Gastroenteropankreatische Neuroendokrine Tumore

NET-News: wann „harmlos“, wann wird‘s ernst?

Hamburg, 21. April 2010

Michael Bläker

Eppendorfer Baum 35-37

20249 Hamburg

Karzinoid

• Erstbeschreibung 1907

• metastasierend

• langsames Wachstum

• günstigere Prognose

• APUD-System

• Transmitter / Hormone

• Neoplasie:

GastroenteropankreatischeNeuroendokrine Tumore (GEP-NET)

GEP-NET: Klassifikation

• Hochdifferenzierter Neuroendokriner Tumor

• Hochdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

• Niedrigdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

• Hochdifferenzierter Neuroendokriner Tumor

• Hochdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

• Niedrigdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

GEP-NET: Klassifikation

So entsteht Verwirrung: ein BeispielSo entsteht Verwirrung: ein Beispiel

GEP-NET: Klassifikation

So entsteht Verwirrung: ein BeispielSo entsteht Verwirrung: ein Beispiel

GEP-NET: Klassifikation

• Hochdifferenzierter Neuroendokriner Tumor

• Hochdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

• Niedrigdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

• Hochdifferenzierter Neuroendokriner Tumor

• Hochdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

• Niedrigdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

• Vorderdarm: Magen, Duodenum, Pankreas

• Mitteldarm: Dünndarm bis re Flexur

• Hinterdarm: rechte Flexur bis Rektum

• Vorderdarm: Magen, Duodenum, Pankreas

• Mitteldarm: Dünndarm bis re Flexur

• Hinterdarm: rechte Flexur bis Rektum

• Funktionell aktiv

• Funktionell inaktiv

• Funktionell aktiv

• Funktionell inaktiv

GastrinomGastrinom

GEP-NET: Epidemiologie

Modlin et al., Lancet Oncol., 2008

Inzidenz 3-4:100.000Inzidenz 3-4:100.000

GEP-NET: Symptome und Hormone

•Insulin•InsulinHypoglykämieHypoglykämie

•Somatostatin•SomatostatinCholecystolithiasisCholecystolithiasis

•Glucagon•GlucagonDiabetes mellitusNekrolytisches ErythemDiabetes mellitusNekrolytisches Erythem

•Gastrin•GastrinUlkus / RefluxUlkus / Reflux

•Serotonin•VIP•Calcitonin•(Histamin)

•Serotonin•VIP•Calcitonin•(Histamin)

FlushFlush

•Serotonin•Gastrin•VIP•Calcitonin

•Serotonin•Gastrin•VIP•Calcitonin

DiarrhoeDiarrhoe

• 5-Hydroxy-Indol-Essigsäure im 24h-Urin

Cave Diät (falsch positive Resultate)!

• 5-Hydroxy-Indol-Essigsäure im 24h-Urin

Cave Diät (falsch positive Resultate)!

Karzinoid-SyndromKarzinoid-Syndrom

GEP-NET: Labor-Diagnostik

• Gastrin, VIP, Glucagon, Somatostatin, PP, Calcitonin

• Sekretintest, Hungerversuch

• Gastrin, VIP, Glucagon, Somatostatin, PP, Calcitonin

• Sekretintest, Hungerversuch

Endokriner PankreastumorEndokriner Pankreastumor

• Chromogranin A• Chromogranin A

TumormarkerTumormarker

Diagnostik

• Somatostatinrezeptorszintigraphie

• Sonographie

• CT, MRT

• Endoskopie

• Endosonographie

• Knochenszintigraphie

• Somatostatinrezeptorszintigraphie

• Sonographie

• CT, MRT

• Endoskopie

• Endosonographie

• Knochenszintigraphie

BildgebungBildgebung

1. Resektion � Chirurgie (auch bei resektablen Metastasen)� Endoskopisch (Magen, Rektum)

1. Resektion � Chirurgie (auch bei resektablen Metastasen)� Endoskopisch (Magen, Rektum)

GEP-NET: Therapie

2. Medikamentös (symptomatisch, antiproliferativ)2. Medikamentös (symptomatisch, antiproliferativ)

3. Interventionell / Experimentell (Radioliganden-therapie, Chemoembolisation, Ablation,...)

3. Interventionell / Experimentell (Radioliganden-therapie, Chemoembolisation, Ablation,...)

Gastroenteropankreatische Neuroendokrine Tumore

KasuistikenKasuistiken

• ÖGD: Polypen im Korpus und Fundus

Fallvorstellung: 46 jährige Patientin

Chronisch Atrophische Gastritis

Hochdifferenzierter Neuroendokriner Tumor (Ki-67 < 2%)Hochdifferenzierter Neuroendokriner Tumor (Ki-67 < 2%)

HE Chromogranin A

NET des Magens

GEP-NET: Klassifikation

• Hochdifferenzierter Neuroendokriner Tumor

• Hochdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

• Niedrigdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

• Hochdifferenzierter Neuroendokriner Tumor

• Hochdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

• Niedrigdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

• Vorderdarm: Magen, Duodenum, Pankreas

• Mitteldarm: Dünndarm bis re Flexur

• Hinterdarm: rechte Flexur bis Rektum

• Vorderdarm: Magen, Duodenum, Pankreas

• Mitteldarm: Dünndarm bis re Flexur

• Hinterdarm: rechte Flexur bis Rektum

• Funktionell aktiv

• Funktionell inaktiv

• Funktionell aktiv

• Funktionell inaktiv

NET des Magens („Magenkarzinoid Typ1“)NET des Magens („Magenkarzinoid Typ1“)

NET des Magens („Magenkarzinoide“)

