d ki hNon-Hodgkin-Lymphome –histologische Befunde undhistologische Befunde und

Klassifizierungass e u gA.Thiele, Knolle, J., ,

Hege, St.Klinische Zytologie in der Pneumologiey g g

Grundlagenkurs Teil II, 01.06.2013 in Halle/S.

„Die sind weise zu nennen, die Dinge in die

ht O d b i “rechte Ordnung bringen.“

Thomas von Aquin1225 - 12741225 1274

Klassifikation

Systematisches Vorgehen zur planmäßigen y g p gSammlung von abstrakten Klassen, die zur

Abgrenzung und Ordnung verwendet werden.

Wikipedia 11.09.12

Arten der Klassifikation

• Monohierarchisch - Baumstuktur• Polyhierarchisch - mehrdimensional

• Analytische K. - vom Allg. zum Bes.• Synthetische K vom Bes zum Allg• Synthetische K. - vom Bes. zum Allg.

• Genetische K. - nach Ursprung, Entstehung

Klassifikationssysteme

• Verbale Benennung aus der natürlichen Sprache

• Künstliche Bezeichnung durch Notation, die hl d i h d h baus Zahlen, Sonderzeichen oder Buchstaben

besteht

Einsatz und Leistungen vonEinsatz und Leistungen von KlassifikationenKlassifikationen

• Zusammenfassung isolierter Inhalte zu Klassen

• Eindeutigere BegriffsbeschreibungenEindeutigere Begriffsbeschreibungen• Umgehung scheinbarer

d h f b i hVerwandtschaftsbeziehungen• Verbesserte PräzisionVerbesserte Präzision

Nachteile von Klassifikationen

• Systematik rel. festgelegt, ev. unflexibel• Hierarchische Strukturen• Schwierige Umsetzbarkeit der Fortschritte• Schwierige Umsetzbarkeit der Fortschritte• Sachverhalte werden in Klassen gezwängt• Restobjekte, die in keine der Klassen passen

machen unbefriedigendemachen unbefriedigende Residualkategorien erforderlich

Vorteile von Klassifikationen

• Universalität• Kontinuität• Aktualität• Aktualität• Flexibilität (durch Expansivität)

I d M h l i ti h d• In der Morphologie: prognostische und prädiktive Aussagen

Entwicklungsstufen vonEntwicklungsstufen von KlassifikationenKlassifikationen

• Deskription Rappaport 1966p pp p

• Genese Lukes and Collins 1974,L t 1974 1988Lennert 1974, 1988Working Formulation 1982

• Prognose WHO-Klassifikation

• Prädiktion CD20Prädiktion CD20

Lymphknoten

Sobotta: Histologie

Rappaport

• Lymphozytisch, hoch-differenziert• Lymphozytisch, niedrig-differenziert• Gemischt zellig (lymphozytisch• Gemischt-zellig (lymphozytisch-

histiozytisch)• Histiozytisch• undifferenziert• undifferenziert

Working formulationEinteilung nach histologischem Bild

Follikulär (nodulär) Diffus

Coupland et al. 2000

FollikulärV i d kl i lli k bt• Vorwiegend kleinzellig gekerbt zentrozytisch

• Gemischt klein- und großzelligGemischt klein und großzellig zentroblastisch-zentrozytisch

• Vorwiegend großzellig gekerbt/nichtgekerbt zentroblastisch

Coupland et al. 2000

Diffus kleinzellig

• Klein lymphozytischKl i k b i h• Klein gekerbt – zentrozytisch, MantelzelllymphomM id• Monozytoid

• Klein lymphozytisch mit Plasmazellen –l h l i h Ilymphoplasmazytisch, Immunozytom

• Low grade MALT

Coupland et al. 2000

Diffus gemischt klein undDiffus gemischt klein- und großzelliggroßzellig

• Keine eigene Entität

• morphologische Manifestation• morphologische Manifestation verschiedener Typen

• Kleinzellige Elemente meist reaktiv• Kleinzellige Elemente meist reaktiv

Diffus gemischt klein undDiffus gemischt klein- und großzelliggroßzellig

• Gemischt-zellig der Follikelzentrumszellen ( t bl ti h t ti h)(zentroblastisch-zentrozytisch)

• Lymphoplasmazytisch / Immunozytom mit y p p y yBlasten

• MALT

• T-Zell Lymphomey p

Foss, Dallenbach et al. 2000

Diffus großzellig

• Zentroblastisch

• Immunoblastisch

• großzellig anaplastischg g p

Anagnostopoulos et al. 2000

Zusätzlich abgegrenzte weiter Typen

• kleinzellig nicht gekerbt – Burkitt-Lymphom• kleinzellig nicht gekerbt – Burkitt-Lymphom

• lymphoblastischlymphoblastisch

Prognosefaktoren

• Aussage zum Risiko ein Rezidiv oder eineAussage zum Risiko, ein Rezidiv oder eine Metastasierung bei einer bösartigen E k k l idErkrankung zu erleiden

• Vorhersage des wahrscheinlichen KrankheitsverlaufesKrankheitsverlaufes

Kiel-Klassifikation• Niedrig-maligne • Hoch-maligne

• B-Zell • T-Zell

CD20 CD3Anagnostopoulos, Coupland, Foss 2000

Lennert et al.1990

Coupland et al. 2000

Niedrig-maligne

Vorwiegend zytische Elemente• Lymphozytisch – CLL• Lymphoplasmazytoid Immunozytom• Lymphoplasmazytoid – Immunozytom• Monozytoid• Zentroblastisch-zentrozytisch –

KeimzentrumslymphomKeimzentrumslymphom• Zentrozytisch - Mantelzelllymphom

Hoch-maligne

Vorwiegend blastäre Zellen• Zentroblastisch• Lymphoblastisch• Lymphoblastisch• Immunoblastisch• großzellig anaplastisch

• Seltene Typenyp

Probleme

• Keine einheitliche Klassifikation / Nomenklatur weltweit schlechte Vergleichbarkeit Studienergebnisseg g

i h ll i kli i h d• Nicht alle Typen mit klinischen und therapeutischen Besonderheiten erfasst

Verbesserung der Therapiemöglichkeiten

Einheitliche und vollständige Kl ifik ti d i d f d li hKlassifikation dringend erforderlich

Stein 2000 / Jaffe et al. 2001

WHO - Klassifikation

Beinhaltet Lymphome und Leukämien

Lymphome in drei HauptkategorienLymphome in drei Hauptkategorien• B-Zell• T-/NK-Zell

H d ki• Hodgkin

WHO - Klassifikation

• Alle bisher identifizierten Typen aufgenommen

• Jedes eigene – Epidemiologie ÄtiologieJedes eigene Epidemiologie, Ätiologie, Klinik und Therapie

• Differentialdiagnostisch: Histomorphologie,Differentialdiagnostisch: Histomorphologie, Immunhistologie, Molekularpathologie

ll hB-Zell-Lymphome

Stein 2000

B-Zell-Lymphomey p

Stein 2000

T Zell LymphomeT-Zell-Lymphome

Stein 2000

T Zell LymphomeT-Zell-Lymphome

Stein 2000

Immunphänotypisierung der B-Zell-Lymphome

In Anlehnung an Coupland et al. und Anagnostopoulos et al. 2000

Immunphänotypisierung derT-Zell-Lymphome

In Anlehnung an Foss et al. 2000

MALT

Physiologisches Vorkommen• Primär Darmtrakt• Sekundär (nach Entzündungsgeschehen)• Sekundär (nach Entzündungsgeschehen)

Magen, Speicheldrüsen, Schilddrüse, Lunge

Hier häufiger LymphomeHier häufiger LymphomeErstbeschreibung 1983 Isaacson and Wright

Mukosa assoziiertesMukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT)lymphatisches Gewebe (MALT)

Bestandteile• Intramuköse Follikel: Zentrum Mantelzone• Intramuköse Follikel: Zentrum, Mantelzone,

Marginalzone, parafollikuläre Zone• Intraepitheliale Lymphozyten• Lymphozyten und Plasmazellen der Lamina• Lymphozyten und Plasmazellen der Lamina

propria

CD20 BCL2MALT der Lunge (BALT)

Risikofaktoren bei MALT

Parsonnet, et al 1994Magen Helicobacter pyloriDarm Campylobacter jejuni

,Wotherspoon,et al 1991

Baginsky,et al 2004Darm Campylobacter jejuniLunge keine

Lecuit, et l 2004

Orbita Chlamydia psittaciSpeicheldrüse HCV autoimmun

Ferreri, et al 2004

Ambrosetti et al 2004Speicheldrüse HCV, autoimmunSchilddrüse M.Hashimoto

Ambrosetti, et al 2004

Hyjek and Isaacson 1988

Haut Borrelia Burgdorferi Cerroni, et al 1997Goodlad, et al 2000Roggero, et al 2000

Histopathologische MerkmaleHistopathologische Merkmale der MALT-Lymphomeder MALT Lymphome

• Architekturelle Ähnlichkeit mit hyperplastischem MALT• Ausbreitung der Tumorzellen in der Marginalzone um und zwischenAusbreitung der Tumorzellen in der Marginalzone um und zwischen

reaktiven Sekundärfollikeln• Bisweilen Kolonisierung und Zerstörung präexistenter reaktiver

KeimzentrenKeimzentren• Ausbildung lymphoepithelialer Läsionen (intraepitheliale Aggregate

von mindestens 5 B-Zellen)CK CD20

MALT L hMALT-Lymphomdes Magens

Dallenbach et al. 2000

Histopathologische Merkmale p gder MALT-Lymphome

• Zytologisch zentrozytenartige monozytoide lymphozytische oderzentrozytenartige,monozytoide,lymphozytische oder plasmazellähnliche Tumorzellen

• Einige eingestreute blastäre Tumorzellen in variabler Menge und Verteilung

• Mögliche blastische Transformation in ein großzelliges LymphomLymphom

• Oft multifokales Wachstum• Mögliche Infiltration regionärer nodaler oder splenischer• Mögliche Infiltration regionärer nodaler oder splenischer

Marginalzonen• Selten Befall des Knochenmarks und peripherer p p

Lymphknoten z. Z. der Diagnose

Immunhistologische gCharakteristika

• B-Zell-Antigene: CD20+, CD21+, CD35+, CD79+, CD10–, CD23–,

• Immunglobuline: IgM+ (seltener IgG oder IgA+),IgD– oder schwach +

• T-Zell-Antigene: CD3–, CD5– (positiv bei der B-CLL und dem MCL), CD43+ oder –

• Onkogene: bcl-2 meist + (selten –), bcl-1/Cyclin D1–Dallenbach et al. 2000

Klinische AspekteKlinische AspekteVorkommen Vo o e• Bevorzugt im mittleren bis späteren Erwachsenenalter• Leichte Prädominanz des weiblichen Geschlechts

Anamnese• Typischerweise vorausgegangene chronisch-

entzündliche/autoimmunreaktive Prozesse,z.B. Helicobacter-Gastritis, Sjögren-Syndrom,Hashimoto-Thyreoiditis, chronische lymphozytäre Konjunktivitis u. a.

Tumorstadium bei Diagnosestellung• Bei niedrig malignen Lymphomen am häufigsten Stadium IE• Bei niedrig malignen Lymphomen am häufigsten Stadium IE

(Organmanifestation ohne Lymphknotenbeteiligung) oder IIE (Organmanifestation mit Beteiligung regionärer Lymphknoten) nach der modifizierten Ann Arbor Einteilung

Dallenbach et al. 2000

der modifizierten Ann-Arbor-Einteilung

Klinische AspekteKlinische AspekteVerlauf

• Meist lokalisierte Manifestation über eine längere Periode

• Möglicherweise Befall anderer Schleimhäute und/oder regionärer L hk t F hl d d ät I filt ti t i äLymphknotenFehlende oder späte Infiltration von extraregionären Lymphknoten, Milz oder Knochenmark

• Bei großzelliger Transformation häufig aggressiveres lokales Wachstumund möglicherweise Generalisierung

Therapie

• Bei antigeninduzierten MALT-Lymphomen wie Helicobacter-assoziierten Magenlymphomen und IPSID (immunoproliferativen Erkrankung des Dünndarms) mögliche Heilung durch antibiotische Antigenelimination

• In Stadium IE gute Heilungschancen durch lokale Behandlung, in späteren Stadien und bei großzellig transformierten Lymphomen entsprechende Chemotherapie wie bei nodalen NHL

Dallenbach et al. 2000

Chemotherapie wie bei nodalen NHL

BALT LymphomDallenbach et al. 2000 BALT-Lymphomder Lunge

Erguss bei Lymphom

Frau, 87 Jahre

CD10CD10

Pleurale Beteiligung bei

CD79a

eu a e e e gu g befollikulärem LymphomMolPath: t14;18- Translokation

AIDS assoziiertes primäresAIDS-assoziiertes, primäres ErgußlymphomErgußlymphom

Morphologie:• Immunoblastisch,großzellig-anaplastisch

Immunzytologie:• CD45, CD30, CD38 positiv• CD19, CD20, CD22 meistens negativ

Genetik: I G kl l U l it ti h M t ti• Ig-Gene: klonale Umlagerung mit somatischen Mutationen

• bcl-6-Gen: keine Umlagerungen• bcl-2-Gen: keine Umlagerungen

c m c Gen: keine Umlager ngen• c-myc-Gen: keine Umlagerungen• HHV-8-Infektion in allen Fälle (vgl. auch Kaposi-Sarkom)• EBV-Infektion in der Mehrzahl der Fälle

Anagnostopoulos et al. 2000

AIDS assoziiertes primäresAIDS-assoziiertes, primäres ErgußlymphomErgußlymphom

Ausgangszelle: • reife Keimzentrums oder Postkeimzentrums B Zelle• reife Keimzentrums- oder Postkeimzentrums-B-Zelle

Klinik: • Äußerst seltene Form von AIDS-assoziierten Lymphomen

(5%). • Ausschließliches oder vorwiegendes Wachstum innerhalb

seröser Höhlen in Form eines lymphomatösen Ergusses ohne tumoröses Wachstumohne tumoröses Wachstum.

Anagnostopoulos et al. 2000

Pyothorax-assoziiertes Lymphom

• 5. – 8. Dekade (Median 65 – 70 Jahre)• Männer > Frauen• Symptomfreies Intervall 20 67 Jahre• Symptomfreies Intervall 20 – 67 Jahre

(Median 37 – 48 Jahre)• Meisten Fälle bisher Japan• Europa Einzelfälle• Europa Einzelfälle

Pyothorax-assoziiertes Lymphom

• Diffus, großzellig• B-Zell-Lymphom (CD20+, CD30-)• Morphologisch Immunoblasten• Morphologisch Immunoblasten• Streng EBV assoziiert• Bei langbestehenden Pyothorax nach

pulmonaler oder pleuraler Tuberkulosepulmonaler oder pleuraler Tuberkulose

Pyothorax assoziiertes LymphomPyothorax-assoziiertes LymphomKlinik:Klinik:• Schmerzen Brust, Rücken• Dyspnoe, Hämoptyseny p , p y• Fieber, Gewichtsverlust

Röntgen / CT:• Pleuratumor zumeist mit Infiltration umgebender

k ( d)Strukturen (Lunge, Brustwand)

P / Th iPrognose / Therapie:• Schlecht, mittleres Überleben 1 Jahr• Radio Chemotherapie Fälle mit kompletter Remission• Radio-Chemotherapie – Fälle mit kompletter Remission

5-Jahres-Überleben 50%

Endosonographische Punktion

CD 20 Zytologie CD 20 Histologie

LymphomatoideLymphomatoide GranulomatoseGranulomatose

• Reaktiv / Neoplastisch ?

• B Zell Proliferation mit reaktiven T Zellen• B-Zell-Proliferation mit reaktiven T-Zellen• B-Zellen EBV positiv

H t T Z ll i h B Z ll L h• Heute: T-Zellreiches B-Zell-Lymphom

Histologie

• Noduläre und diffuse Infiltrate großer, atypischer, lymphoider Zellen bronchovaskulär betont

• Angioinvasion und –destruktionib i d• Fibrinöses Exsudat

• große Knoten mit zentralen Nekrosengroße Knoten mit zentralen Nekrosen

CK

CD79A CD3

Lymphomatoide Granulomatose

Klinik

• Dyspnoe, Brustschmerzen• 10% asymptomatisch• Mitbeteiligung Haut, ZNS, innere Organeg g , , g• Röntgenologisch Knoten und diffuse Infiltrate• Männer/Frauen 2:1 Alter von 8 85 Jahren• Männer/Frauen 2:1, Alter von 8 – 85 Jahren• Erstdiagnosealter ca. 50• Assoziation zu Immunsupression, Sjögren-

Syndrom, HIV

Prognose / Therapie

• Meist high-grade

• Agressive Chemotherapie (und Steroide)• Agressive Chemotherapie (und Steroide)

• Mittleres Überleben 14 Monate

Fazit für die Praxis

• 0,5% aller malignen Lungentumoren sind L hLymphome

• 70 –90% davon sind MALT-Lymphomey p• 5 –20% sind diffuse großzellige B-

LymphomeLymphome• Alle anderen Entitäten sind sehr selten

Nicholson and Harris 2004