus Erythematosus of the Scalp and a Trial of Biologic Therapy With Raptiva (terminated)◾ Evaluation of Lenalidomide (REVLIMID®) to Treat Subjects With Cutaneous Lupus Erythematosus (recruiting)◾ Safety Study of Clinical and Immune Effects of PDE-4 Inhibitor in Cutaneous Lupus Patients (recruiting)

Tabellen und Abbildungen

Tabelle 1: LE-spezifische Hautmanifestationen - Subtypen des CLE*

Akut kutaner Lupus erythematodes (ACLE)Lokalisierte FormGeneralisierte Form

Subakut kutaner Lupus erythematodes (SCLE)Anuläre FormPapulosquamöse Form

Chronisch kutaner Lupus erythematodes (CCLE)Diskoider Lupus erythematodes (DLE)

Lokalisierte FormDisseminierte Form

Lupus erythematodes profundus (LEP; Synonym: LE panniculitis)Chilblain Lupus erythematodes (CHLE)

Intermittierender kutaner Lupus erythematodes (ICLE)Lupus erythematodes tumidus (LET)

Düsseldorfer Klassifikation, modifiziert nach Kuhn und Ruzicka 2004 [136]

Tabelle 2: LE-unspezifische Hautmanifestationen, häufiger mit SLE assoziiert als mit CLE

Leukozytoklastische Vaskulitispalpable Purpuraurtikarielle Vaskulitis

Livedo racemosaThrombophlebitisOkklusive VaskulopathieRaynaud-SyndromPeriunguale TeleangiektasienNicht vernarbende Alopezie ("Lupus-Haar")Calcinosis cutisMuzinosis papulosaErythema exsudativum multiforme

Tabelle 3: Akut kutaner Lupus erythematodes (ACLE)*

KlinikLokalisierte Form

◾ "Schmetterlingserythem": scharf und regelmäßig begrenztes Erythem, i. d. R. symmetrisch an Wangen undNasenrücken, Aussparung der Nasolabialfalten (zentrofazial)

◾ Vorkommen in 20 - 60% bei SLE, in 15% bei SCLEGeneralisierte Form



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◾ Exanthem (symmetrisch): morbilliform oder maculopapulös an lichtbetonten Arealen oder am gesamtenIntegument (Simulation eines Arzneimittelexanthems), Palmae/Plantae und Fingerstreckseiten interphalangeal,Erythem der Nagelfalz und Teleangiektasien, rote LunulaSelten Übergang in Bild einer toxisch epidermalen Nekrolyse(TEN), auch als "Acute Syndrome of Apoptotic Panepidermolysis" (ASAP) beschrieben

◾ Enanthem:◾ Erytheme, Erosionen, oberflächliche Ulzerationen in 7% bis 45% bei akutem Krankheitsschub◾ Lokalisation: harter Gaumen>Gingiva und Wangenschleimhaut, auch Nasenschleimhaut◾ Histologie: LE-spezifisch ("Interface-Mukositis") oder LE-unspezifisch

◾ Erosiv-krustöse Cheilitis

Besondere Kennzeichen

◦ Hohe Photosensitivität ◦ Abheilung ohne Narbenbildung ◦ Passagere postinflammatorische Hyperpigmentierung ◦ Diffuse Ausdünnung der Haare ("Lupus-Haar") ◦ Assoziation mit hoher Krankheitsaktivität von SLE ◦ In 40 - 90% Antikörper gegen dsDNS und in 10 - 30% gegen Sm

Tabelle 4: Subakut kutaner Lupus erythematodes (SCLE)*

KlinikAnuläre Form

◾ Ringförmige oder ovale, erythematöse Plaques mit nach innen gerichteter Schuppenkrause und zentralerAbblassung

Papulosquamöse Form◾ Papulosquamöse Plaques, Übergang in psoriasiformes Bild möglichKombination beider Formen möglich

Besondere Kennzeichen◦ Hohe Photosensitivität ◦ Prädilektionsstellen: symmetrischer Befall lichtexponierter Areale (V-Areal von Dekolleté und Rücken, Streckseiten der

Arme, seitlicher Hals und Nacken, seltener Gesicht)◦ Polyzyklische Konfluenz der Einzelläsionen, selten im Randbereich bullös ◦ Selten TEN-ähnliches Bild ◦ Narbenlose Abheilung, Hyperpigmentierungen oder häufiger vitiligoartige Depigmentierungen ◦ Geringe systemische Begleitsymptomatik (Arthralgien, Myalgien)

Übergang in eine milde Verlaufsform des SLE in 10 - 15%("ACR-Kriterien" in 50% formal erfüllt)

◦ ANA in 60 - 80% ◦ Anti-Ro/SSA Antikörper in 70 - 90%; anti-La/SSB Antikörper in 30 - 50% ◦ Rheumafaktor positiv (>30%) ◦ Charakteristisches immungenetisches Profil: HLA-A1, -B8, -DR2, -DR3, -DQ2, -DRW52 ◦ Assoziierte Krankheitsbilder: Sjögren-Syndrom, Autoimmunthyreoiditis

Tabelle 5: Chronisch kutaner Lupus erythematodes (CCLE)*

5.1. Diskoider Lupus erythematodes (DLE)

Klinik

Lokalisierte Form (ca. 80 %)◾ Gesicht und Kapillitium

Disseminierte Form (ca. 20 %, häufiger mit SLE assoziiert)◾ Zusätzlich oberer Stamm und Extremitätenstreckseiten

DLE der Mundschleimhaut◾ Wangenschleimhaut häufiger als Gaumen


◦ Häufigste Manifestationsform des CCLE ◦ Scheibenförmige (diskoide) erythematöse Plaques mit festhaftenden follikulären Hyperkeratosen und Hyperästhesie ◦ Manuelles Abheben der Keratosen ("Tapeziernagelphänomen") schmerzhaft ◦ Aktiver Randsaum mit Erythem und Hyperpigmentierung ◦ Vernarbung mit zentraler Atrophie und Hypopigmentierung, in behaarten Bereichen vernarbende Alopezie ◦ Diskoide Läsionen im Bereich des Lippenrots > Wangenschleimhaut ◦ Mutilationen im Bereich von Nase und Mund, vermikuläre Narbenbildung perioral ◦ Provokation durch irritative Stimuli ("Köbner-Phänomen") möglich ◦ In abgeheilten Narben selten Entwicklung eines Plattenepithelkarzinoms ◦ Hochtitrige ANA (in ca. 5 %), in der Regel keine anti-dsDNS Antikörper, selten Antikörper gegen Ro/SSA oder U1-RNP ◦ In 10% DLE erstes Krankheitszeichen eines SLE

5.2. Lupus erythematodes profundus (LEP; Synonym: LE panniculitis)

Klinik und besondere Kennzeichen

◦ Subkutane, knotige oder plattenartige, derbe Infiltrate, sekundär mit der darüber liegenden Haut verbacken ◦ Oberfläche der Läsionen: entzündlich gerötet, unverändert oder gleichzeitig DLE ◦ Prädilektionsstellen: Gluteal- und Hüftregion, Oberschenkel, Oberarme, Gesicht, Brust



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◦ Selten periorbitales Ödem als Initialsymptom◦ Ulzeration und Kalzifizierung möglich ◦ Bei Abheilung Vernarbung und tiefe Lipatrophie ◦ ANA bis zu 75% positiv; in der Regel keine anti-dsDNS-Antikörper, bei Auftreten von dsDNS-Antikörpern möglicher

Übergang in SLE◦ ACR-Kriterien in 35- 50% formal erfüllt, Assoziation mit SLE seltener

5.3. Chilblain Lupus erythematodes (CHLE)

Klinik und besondere Kennzeichen

◦ Druckdolente, lividrote Schwellungen und große, polsterartige Knoten z. T. mit zentraler Erosion und Ulzeration ◦ Prädilektionsstellen: symmetrische, kälteexponierte Areale der Akren (dorsale und marginale Bereiche der Finger,

Zehenkuppen, Fersen, Ohren, Nase)◦ Klinische und histologische Abgrenzung zu Perniones schwierig Auftreten in der feuchtkalten Jahreszeit oder nach

Temperaturabfall◦ ANA, anti-Ro/SSA Antikörper und positiver Rheumafaktor variabel, in der Regel keine anti-dsDNS Antikörper ◦ Assoziation mit SLE in ca. 20% ◦ Familiärer "Chilblain Lupus": Erstbeschreibung einer monogen vererbbaren Form des CLE

Tabelle 6: Intermittierender kutaner Lupus erythematodes (ICLE)*

Lupus erythematodes tumidus (LET)

Klinik

◦ Sukkulente, indurierte, Urtikaria-ähnliche, erythematöse Plaques mit glatter Oberfläche ohne epidermale Beteiligung ◦ Anordnung der Läsionen häufig anulär und z. T. halbmondförmig ◦ Prädilektionsstellen: lichtexponierte Areale (v. a. Gesicht, oberer Stamm, Dekolleté, Streckseiten der Arme) ◦ Narbenlose Abheilung ohne Pigmentverschiebung


◦ Hohe Photosensitivität (bei >70% positiver Photoprovokationstest mit UVA und/oder UVB) ◦ ANA in 10 - 30% positiv, anti-Ro/SSA und anti-La/SSB Antikörper in ca. 5% ◦ Wechselhafter Verlauf mit sehr guter Prognose; spontane Rückbildung möglich

*Tabellen 3-6 modifiziert nach Kuhn et al. 2007 [140]

Tabelle 7: Differenzialdiagnosen des CLE

Subtyp Differenzialdiagnosen

ACLE Lokalisierte Form:Dermatomyositis, Rosazea, seborrhoisches Ekzem, Tinea facei, Erysipel, periorale Dermatitis

Generalisierte Form:Virus- und Arzneimittelexanthem, Erythema exsudativum multiforme, toxische epidermale Nekrolyse

SCLE Tinea corporis, Psoriasis vulgaris, Mycosis fungoides, Erythema exsudativum multiforme/toxische epidermaleNekrolyse, Erythema anulare centrifugum, Erythema gyratum repens, Arzneimittelexanthem, nummuläres Ekzem,seborrhoisches Ekzem

DLE Tinea faciei, aktinische Keratose, Lupus vulgaris, Sarkoidose

LEP Verschiedene Pannikulitisformen, subkutane Sarkoidose, Panarteriitis nodosa, maligne Lymphome (insbesonderesubkutanes pannikulitisches T-Zell Lymphom), Morphea profunda, subkutanes Granuloma anulare

CHLE Perniones ("Frostbeulen"), Lupus pernio (chronische Form der Hautsarkoidose an den Akren), akraleVaskulitis/Vaskulopathie

LET Sog. Lymphozytäre Infiltration Jessner-Kanof/Erythema arciforme et palpabile, polymorphe Lichtdermatose,Pseudolymphom, B-Zell Lymphom, plaqueartige kutane Muzinose, Lichturtikaria

*modifiziert nach Kuhn et al. 2006 [131]

Tabelle 8: Neonataler Lupus erythematodes (NLE)

Klinik und besondere Kennzeichen des NLE◦ Diaplazentare Übertragung maternaler anti-Ro/SSA und/oder anti-La/SSB Antikörper auf den Feten ◦ Hautveränderungen:

◾ Erythematöse Maculae, Papeln und anuläre Plaques wie beim SCLE, insbesondere an lichtexponierten Arealen(Gesicht, Kapillitium) sowie an Stamm und Extremitäten

◾ Auftreten bereits bei der Geburt oder in den ersten Lebenswochen◾ Selten postinflammatorische Hyperpigmentierungen, Teleangiektasien oder Narbenbildung◾ Rückbildung innerhalb von 6 Monaten parallel zum Verschwinden der Antikörper

◦ Kongenitaler Herzblock (KHB): ◾ Auftreten am häufigsten in der 20.-24. Schwangerschaftswoche (irreversibel)◾ Hohe Mortalität (15% bis 3. Lebensmonat, 20% bis 3. Lebensjahr), intrauterin bereits Hydrops fetalis möglich◾ Hohe Morbidität: 65% Herzschrittmacher erforderlich, Progredienz eines inkompletten KHB postnatal möglich



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◾ Prävention und Therapie: Wirksamkeit von Dexamethason per os nicht bewiesen, zur Zeit prospektive Studiemit Immunglobulinen

◦ In 3% hämatologische und hepatische Veränderungen (meistens reversibel)

Mütter

◦ Mütter mit anti-Ro/SSA Antikörpern: asymptomatisch oder SCLE, Sjögren-Syndrom oder undifferenzierte Kollagenose ◦ Bei Erstgeburt 2% Risiko eines NLE, in Folgeschwangerschaft 18-25% ◦ Empfehlung: Echokardiographien in der 16.-26. Schwangerschaftswoche (SSW) wöchentlich, in der 26.-32. SSW 14-

tägig zum Ausschluss einer fetalen Bradyarrhythmie

Tabelle 9: Köbner-Phänomen (insbesondere bei DLE)

Exogene Faktoren [10, 12, 64, 68, 72, 108, 114, 118, 120, 121, 150, 179, 239, 245, 246, 254, 263]

BissverletzungenVerschiedene WundenVerbrennungenKratzeffektePockenimpfungOperative EingriffeMoxa-BehandlungTätowierungNickelkontaktdermatitisDNCB-SensibilisierungKryotherapieArgon-LaserElektromyogramm (bei LEP)UVA Emmission eines PhotokopierersRadiatio

Tabelle 10a: Kasuistiken, bei denen über eine mögliche Assoziation zwischenMedikamenteneinnahme und DLE, CHLE und LET berichtet wurde

Medikament DLE und "DLE-like Lesions"(Anzahl der Patienten)

Literatur

Fluorouracil "DLE-like" (17) [269]

Fluorouracil "Chronic cutaneous lupus flare" (1) [122]

Fluorouracil Akrale Erytheme und "DLE-like lesions" (6) [3]

Pantoprazol DLE mit vernarbender Alopezie (1) [43]

Penicillamin DLE [31]

Infliximab "DLE-like eruption" (1) [230]

Infliximab "DLE-like eruption" (1) [182]

Etanercept "Acute disoid lupus" (1) [29]

Etanercept "Discoid-like lesions" (1) [168]

Adalimumab DLE (1) [227]

Medikament CHLE(Anzahl der Patienten)

Literatur

Terbinafin CHLE (+SCLE) (1) [23]

Infliximab CHLE (+Raynaud-Syndrom) (1) [201]

Medikament LET(Anzahl der Patienten) Literatur

Infliximab LET (1) [218]

Bupropion LET (1) [116]

Tabelle 10b: Kasuistiken, bei denen über eine mögliche Assoziation zwischenMedikamenteneinnahme und "Drug-Induced" SCLE berichtet wurde

Zahlreiche Berichte

Medikament Medikamentengruppe

Terbinafin Antimykotika



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Hydrochlorothiazid Diuretika

DiltiazemVerapamilNifedipinNitrendipin

Calcium-Kanalblocker

Einzelfallberichte

Medikament Medikamentengruppe

Griseofulvin Antimykotika

Spironolacton Diuretika

Oxprenolol Beta-Blocker

LansoprazolPantoprazolOmeprazol

Protonenpumpenblocker

SimvastatinPravastatin

Statine

CaptoprilEnalaprilLisinoprilCilazapril

ACE-Hemmer

Cinnarizin(Piperazinderivat)Kombination: Cinnarizin + Thiethylperazin (Phenothiazin)

Histamin H1-Rezeptorantagonisten undCalcium-Kanalblocker

Neuroleptika

Docetaxel (Taxotere) Chemotherapeutika

Inferferon-beta 1aInterferon-alpha

Interferone

CarbamazepinTamoxifenPenicillaminAcebutolAnatrozolBupropionFluoruracilLeuprorelinNaproxenPhenytoinPiroxicamRifampicinTiclopidin-Hydrochlorid

Verschiedene

Leflunomid Immunsuppressiva

EtanerceptEfalizumabAdalimumabInfliximab (akute Exazerbation eines vorbestehenden SCLE)

Biologicals

Tabelle 11: Paraneoplasie (bei SCLE)

Paraneoplasie Literatur

Lungen-/Bronchial-CA

Magen-CALeber-CAMamma-CAProstata-CAUterus-CAHodgkin-LymphomPlattenepithelkarzinom (Kopf, Hals)

[15, 27, 55, 242]

[134][102][171,217][255][160][35][37]

Tabelle 12: Häufigkeit eines positiven Lupusbandtests in Abhängigkeit von LE-Subtyp undLokalisation

CLE Subtyp Läsional (%) Nicht-läsional (%)

ACLE 90 50-60

SCLE 60 25



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DLE - Nacken 80-90 0 (nicht sonnenexponiert)

- Arme 80 0 (nicht sonnenexponiert)

- Stamm 20 0 (nicht sonnenexponiert)

LEP 80 nicht bekannt

LET 50 23

Gesunde Kontrollen - sonnenexponierte Haut - 20

- nicht sonnenexponierte Haut - 0

Tabelle 13: Testprotokoll für Photoprovokation bei CLE*

Testort Rücken oder Streckseiten der Ober- und Unterarme

Testareal 4 x 5 cm

Strahlenquelle UVA: Metallhalogenidstrahler (340 - 440 nm)UVB: Fluoreszenzstrahler (285 - 350 nm)

Dosis 3 x 60-100 J/cm²3 x 1.5fache MED-UVB

Ablesung 24, 48, 72 h jeweils nach Bestrahlung und bis zu 4 Wochen nach der letzten Bestrahlung

Auswertung (I) Auslösung spezifischer Hautläsionen im Testareal(II) Histologischer Nachweis eines Lupus erythematodes(III) Langsame Entwicklung und Persistenz der Hautläsionen über mehrere Wochen oder Monate

*modifiziert nach Kuhn et al. 2001 [137]

Tabelle 14: Laboruntersuchungen bei CLE

Basislabor bei Verdacht auf CLE◦ BSG ◦ CRP ◦ Differentialblutbild ◦ Leberenzyme (GOT, GPT, gGT, AP, LDH) ◦ Serum-Kreatinin ◦ Ggf. CK ◦ Urinstatus und -sediment ◦ ANA-Titer und -muster (HEp-2 Zelltest)

Spezielle Laboruntersuchungen (nach histologischer Diagnosesicherung eines CLE, entsprechend der Anamnese,klinischen Untersuchung und Ergebnissen des Basislabors)

◦ Anti-dsDNS und ENA-Screen bei positiven ANA (HEp-2 Zelltest) ◦ Komplementfaktoren C3 und C4 ◦ Antiphospholipid-Antikörper, PTT ◦ Immunglobuline ◦ Rheumafaktor ◦ TSH, Schilddrüsenantikörper ◦ VDRL ◦ Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate (bei erhöhtem Kreatinin) ◦ Eiweißausscheidung im 24h Urin (bei Nachweis von Eiweiß im Urinstatus) ◦ Glucose-6-Phosphatdehydrogenase Aktivität (vor Therapie mit Antimalariamitteln fakultativ, bei Dapson obligat) ◦ Weitere Laboruntersuchungen abhängig von der klinischen Symptomatik

Tabelle 15: Serologische Parameter der verschiedenen Subtypen des CLE*

Serologie (Autoantikörper)

ACLE SCLE DLE LET

ANA +++ ++ + (+)

Anti-ds-DNS +++ 0 0 0

Anti-Sm ++ 0 0 0

Anti-Ro/SSA +-++ +++ 0 (+)

Anti-La/SSB (+) ++(+) 0 (+)

*modifiziert nach Kuhn et al. 2006 [132]In dieser Tabelle wurde die Antikörperserologie vereinfacht und auf die wesentlichen Charakteristika reduziert.+ = Häufigkeit des Vorhandenseins



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Tabelle 16: Apparative Diagnostik bei CLE

Diese Untersuchungen sind nur individuell symptomorientiert indiziert.

Röntgen-Thorax

EKG

Echokardiographie

Lungenfunktion mit Messung der CO-Diffusionskapazität(falls pathologisch ggf. HR-CT)

Abdomensonographie

Ultraschall, Duplexsonographie und ggf. Röntgen der Gelenke

Tabelle 17: Konventionelle Lichtschutzmaßnahmen bei CLE

Meiden von UV Strahlung Sonne von 11:00-15:00 Uhr meidenTäglichen UV-Index erfragenUV-Reflektionsflächen (Wasser, Schnee, Sand) beachtenUV-Schutzfolien für Fenster

Textiler Schutz Tragen von Hüten und schützender Kleidung

Lichtschutzpräparate Inhaltsstoffe:Chemische UVA und UVB Filter (SPF ≥ 50)Physikalische Filter (z.B. Titandioxid, Zinkoxid)Antioxidanzien (z.B. Vitamin E, Flavonoide)

Anwendung:Applikation in ausreichender Menge (2mg/cm²)Wiederholtes Auftragen, z.B. nach einem BadegangWahl eines adäquaten Schutzmittels

Korrektive Kosmetika Camouflage

Meiden photosensibilisierender Pharmaka

Tabelle 18: Lokale Therapiemaßnahmen bei CLE

Lokale Therapien

Topische Therapien der 1. WahlGlukokortikosteroide

TopischOkklusiv (unter Folie)Intraläsional

Topische ImmunmodulatorenTacrolimus-Salbe 0,1%Pimecrolimus-Creme 1%

Weitere topische Therapien (Berichte von Einzelfällen)R-Salbutamol-Creme 0,5% (bisher keine Zulassung)Retinoide (Tazaroten-Gel 0.05%, Tretinoin-Creme 0.025% / 0,05%)Imiquimod-Creme 5%

Physikalische TherapienLaser (Argon-, gepulster Farbstoff-, CO2-Laser)KryotherapieDermabrasio

Tabelle 19: Systemische Therapiemaßnahmen bei CLE


Wirkstoff MöglicheAnwendung bei CLE

Dosierung Status Expertenmeinung

Hydroxychloroquin CLE 6,0 - 6,5 mg/kgIdeal-KG/Tag

Zulassung für SLE Mittel der 1. Wahl für alleCLE-Subtypen

Chloroquin CLE 3,5 - 4,0 mg/kgIdeal-KG/Tag

Zulassung für SLE Mittel der 1. Wahl für alleCLE-Subtypen

Mepacrin TherapieresistenterCLE: in Kombinationmit Chloroquin o.Hydroxychloroquin o.allein bei Retinopathie

100 mg/Tag Keine Zulassung in der BRD Mittel der 1. Wahl für alleCLE-Subtypen inKombination mitHydroxychloroquin o.Chloroquin bei nicht



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ausreichendemAnsprechen

Glukokortikosteroide Nur bei akuten undschwerenManifestation einesCLE

<0,5 - 1,0 mg/kgKG/Tag

Zulassung für SLE Mittel der 1. Wahl alskurzfristige initialeund/oder zusätzlicheTherapie




MTX SCLE besser als DLE,lokalisierter DLEbesser alsdisseminierter DLE

7.5 - 25 mg (0,2mg/kg KG) einmalpro Woche per os,s.c., i.v. oder i.m.(bevorzugt s.c.)

Keine Zulassung für SLEoder CLE

Mittel der 2. Wahl beiTherapieresistenzgegenüberAntimalariamitteln

Acitretin Hypertropher DLE,ggf. SCLE,CLE/Lichen planusOverlap

0,2 - 1,0 mg/kgKG/Tag



Isotretinoin Hypertropher DLE,ggf. SCLE,CLE/Lichen planusOverlap

0,5 - 1,0 mg/kgKG/Tag



Dapson Früher lokalisierterDLE, orale Ulzera,urtikarielle Vaskulitis,ggf. LEP, SCLE

50 - 200 mg/Tag Zulassung für bullöse,urtikarielle oder ulceröseExazerbationen des LE


MMF/MP-S Insbesondere SCLE,auch CHLE

2 x 1000 mgMMF/Tag,äquivalent:2 x 720mg MP-S/Tag



Reservemedikamente*



Thalidomid SchwerertherapieresistenterDLE, LEP und SCLE

50 bis 200 mg/Tag Keine Zulassung in der BRD Reservemedikament,hohes Risiko einerPolyneuropathie

IVIG SchwerertherapieresistenterCLE

1 - 2 g/kg KG alle 4Wochen


Reservemedikament,hohe Kosten

Clofazimin SchwerertherapieresistenterDLE, auch andereCLE Formen

100 - 200 mg/Tag Keine Zulassung in der BRD Reservemedikament

Phenytoin SchwerertherapieresistenterCLE

3 x 100 mg/Tag Keine Zulassung für SLEoder CLE

Reservemedikament

Nicht Empfohlen



Azathioprin SchwerertherapieresistenterCLE

1 - 2 mg/kg KG/Tag Zulassung für SLE Zur Therapie des CLEprimär nicht empfohlen

Cyclophosphamid SchwerertherapieresistenterCLE

500 - 1000mg/m²/TagKörperoberflächeoder kontinuierlicheGabe mit 50-200mg/Tag

Zulassung für bedrohlichverlaufendeAutoimmunerkrankungenwie schwere progredienteFormen der Lupusnephritis

Zur Therapie des CLEprimär nicht empfohlen

Ciclosporin SchwerertherapieresistenterCLE

< 5,0 mg/kgKG/Tag



Antibiotika SchwerertherapieresistenterCLE

- Keine Zulassung für SLEoder CLE


(siehe Text) -



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Anti-CD4Interferon-alphaLeflunomidEfalizumabRituximabEtanercept


Medikamente der 1. Wahl können ggf. mit Medikamenten der 2. Wahl kombiniert werden.*wenn Medikamente der 1. und 2. Wahl nicht wirksam sind

Tabelle 20: Kontraindikationen und Nebenwirkungen von Chloroquin*, Hydroxychloroquin* undMepacrin**

Chloroquin* Hydroxychloroquin* Mepacrin**

Kontraindikation vorbestehende Retinopathie oder Makulopathie oderGesichtsfeldeinschränkungen

Erkrankungen des blutbildenden Systems

G6DH-Mangel (hämolytische Anämie, Favismus)

Myasthenia gravis

Überempfindlichkeit gegen 4-Aminochinoline o. einen d. sonstigen Bestandteile

Schwangerschaft und Stillzeit

Kinder unter 6 Jahren (< 35 kg)

StrengeAbwägung/relativeKontraindikationen

gastrointestinale,neurologischeoderhämatologischeVorerkrankungen

Psoriasis

Porphyrie

Epilepsie

ausgeprägte Nieren- und Lebererkrankung

Malaria in der Schwangerschaft: Nutzen-Risiko-Abwägung

Nebenwirkungen

Unspezifisch

> 1:100 - < 1:10(häufig)

Gastrointestinale Symptome(Appetitlosigkeit,Magenschmerzen, Übelkeit (ca.16. %), Erbrechen (ca. 10 %),Diarrhoe)

Gastrointestinale Symptome(Appetitlosigkeit,Magenschmerzen, Übelkeit (ca.13 %), Erbrechen (ca. 13 %),Diarrhoe

Übelkeit ca. 30 %; Erbrechenca. 26 %; Diarrhoe ca. 5 %

Haut

> 1:10.000 - < 1:1.000(selten)

"Hautausschlag" (sehr seltenauch schwer < 0,01%: SJS,TEN)

"Hautausschlag" (sehr seltenauch schwer < 0,01%: SJS,TEN)

Gelbfärbung (36 %); Dermatitis6 - 16 % (dosisabhängig > 100mg/Tag; ekzematös, lichenoid,exfoliativ), Lichen planus (0,05 -0,2%)

Juckreiz

Photosensibilisierung

Pigmentstörungen an Haut und Haaren (Weißfärbung, dunkleVerfärbung der lichtexponierten Haut), Verfärbung derMundschleimhaut

Hyperpigmentierunglichtexponierter Areale derHaut, auch Mundschleimhautund Nägel; reversibel

Exazerbation der Pophyria cutanea tarda

Exazerbation einer Psoriasis

ZNS

>1:1.000 - <1:100(gelegentlich)

Schlafstörung, Unruhe, Benommenheit, Verwirrtheitszustände,Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien

Niedrige Dosen: psych.StimulationHohe Dosen:Unruhe, Schlaflosigkeit,Alptraum

> 1:10.000 Psychosen, epileptische Anfälle

Muskel



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> 1:10000 - < 1:1000(selten)

Verminderung der Kontraktilitätder Skelettmuskulatur,Myopathien, Neuromyopathien,myasthenisches Syndrom

Myopathien, Neuromyopathien,Schwäche der proximalenSkelettmuskulatur

Herz

>1:1.000 - <1:100(gelegentlich)

Herz-Kreislaufreaktion (Blutdruckabfall)

Depression T-Welle im EKG

> 1:10.000 - < 1:1000(selten)

Kardiomyopathie

Auge

>1:1.000 - <1:100(gelegentlich)

Hornhauttrübungen (reversibel) Gelbfärbung Konjunktiven

> 1:10.000 - < 1:1000(selten)

Retinopathie (Gesichtsfeldausfall, Farbsehstörung,Flimmerskotome)

--

>1:1.000 - <1:100(gelegentlich)

Akkomodationsstörungen, passager --

Leber (Einzelfälle) Leberschaden Leberschaden, fulminantesLeberversagen

Hepatitis

Blut

> 1:10000 - < 1:1000(selten)

Knochenmarksdepression (bis Panzytopenie) Aplastische Anämie (1:500000); bei jedem 2. Pat.:vorausgehendes lichenoidesExanthem