Typ 1 (80%):• Bei Chronisch Atrophischer Gastritis• Fast immer benigne

Typ 2 (5%):• Bei Zollinger-Ellison-Syndrom / MEN-1• Meist benigne

Typ 3 (15%):• Sporadisch auftretend, solitär• Eher maligne

Gastrin-abhängigGastrin-

abhängig

NET des Magens

Typ 1:• Jährliche Endoskopie, ggf. EUS• EMR bei Läsionen > 1 cm• ggf. Antrektomie

Typ 2:• wie bei Typ 1

Typ 3:• In Abhängigkeit von Histologie und Größe• Eher partielle Gastrektomie

Überwachung und TherapieÜberwachung und Therapie

ENETS Guidelines, 2008

Fallvorstellung: 69 jähriger Patient

• Diarrhoe und abdominelle Schmerzen

• Sonographie: multiple Lebermetastasen in beiden LL

• Histologie Biopsie:

• Hochdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

• Ki-67: 5%

Fallvorstellung: 69 jähriger Patient

• Anfallsartige Hitzewallungen mit Gesichtsrötung

• Labor: 5-HIES 118 mg/24 h (nl < 9), CgA 48 nM (nl < 4)

Karzinoid-SyndromKarzinoid-Syndrom

• Somatostatinrezeptorszintigraphie:

• pos. Herde Leber, intrabdominell, rechter UB

Fallvorstellung: 69 jähriger Patient

Primarius im terminalen IleumPrimarius im terminalen Ileum

GEP-NET: Klassifikation

• Hochdifferenzierter Neuroendokriner Tumor

• Hochdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

• Niedrigdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

• Hochdifferenzierter Neuroendokriner Tumor

• Hochdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

• Niedrigdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

• Vorderdarm: Magen, Duodenum, Pankreas

• Mitteldarm: Dünndarm bis re Flexur

• Hinterdarm: rechte Flexur bis Rektum

• Vorderdarm: Magen, Duodenum, Pankreas

• Mitteldarm: Dünndarm bis re Flexur

• Hinterdarm: rechte Flexur bis Rektum

• Funktionell aktiv

• Funktionell inaktiv

• Funktionell aktiv

• Funktionell inaktiv

Karzinoid-SyndromKarzinoid-Syndrom

Octreotid Octreotid LAR (Depot)

z.B. 3 x 100 ug/Tag s.c. z.B. 1 x 20 mg/Monat i.m.

Somatostatinanaloga

D phe cys phe

D trp

thr (ol)

s

s lys

cys thr

Wirken SMS-Anologa antiproliferativ?Wirken SMS-Anologa antiproliferativ?

Die PROMID - Studie

Octreotid LAR 30 mgOctreotid LAR 30 mg PlaceboPlacebo

SD oder PR unter TherapieSD oder PR unter Therapie

85 Patienten, nur midgut-Tumore85 Patienten, nur midgut-Tumore

76%76% 47%47%6 Monatep = 0,008

PFSPFS14,3 Monate14,3 Monate 6 Monate6 Monatep < 0,001

Arnold et al., J Clin Oncol, 2009

Die PROMID - Studie

Progressionsfreies ÜberlebenProgressionsfreies Überleben

Arnold et al., J Clin Oncol, 2009

Antiproliferative Biotherapie

• Fazit der PROMID-Studie:

• Octreotid wirkt antiproliferativ!

• Früher Beginn verbessert Prognose!

• Bei midgut-NET nicht auf Progreß warten!

• Fazit der PROMID-Studie:

• Octreotid wirkt antiproliferativ!

• Früher Beginn verbessert Prognose!

• Bei midgut-NET nicht auf Progreß warten!

Chemotherapie neuroendokriner Karzinome

Niedrigdifferenziert

Hochdifferenziert

Histologie

Relativ gutForegut(v.a. Pankreas)

MäßigHindgut

Gut

SchlechtMidgut

Ansprechen Lokalisation

Antiproliferative Therapie

Chemotherapie bei hochdiff. neuroendokrinem Karzinom des Pankreas

6 Zyklen Streptozotozin / 5-FU

6 Zyklen Streptozotozin / 5-FU

Antiproliferative Therapie

Chemotherapie bei neuroendokrinem Karzinom des Pankreas

GEP-NET: Medikamentöse Therapie

Primarius im Pankreas

Primarius im Pankreas

Streptozotozin-basierte Chemotherapie

Streptozotozin-basierte Chemotherapie

Somatostatin-Analoga bei funktioneller Aktivität

Somatostatin-Analoga bei funktioneller Aktivität

Primarius im Mitteldarm

Primarius im Mitteldarm

Somatostatin-Analoga bei funktioneller Aktivität

Somatostatin-Analoga bei funktioneller Aktivität

AntiproliferativeBiotherapie mit Octreotid LAR

AntiproliferativeBiotherapie mit Octreotid LAR

Jede LokalisationJede Lokalisation

Niedrigdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

Niedrigdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

Hochdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

Hochdifferenziertes Neuroendokrines Karzinom

Chemotherapie mit Cisplatin / EtoposidChemotherapie mit Cisplatin / Etoposid

ENETS - Guidelines

Plöckinger et al., Neuroendocrinology, 2006

De Herder et al., Neuroendocrinology, 2008

GEP-NET: Nicht-Medikamentöse Therapie

• Radiorezeptortherapie

- SSTR2 - positiver Tumor

- Bei Progreß unter Bio- / Chemotherapie

• Radiorezeptortherapie

- SSTR2 - positiver Tumor

- Bei Progreß unter Bio- / Chemotherapie

• Chemoembolisation

- Rezeptornegativer Tumor

- Bei Progreß unter Bio- / Chemotherapie

• Chemoembolisation

- Rezeptornegativer Tumor

- Bei Progreß unter Bio- / Chemotherapie

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit