Patientensicherheit: Umgang mit unerwünschten Ereignissen,

Bewertung und Meldepflichten

Richard F. SchlenkDepartment of Internal Medicine III

University Hospital of Ulm

Agenda

• Definitionen (GCP)

• Bewertung

• Meldepflichten

• Praktische Umsetzung

• SUSARs

• Sicherheitsüberwachung durch den Sponsor

• Vorgehen bei verbindeten Studien

Gesetzliche Grundlagen

GCP-/AMG-Schulung des Zentrums für Klinische Studien am CCCU 08./15.10.2014 3

- ICH Guideline for Good Clinical Practice E6, Kapitel 4., 4.11

- ICH E2A Guideline: Clinical safety data management: Definitions andstandards for expedited reporting

- European Guideline ENTR/CT 3: Detailed guidance on the collection,verification and presentation of adverse reaction reports arising fromclinical trials on medicinal products for Human use

- Arzneimittelgesetz (AMG) Zweites Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften

- GCP-Verordnung, §§3, 7, 10, 12

Unerwünschtes Ereignis

§ 3, Nr. 6 GCP-V

Unerwünschtes Ereignis (= Adverse Event (AE)) ist jedes nachteiligeVorkommnis, das einer betroffenen Person (= Studienteilnehmer)widerfährt, dem ein Prüfpräparat verabreicht wurde, und das nichtnotwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit dieserBehandlung steht:

- Jede ungünstige oder unbeabsichtigte Reaktion, auch anomaleLaborbefunde, z.B. Leukopenie, GGT-Erhöhung

- jedes Symptom, z.B. Schmerzen- jede vorübergehend mit der Verabreichung eines Prüfpräparates

einhergehende Erkrankung, z.B. Infektionen- jede Verschlechterung einer bereits vorbestehenden Erkrankung- aber auch: scheinbar mit der Prüfmedikation unzusammenhängende

Krankheitszustände: z.B. Verletzungen oder Unfälle

Nebenwirkung

§ 3, Nr. 7 GCP-V

Nebenwirkung (= Adverse Drug Reaction (ADR)) ist jede nachteilige undunbeabsichtigte Reaktion auf ein Prüfpräparat, unabhängig von dessenDosierung

Dies bedeutet:Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen dem Prüfpräparat und demunerwünschten Ereignis ist zumindest möglich, d.h. ein Zusammenhangkann nicht ausgeschlossen werden

Schwerwiegendes AE / NW (1)

§ 3, Nr. 8 GCP-V

Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis oder schwerwiegendeNebenwirkung ist jedes unerwünschte Ereignis oder jede Nebenwirkung,das oder die- tödlich oder- lebensbedrohend ist,- eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich

macht oder- zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität

führt oder- eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge hat.

Schwerwiegendes AE / NW (2)

Häufige Erweiterung der Definition des SAEs: Medizinische Relevanz

Jedes andere bedeutsame medizinische Ereignis, das nicht tödlich oderlebensbedrohlich ist und auch keinen stationären Aufenthalt erforderlichmacht, das der Prüfer jedoch als schwerwiegend und/oder medizinischrelevant einstuft

Ereignisse- die den Patienten gefährden und/oder- medizinische oder operative Maßnahmen notwendig machen, um

einen schwerwiegenden Ausgang zu verhindern

Bewertung und Dokumentation von AEs

- Kausalzusammenhang zur Prüfmedikation ?

- Kausalzusammenhang zu anderen studienbezogenen Untersuchungen bzw. Prozeduren ?

- Intensität ? Schweregrad ?

- Schwerwiegend ?

- Welche Maßnahmen werden aufgrund des AEs hinsichtlich der Prüfmedikation ergriffen ?

- Wie wird das AE behandelt?

- Ausgang des AEs

Bewertung der Kausalität

Was soll berücksichtigt werden?

- Zeitlicher Zusammenhang- Rückbildung nach Absetzen des Prüfmedikaments- Erneutes Auftreten bzw. Verstärkung bei Re-Exposition- Bekanntheitsgrad der NW bei vergleichbaren Arzneimitteln- Erklärbarkeit durch pharmakologische Wirkung- Symptom der Grunderkrankung oder Reaktion auf eine andere

diagnostische oder therapeutische Maßnahme (z.B.Begleitmedikation)

Kausalität: Regulatorisch (1)

Im Regulatorischen Bereich unterscheidet man nur zwei Ausprägungen:

- Related:„There is a reasonable/plausible possibility that the AE may have beencaused by the drug”

- Not related:“No causal relationship exists between the study drug and the event, butan obvious alternative cause exists, e.g. the subject’s underlying medicalcondition or concomitant therapy”

Kausalität: Regulatorisch (2)

Certain = SicherRELATEDProbably/Likely = Wahrscheinlich

Possible = Möglich

Unlikely = Unwahrscheinlich

Not related = Kein Zusammenhang NOT RELATED

ADR AE

Schweregrad (CTCAE)

Grad 1: Mild (gering)

Grad 2: Moderate (mäßig)

Grad 3: Severe (schwer)

Grad 4: Life-threatening or disabling (lebensbedrohlich)

Grad 5: Death related to AE (tödlich)

Ausgang des (S)AEs

GCP-/AMG-Schulung des Zentrums für Klinische Studien am CCCU 08./15.10.2014 13

- Not recovered = nicht wiederhergestellt

- Recovering = in der Besserung

- Recovered = wiederhergestellt

- Recovered with sequelae = wiederhergestellt mit bleibendemSchaden ( dieser sollte definiert werden)

- Fatal = tödlich

- Unknown = unbekannt

Meldepflichten Prüfer (1)

GCP-/AMG-Schulung des Zentrums für Klinische Studien am CCCU 08./15.10.2014 14

ICH-GCP 4.11.1 Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) sollten demSponsor unverzüglich gemeldet werden, es sei denn, es handelt sich umSUEs, die im Prüfplan oder in einem anderen Dokument (z.B. derPrüferinformation) nicht als unverzüglich meldepflichtig ausgewiesensind.z.B. stationäre Aufnahmen bei Zytopenien, Fieber, Sepsis, Blutung, … CAVE: Vorgaben des Prüfplans der Studie beachten

ICH-GCP 4.11.2Unerwünschte Ereignisse und/oder anomale Laborwerte, die im Prüfplanals kritisch für die Bewertung der Sicherheit genannt werden, solltendem Sponsor gemäß den für die Meldung geltenden Bestimmungensowie innerhalb des vom Sponsor im Prüfplan festgelegten Zeitraumsberichtet werden.

AEs of Special Interest

AE of Special Interest (AESI)

GCP-/AMG-Schulung des Zentrums für Klinische Studien am CCCU 08./15.10.2014 15

“…class of adverse events that may not be serious but have special meaning or importance for a particular drug or class of drugs” “It is important to define clearly “adverse events of special interest” in the protocol and to specify close monitoring and prompt reporting to the sponsor of these types of events, even if the event is considered non-serious according to the usual regulatory criteria”CIOMS VI (Management of Safety Information from Clinical Trials, 2005)

Ereignisse- die nicht unbedingt schwerwiegend, aber im Rahmen der Studie

bedeutend sind in Bezug auf die Prüfmedikation oderBegleitmedikation,z.B. Lebertoxizitäten oder Pleuraergüsse unter Dasatinib

- Sind im Protokoll klar definiert

- Erfordern sofortige Meldung an den Sponsor, auch wenn diesnach regulatorischen Kriterien nicht notwendig wäre

Meldepflichtige Ereignisse - Überblick

SAE - Definition GCP-V §3, Nr. 8

- tödlich - lebensbedrohend- stationäre Behandlung oder deren

Verlängerung - bleibende oder schwerwiegender

Behinderung oder Invalidität - kongenitale Anomalie oder Geburtsfehler

Erwartete Ereignisse

AE of Special Interest

Medizinische relevante Ereignisse

Meldepflichten Prüfer

Unverzügliche Meldung an Sponsor (< 24 h nach Bekanntwerden) durch

SAE-Meldeformular

Event / Ereignis

„“Melde-pflichtig“?

nein ja

Dokumentation auf AE-Bogen im CRF

AE- Meldung SAE- MeldungMitteilung im Rahmen der regulären Studien-dokumentation

Initial: sofort (24 h)Follow up: sofort (24 h)

UTMS: Fully HIS-Integrated IT-Solution

Hospital Information System (SAP/ISH-med)

Staff- Physicians- Nurses- Data manager

Patients- Medical records- Administrative data

Project Management- Project account- Project leader

Financial Department- Debitors- Billing

UTMS- Trial data- Investigators- Study nurses- Patients- Legal sponsor- ERB- Authorities- Contracts- Finances

Legal Department- Contracts- Amendments

Clinical Subsystems- Lab-System- Hem/Onc- Gastroenterology- Radiology- Nuclear Medicine- Radiotherapy

Serious Adverse Events

Alert Function

ContractOverview

FinancialOverview

19

Ulm Trial Management System (UTMS)

General description

Details

Patients

Documents

Authorities

Approval

Finances

Legal Dept.

Unterstützung durch HIS

Automatisch generierte Email an den zuständigen Dokumentar / Studienassistent der Studie bei

- jeder stationären Aufnahme des Patienten

- Verlegungen innerhalb des Klinikums (Intensivstation, Nephrologie (Dialyse),…)

- Tod des Patienten

Test, Testmann123456789

10.08.2014/08:00

Regelung an Wochenenden (1)

GCP-/AMG-Schulung des Zentrums für Klinische Studien am CCCU 08./15.10.2014 21

ICH-GCP 4.11.1 Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUEs) sollten demSponsor unverzüglich gemeldet werden…

<24h nach Bekanntwerden Auch am Wochenende oder an Feiertagen!

Siehe SOP „Meldung Unerwünschter Ereignisse als teilnehmendesZentrum“ des Zentrums für klinische Studien im CCCU

Regelung an Wochenenden (2)

- SAE-Formulare sind entweder in Papierform an zentraler Stelle bzw.im Prüfarztordner hinterlegt oder in elektronischer Form auf derHomepage im Klinik-Intranet hinterlegt

- Die Meldung des SAEs erfolgt entweder durch den Prüfarzt derStudie oder durch den diensthabenden Hintergrund-Oberarzt

SUSAR

Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR)

Unerwartete Schwerwiegende ADR, deren• Art• Ausmaß• Ausgangnicht mit der vorliegenden Information* zum Prüfpräparatübereinstimmt.

*d.h.• Nicht zugelassene Prüfpräparate: Investigator‘s Brochure• Zugelassene Prüfpräparate: Fachinformation

Wie wird ein SAE zum SUSAR?Adverse Event

(AE)

Serious Adverse Event (SAE)

Serious Adverse Drug Reaction (SADR)

Suspected Unexpected SeriousAdverse Drug Reaction (SUSAR)

Beurteilung „Schwerwiegend?“

Beurteilung Kausalität

Beurteilung Bekanntheit

ja

Ja, mind. möglich

Unerwartet

Sponsor

Prüfer

Meldepflichten Sponsor (1)

Meldung innerhalb von 7 Tagen - BOB- ff.EK- Prüfer- Behörden Mitgliedsstaaten

SUSAR

nein jaMeldung innerhalb von 15 Tagen - BOB- ff.EK- Prüfer- Behörden Mitgliedsstaaten

Tod oder Lebensbedrohlich?

ICH-GCP 5.17.1 Der Sponsor sollte unverzüglich alle beteiligten Prüfer/Institutionen sowie die zuständige(n) Behörde(n) über alle unerwünschten Arzneimittel-wirkungen, die zugleich schwerwiegend und unerwartet sind, informieren. Sofern erforderlich, gilt dies auch für das IRB/die unabhängige Ethik-Kommission.

ICH-GCP 5.17.2Solche unverzüglichen Meldungen sollten gemäß den geltenden gesetzlichenBestimmungen sowie der ICH Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting erfolgen.

- SUSAR-Reporting

Meldepflichten Sponsor (2)

ICH-GCP 5.17.3 Der Sponsor sollte der/den zuständigen Behörde(n) alle Aktualisierungen und alle periodischen Berichte zur Sicherheit gemäß den geltenden gesetzlichen Bestimmungen vorlegen.

- 1x jährlich Erstellung und Übermittlung des jährlichenSicherheitsberichtes (Development Safety Update Report).Inhalt:

- Einzel- und aggregierte Auflistung aller SADRs und SUSARs

- Kumulative Auflistung aller SAEs während der gesamten Studienlaufzeit

- Aktuelle Sicherheitsergebnisse der laufenden Studie

- Sicherheitsrelevante Erkenntnisse zu den Prüfpräparaten aus anderenStudien / Literatur

- Gesamte Nutzen-Risiko-Bewertung des Sponsors

- Beschreibung der ggf. notwendigen Maßnahmen / Konsequenzen

Meldepflichten Sponsor (3)

ICH-GCP 5.16.1 Der Sponsor ist für eine ständige Bewertung der Sicherheit des/der Prüfpräparate(s)verantwortlich.

- Kontinuierliche Sicherheits- und Nutzen/Risiko-Bewertung durchBewertung und Kumulation der gemeldeten SAEs/SUSARs

- Erhöhte Rate erwarteter Arzneimittelreaktionen?- Auftreten bisher unbekannter Toxizitäten?

- Interimsanalysen- Mangelnde Wirksamkeit des Prüfpräparats?

- ggf. kontinuierliche Überwachung im Protokoll definierterSicherheitsendpunkte

- Überschreiten der „Maximal tolerated rates“?

Ggf. Aktualisierung der Nutzen-Risiko-Bewertung

Meldepflichten Sponsor (4)

GCP-V § 13(4) Der Sponsor unterrichtet unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die zuständige Bundesoberbehörde, die zuständige Ethik-Kommission und die zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten der Europäischen Union … über jeden Sachverhalt, der eine erneute Überprüfung der Nutzen-Risiko-Bewertung des Prüfpräparates erfordert.

Meldung des Sachverhaltes innerhalb von 15 Tagen an- die Behörden- Ethikkommissionen- ggf. Data Safety Monitoring Board

Ergreifung von Maßnahmen zum Schutz der Prüfungsteilnehmer vor „unmittelbarer Gefahr“ Sofortige Information aller beteiligten Prüfer Ggf. sofortiger Rekrutierungsstop oder vorzeitige Beendigung

der Studie Ggf. sofortige Änderung des Protokolls („Urgent amendment“)

Schutz vor unmittelbarer Gefahr (1)

ICH-GCP 4.5.4Der Prüfer kann ohne vorherige Genehmigung/zustimmende Bewertung durch das IRB/die unabhängige Ethikkommission vom Prüfplan abweichen oder eine Änderung am Prüfplan vornehmen, um unmittelbare Gefahren für die Prüfungsteilnehmer abzuwenden.

- „Urgent amendment“ im Falle unmittelbarer Gefahren für die Studienteilnehmer ist erlaubt

- Die vorgenommene Änderung muss dann in Form eines Protokoll-Amendments so schnell wie möglich der- Federführenden Ethikkommission- BOB zur Überprüfung und Genehmigung / zustimmenden Bewertung vorgelegt werden.

Review of Clinical Trial SAE Reports

Data entry in Safety DB

Case in Medical Review

workflow Medical review

(assess suspectedness and expectedness)

Case qualifies as Non-SUSAR

MR and Lock the case

Case qualifies as SUSAR

Case Unblinding(As required)Patient on IMP

CIOMS-Form INDICSR (US)

Patient on Placebo/Comparator

SAE receipt & check

SUSAR submission

Schutz vor unmittelbarer Gefahr (2)

- Beispiel 1: AMLSG 09-09 Erste Sicherheitsanalyse nach 50 Patienten:Erhöhte Raten an verlängerter Thrombozytopenie und Neutropenie nach Induktion II

- Beispiel 2: AMLSG 16-10SAE-Meldung: Intravasale Hämolyse und Leberversagen nach gleichzeitiger Gabe von Midostaurin und Paracetamol (i.v.)

„Urgent Amendment“ mit Dosisreduktion von Etoposid bei jüngeren Patienten in Induktion II

Amendment No. 2 mit Dosisreduktion von Cytarabin, Idarubicin und Etoposid bei allen Patienten in Induktion II

SUSAR „Urgent Amendment“: Keine gleichzeitige Gabe von

Midostaurin und Paracetamol !!! Amendment No. 1

Schutz vor unmittelbarer Gefahr (3)

- Beispiel 3: ARD12181 Studie (JAK2 Inhibitor Fedratinib bei Myelofibrose)

(Gehäuftes) Auftreten von Wernicke-Enzephalopathie (SUSARs):Zeitraum: Juni 2012 bis Oktober 2013

4 Fälle, davon Ausgang bei 2 Patienten wiederhergestellt, einem Patient nicht wiederhergestellt und ein tödliches Ereignis 11. Oktober 2013

Maßnahmen des Sponsors: Safety Letter 1 (7. November 2013)

- Information der Patienten / Neurologische Untersuchung- Sofortige Dosisreduktion der Prüfmedikation

Safety Letter 2 (14. November 2013)- Sofortige Unterbrechung der Behandlung von Patienten mit

Fedratinib (auf Anweisung der FDA)

Inzwischen: Meldung zweier weiterer Fälle von Wernicke-Enzephalopathie18.November 2013: Beendigung aller klinischer Studien mit Fedratinib

Vorgehen bei doppelblinden Studien

„Doppelblind“ weder der Prüfarzt noch der Patient wissen, mit welchem Medikament der Patient behandelt wird

Entblindung durch den Prüfer kann notwendig werden im Falle von SAEs,- bei denen der Prüfarzt einen Zusammenhang mit der Einnahme

des Studienmedikaments sieht - „Unmittelbare Gefahr“ für den Patienten besteht- das verabreichte Studienmedikament relevant für die Therapie

des SAEs ist

CAVE: Nur in dringenden Notfällen entblinden, um die Objektivierbarkeit der Studie nicht zu gefährden !!!

Entblindung durch den Sponsor im Rahmen der Meldung eines SUSARs notwendig ( Keine Weitergabe der Information an den Prüfer, …)

Wie wird entblindet? (1)

Prozedere ist in jeder verblindeten Studie im Prüfplan spezifiziert, z.B. - Verschlossene Umschläge im ISF- Telefon-Hotline- Meistens: Elektronisch über IVRS-System

Wer darf entblinden?- Autorisierte Personen (meist Prüfer/Stellvertreter)

Häufig vorherige Rücksprache mit dem Sponsor erforderlich!

Auf jeden Fall: - Sorgfältige Dokumentation des Vorgangs (mit Begründung)- Sofortige Information des Sponsors

CAVE: Behandlungsschema dabei nicht mitteilen- Information über Behandlungsschema darf nur den Personen

am Zentrum zugänglich sein, die diese für die Therapie des Patienten benötigen

Wie wird entblindet? (2)

Prozedere am Wochenende:z.B. Klinik für Innere Medizin III- Für die Entblindung autorisierte Ärzte auf Homepage der Klinik

hinterlegt- im Notfall Information des hämatologischen

Hintergrunddienstes: Dieser kontaktiert den zuständigen Arzt- Entblindung erfolgt durch den dafür zuständigen Arzt

Hem/Onc

GynPed

Pulmo

Derma

UroRad/Onc

2009 2012 2015

Common -SOPs-Training-Pathways-Resources

Web-basedSearch Toolfor Clinical Trials

Entirely integrated Trial Management System (UTMS)

Entirely integrated Contract Management System

Clinical Trials Working Group

Hem/Onc Gyn GI

CCT

ENT

Uro

Ped

Pulmo

Derma

Rad/Onc

CCT

Hem/Onc

Pulmo

Derma

Rad/Onc

Gyn

ENT

Uro

Ped

GI

Development of Interdisciplinary Oncology Centers of Excellence in Germany -- 5th Call 3621.05.2014

GIENT

Infrastructure at the CCCU - Development