Ohr (< 1:10.000;Einzelfälle)

Tinnitus, Taubheit

*laut Fachinformation und Literatur**Abwägung laut Literatur

Abbildung 1

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Verfahren zur Konsensbildung:

Das Manuskript wurde in Absprache mit der DDG-Leitlinienkommission (Leiter: Prof. Dr. H. C. Korting) von interdisziplinärenExperten (Dermatologie, Rheumatologie, Pädiatrie) auf dem Gebiet des Lupus erythematodes erarbeitet. Zunächst haben dieLeiter der Expertenkommission Themengebiete ausgewählt und die Autoren zu dem vorgegebenen Teilaspekt jeweils einManuskript erfasst. Die Leiter der Expertenkommission haben nach Erhalt der Manuskripte den sehr umfangreichen Textgekürzt und in eine einheitliche Form gebracht. Anschließend wurde per Email dieser Text versendet, so dass alle AutorenKommentare und Änderungen mitteilen konnten. In Telefonkonferenzen mit den Leitern der Expertenkommission und Prof. Dr.F. Ochsendorf sowie PD Dr. E. Weisshaar wurden einzelne Aspekte der Leitlinien besprochen. Nach Einarbeitung derAnmerkungen und Kommentare der Autoren durch die Leiter der Expertenkommission wurde anschließend eine neue Versionan alle Autoren versendet. In einem Konsensustreffen am 6. November 2008 in Münster wurden unter der Leitung von Dr.Gisela Bonsmann und Prof. Dr. Annegret Kuhn und Beteiligung von Jun.-Prof. Dr. A. Kreuter, Prof. Dr. F. Ochsendorf, PD Dr. E.Weisshaar und PD Dr. J Wenzel die Leitlinien diskutiert und ein Konsens erarbeitet. Die Leiter der Expertenkommission habenanschließend die finale Version der Leitlinien für den kutanen Lupus erythematodes fertig gestellt und am 16. November 2008der Subkommission zur Weiterleitung an die AWMF und DDG vorgelegt.

Leiter der Expertenkommission und schriftführende Autoren:Prof. Dr. Annegret Kühn (Münster)Dr. Gisela Bonsmann (Münster)

Autorengremium:Prof. Dr. Elisabeth Aberer (Graz)Dr. Caroline Barde (Zürich)Dr. Gisela Bonsmann (Münster)Dr. Ivan Foeldvari (Hamburg)Dr. Merle Haust (Düsseldorf)Prof. Dr. Peter Kind (Offenbach)PD Dr. Christof Iking-Konert (Düsseldorf)Jun.-Prof. Dr. Alexander Kreuter (Bochum)Prof. Dr. Annegret Kuhn (Münster)Prof. Dr. Percy Lehmann (Wuppertal)Univ.- Prof. Dr. Thomas A. Luger (Münster)Prof. Dr. Jann Lübbe (Zürich)Univ.-Prof. Dr. Michael Meurer (Dresden)Univ.-Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner (Bad Nauheim/Giessen)Prof. Dr. Falk Ochsendorf (Frankfurt)Vincent Ruland (Münster)Univ.-Prof. Dr. Dr. h.c. Thomas Ruzicka (München)Univ.-Prof. Dr. Matthias Schneider (Düsseldorf)Univ.-Prof. Dr. Michael Sticherling (Erlangen)Porf. Dr. Beate Tebbe (Berlin)PD Dr. Jörg Wenzel (Bonn)



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PD Dr. Elke Weisshaar (Heidelberg)Annette Wons (Münster)

Korrespondenzanschrift:Prof. Dr. med. Annegret KuhnKlinik und Poliklinik für HautkrankheitenUniversitätsklinikum MünsterVon-Esmarch-Strasse 58D-48149 MünsterTel.: 0251 83-52210Fax: 0251 83-58947e-mail: [email protected]

Erstellungsdatum:

11/2008

Letzte Überarbeitung:

Nächste Überprüfung geplant:

11/2013

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Stand der letzten Aktualisierung: 12/2008© Dt. Dermatologische Ges.Autorisiert für elektronische Publikation: AWMF onlineHTML-Code aktualisiert: 14.01.2009; 13:44:40



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Leitlinien der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft ... · Hautveränderungen (z.B. periunguale...

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